Разделы: Лекция |

Микрососудистые и макрососудистые осложнения сахарного диабета

Michael J. Fowler *
Сахарный диабет (СД) является группой хронических заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая посредством различных механизмов вызывает в человеческом организме структурные повреждения. В современной медицине применяется широкий спектр вмешательств (как нефармакологических, направленных на модификацию образа жизни, так и медикаментозных), целью которых является предотвращение и контроль гипергликемии. Одним из главных осложнений гипергликемии является повреждение сосудистой сети, которое классифицируют как повреждение малых (микрососудистое) или крупных сосудов (макрососудистое). В связи с быстрым развитием медицинской науки в сфере профилактики осложнений СД клиницистам важно понимать взаимосвязь между контролем СД и сосудистыми повреждениями.

Микрососудистые осложнения сахарного диабета
Диабетическая ретинопатия
Диабетическая ретинопатия (ДР), по-видимому, является наиболее распространенным микрососудистым осложнением СД. Ежегодно только в США ДР является причиной примерно 10 тыс. новых случаев слепоты.
Риск развития ДР и других микрососудистых осложнений СД зависит как от длительности существования гипергликемии, так и от ее тяжести. В исследовании UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study) было показано, что развитие ДР у пациентов с СД 2-го типа связано как с тяжестью гипергликемии, так и наличием гипертензии, причем у большинства пациентов с СД 1-го типа ДР развивается в течение 20 лет после установления диагноза, а у лиц с СД 2-го типа она может развиваться даже за 7 лет до установления диагноза. Предложено несколько патологических механизмов, посредством которых при СД развивается ДР.
Важную роль в развитии осложнений СД может играть альдозоредуктаза, которая является первым ферментом во внутриклеточном полиоловом пути. В рамках последнего происходит превращение глюкозы в сорбитол. Высокий уровень гликемии приводит к повышению входящего потока молекул глюкозы в полиоловый путь, что в свою очередь способствует накоплению сорбитола в клетках. Осмотический стресс от накопления последнего рассматривается как основной механизм в развитии диабетических микрососудистых осложнений, в том числе и ДР. На моделях у животных отмечали связь накопления сорбитола с образованием микроаневризм, утолщением базальных мембран и гибелью перицитов. Однако результаты исследований с применением ингибиторов альдозоредуктазы оказались разочаровывающими.
Также считается, что клетки могут повреждаться посредством воздействия гликопротеинов. Высокие концентрации глюкозы могут инициировать неферментативное образование конечных продуктов гликирования (КПГ). На моделях у животных эти вещества связывали с образованием микроаневризм и гибелью перицитов. В настоящее время проводят изучение ингибиторов КПГ.
Кроме того, важную роль в повреждении клеток при гипергликемии может играть окислительный стресс. Высокий уровень глюкозы стимулирует образование свободных радикалов и активных форм кислорода. Исследования на моделях у животных показали, что терапия антиоксидантами, такими как витамин Е, может уменьшать выраженность некоторых сосудистых дисфункций, связанных с СД, однако до сих пор не было показано, что такое лечение позволяет изменить развитие или прогрессирование ДР либо других микрососудистых осложнений СД.
Сообщалось о том, что важную роль в развитии ДР играют факторы роста, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), гормон роста и трансформирующий фактор роста b. Образование VEGF при ДР увеличивается и возможно является ответом на гипоксию. На моделях у животных было показано, что подавление продукции VEGF ассоциируется с замедлением прогрессирования ДР.
Различают фоновую и пролиферативную ДР. Важно иметь общее понимание особенностей каждой формы заболевания для того, чтобы интерпретировать отчеты об офтальмологических обследованиях и информировать пациентов о степени прогрессировании заболевания и прогнозе.
При фоновой ДР отмечаются небольшие кровоизлияния в средних слоях сетчатки. Они клинически выглядят как «точки» и поэтому часто обозначаются как «точечные кровоизлияния». Экссудаты обусловлены отложением липидов, которое обычно отмечается на периферии кровоизлияний. Микроаневризмы представляют собой небольшие зоны сосудистой дилатации, которые отмечаются в сетчатке и часто являются первыми признаками ДР. Во время осмотра они имеют вид красных точек. В результате экстравазации жидкости из микрососудов может развиться отек сетчатки, что свидетельствует о повреждении гематоретинального барьера. Выглядит это как серые зоны сетчатки. При отеке сетчатки может потребоваться вмешательство, так как это иногда связано с ухудшением зрения.
Пролиферативная ДР характеризуется образованием новых кровеносных сосудов на поверхности сетчатки и может привести к кровоизлиянию в стекловидное тело. Белые участки сетчатки («ватные пятна») могут являться признаками надвигающейся пролиферативной ДР. Если пролиферация продолжается, то может развиться слепота по причине кровоизлияния в стекловидное тело и тракционной отслойки сетчатки. При отсутствии вмешательства может наступить потеря зрения. Лазерная фотокоагуляция позволяет предотвратить прогрессирование пролиферативной ретинопатии и развитие слепоты. В связи с этим тщательное наблюдение за пациентами на предмет наличия или прогрессирования ДР у пациентов с СД является исключительно важным.

Диабетическая нефропатия
Диабетическая нефропатия является основной причиной почечной недостаточности в США. Это состояние определяют как наличие протеинурии > 500 мг в течение 24 ч у пациента с СД, однако этому предшествуют более низкие показатели протеинурии, которые обозначают термином «микроальбуминурия» (экскреция 30–299 мг альбумина в течение 24 ч). Без лечения микроальбуминурия обычно прогрессирует, развивается протеинурия и скрытая диабетическая нефропатия. Такое прогрессирование наблюдается при СД 1-го и 2-го типа.
Примерно у 7% пациентов с СД 2-го типа уже отмечается микроальбуминурия на момент установления диагноза «сахарный диабет». В исследовании European Diabetes Prospective Complications Study заболеваемость микроальбуминурией у больных СД 1-го типа составляла примерно 12% в течение 7 лет. В исследовании UKPDS частота развития микроальбуминурии у больных СД 2-го типа составляла 2% в год, а показатель распространенности через 10 лет после установления диагноза — 25%.
Патологические изменения почек включают утолщение клубочковой базальной мембраны, образование микроаневризм и мезангиальных клубочков (тельца Киммельстиля — Уилсона) и другие изменения. Скрининг на выявление диабетической нефропатии или микроальбуминурии может проводиться посредством 24-часового сбора мочи или измерения уровня микроальбумина в моче. Измерение соотношения микроальбумин/креатинин может быть полезным при получении данных о концентрации или разбавлении мочи. Кроме того, точечные измерения более удобны для пациентов, чем 24-часовой сбор мочи. Важно отметить, что ложноположительный повышенный уровень белка в моче может выявляться при ряде состояний, например при инфекциях мочевых путей, после физических упражнений и при гематурии.
При диабетической нефропатии, как и при других осложнениях СД, первоочередное значение принадлежит профилактике. Существует сильная связь между контролем гликемии (о котором судят на основании определения уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови) и риском развития нефропатии.
С целью предотвращения или контроля диабетической нефропатии пациентов следует лечить до достижения самого низкого безопасного уровня глюкозы. Не удалось показать, что терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) позволяет предотвратить развитие микроальбуминурии у пациентов с СД 1-го типа, но она снижает риск развития нефропатии и сердечно-сосудистых событий у больных СД 2-го типа.
В дополнение к агрессивному лечению гипергликемии пациенты с диабетической нефропатией получают целый ряд преимуществ от терапии антигипертензивными препаратами. Кроме простого снижения артериального давления (АД), блокада ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с диабетической нефропатией позволяет достичь дополнительных преимуществ. Так, в нескольких исследованиях были показаны ренопротективные эффекты терапии иАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), которые, по всей видимости, не зависели от их гипотензивного эффекта — вероятно, вследствие снижения внутриклубочкового давления. Было показано, что как иАПФ, так и БРА II снижают риск прогрессирования микроальбуминурии у пациентов с этим состоянием на 60–70%. Эти препараты рекомендуются в качестве первой линии фармакологического лечения микроальбуминурии, даже у пациентов без гипертензии.
Аналогично контроль гипертензии эффективен у пациентов с макроальбуминурией. Это позволяет замедлить темпы снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Было показано, что терапия иАПФ и БРА еще больше снижает риск прогрессирования патологии почек — также независимым образом от собственно гипотензивного эффекта.
Комбинированная терапия иАПФ + БРА, как было показано, обладает дополнительными ренопротективными свойствами. Следует отметить, что у пациентов, получающих терапию этими препаратами (особенно в комбинации), вначале может отмечаться повышение уровня креатинина; им также требуется проведение мониторинга с целью выявления гиперкалиемии. Значительное повышение креатинина после назначения этих препаратов должно наводить клинициста на мысль о возможном стенозе почечной артерии и способствовать назначению соответствующих обследований.

Диабетическая нейропатия
Согласно определению Американской ассоциации диабета, под термином «диабетическая нейропатия» понимают «наличие симптомов и/или признаков дисфункций периферических нервов у пациентов с СД после исключения других причин». Как и при других микрососудистых осложнениях, риск развития диабетической нейропатии пропорционален выраженности и длительности существования гипергликемии, а также наличию у пациентов некоторых генетических особенностей, которые могут предрасполагать к развитию этого осложнения.
Точная этиология повреждения периферических нервов при гипергликемии неизвестна, но оно связано с такими механизмами как накопление полиола, повреждение КПГ и окислительным стрессом. Периферическая нейропатия при СД может проявляться в виде нескольких различных форм, в частности сенсорных, фокальных или мультифокальных и автономных. Более 80% ампутаций ног проводятся после повреждений или образования язв, что может быть следствием диабетической нейропатии. Ввиду высокой заболеваемости и смертности, связанной с диабетической нейропатией, клиницистам важно знать и понимать ее симптомы, методы профилактики и лечения.
Хроническая сенсорно-моторная дистальная симметричная полинейропатия является наиболее частой формой нейропатии, которая отмечается при СД. Обычно пациенты испытывают жжение, покалывание, «электрическую» боль, но иногда они просто ощущают онемение. У пациентов, испытывающих боль, она может быть более выражена ночью. У больных с онемением единственным симптомом может быть развитие безболезненных язв стоп, поэтому важно осознавать, что небольшое количество симптомов не исключает наличия нейропатии.
При физикальном обследовании выявляют нечувствительность к легкому прикосновению, вибрации и температурному воздействию. Патологические результаты хотя бы одного теста на чувствительность обладают более чем 87% чувствительностью в диагностике нейропатии. У пациентов обычно выпадает ахиллов рефлекс. У пациентов с утраченной чувствительностью к 10-граммовому монофиламенту отмечают значительно повышенный риск развития язв стоп.
Чисто сенсорная нейропатия наблюдается относительно редко и связана с периодами слабого гликемического контроля или значительных колебаний в степени контроля СД. Она характеризуется исключительно сенсорными нарушениями без признаков моторной нейропатии. Обычно симптомы наиболее выражены в ночное время суток.
Мононейропатии обычно развиваются внезапно, поражая в сущности любой нерв, однако чаще страдают срединный, локтевой и лучевой. Краниальные нейропатии наблюдаются редко. Следует отметить, что при СД часто выявляются компрессионные нейропатии. При электрофизиологических исследованиях отмечается снижение как амплитуды, так и скорости проведения нервного импульса; они могут быть полезны для уточнения зоны компрессии нерва. Диабетическая амиотрофия может быть проявлением диабетической мононейропатии и характеризуется острой болью, мышечной слабостью и атрофиями, обычно в крупных мышцах бедра.
Признаки некоторых других форм нейропатий могут иметь сходство с симптомами диабетической сенсорной нейропатии и мононейропатии. В процессе обследования пациентов с подозрением на периферическую диабетическую нейропатию следует исключить хроническую воспалительную нейропатию, дефицит витамина В12, гипотиреоз и уремию.
Диабетическая автономная нейропатия характеризуется высокой заболеваемостью и даже смертностью пациентов с СД. Неврологическая дисфункция может поражать большинство органов и систем, проявляясь гастропарезом, запором, диареей, ангидрозом, дисфункцией мочевого пузыря, нарушениями эрекции, непереносимостью физических упражнений, тахикардией покоя, безболевой ишемией и даже внезапной сердечной смертью. Сердечная автономная дисфункция связана с повышенным риском развития безболевой ишемии миокарда и смертельного исхода.
Не существует специфической терапии диабетической нейропатии, однако имеется множество препаратов, которые позволяют воздействовать на ее симптомы. Первичной целью терапии является контроль симптомов и профилактика прогрессирования посредством улучшения гликемического контроля. В некоторых исследованиях высказывали предположение о том, что контроль уровня гипергликемии и предотвращение резких колебаний гликемии позволяют уменьшить выраженность симптомов периферической нейропатии. Для лечения боли применяли амитриптилин, имипрамин, пароксетин, циталопрам, габапентин, прегабалин, карбамазепин, топирамат, дулоксетин, трамадол и оксикодон, однако только прегабалин и дулоксетин официально показаны для лечения болевой формы диабетической нейропатии. Терапия некоторыми из этих препаратов может быть ограничена их побочными действиями и, более того, ни одно из перечисленных выше средств не является универсально эффективным. Лечение автономной нейропатии должно быть нацелено на пораженную систему органов и оптимизацию контроля гликемии.

Макрососудистые осложнения сахарного диабета
Ключевым патологическим механизмом макрососудистых поражений является атеросклероз, который приводит к сужению просвета артерий. Считают, что атеросклероз является следствием хронического воспаления и повреждения сосудистой стенки. В ответ на повреждение эндотелия и воспаление окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) накапливаются в толще стенки артерий. Ангиотензин II может потенцировать окисление таких частиц. Затем моноциты инфильтрируют сосудистую стенку и дифференцируются в макрофаги, которые накапливают окисленные липиды и таким образом формируют пенистые клетки. Если последние образуются, то они стимулируют пролиферацию макрофагов и привлечение Т-лимфоцитов, что в свою очередь индуцирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки и накопление коллагена. Конечным итогом этих процессов является образование богатой липидами атеросклеротической бляшки, которая покрыта фиброзной покрышкой. Разрыв ее обычно сопровождается острым сосудистым инфарцированием.
Кроме образования атеромы, имеются достаточные доказательства относительно адгезии тромбоцитов и гиперкоагуляции при СД 2-го типа. Нарушение образования оксида азота и повышение продукции свободных радикалов в тромбоцитах, а также нарушение регуляции кальция могут инициировать агрегацию тромбоцитов. Повышение уровня ингибитора активации плазминогена 1-го типа может также приводить к нарушению фибринолиза у пациентов с СД. Сочетание повышенной свертываемости и нарушенного фибринолиза еще больше повышает риск развития сосудистой окклюзии и сердечно-сосудистых событий у лиц с СД 2-го типа.
СД ассоциирован с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Несмотря на то что точные механизмы повышенного риска образования атеросклеротических бляшек при СД не вполне понятны, связь этих двух явлений очень сильная. ССЗ являются основной причиной смерти у лиц с СД как 1-го, так и 2-го типа. В сущности ССЗ являются основной статьей в структуре расходов на лечение пациентов с СД.
Еще начиная с Фремингемского исследования, коронарную (ишемическую) болезнь сердца связывали с СД. В недавних исследованиях было показано, что риск развития инфаркта миокарда (ИМ) у лиц с СД соответствует таковому у лиц без этого заболевания, которые уже перенесли ИМ. Эти данные привели к тому, что Американская ассоциация диабета и Американская ассоциация сердца рассматривают СД скорее как эквивалент ИБС, чем как фактор риска.
СД 2-го типа обычно развивается в рамках метаболического синдрома, который включает избыточную массу тела или ожирение, артериальную гипертензию, гиперлипидемию и повышенную свертываемость крови. Эти факторы также могут способствовать развитию ССЗ. Даже при наличии множественных факторов риска СД 2-го типа действует как независимый фактор развития ИБС, инсульта и смерти. Среди лиц с СД 2-го типа риск ИБС у женщин, видимо, выше, чем у мужчин. Наличие микрососудистых повреждений также является предиктором коронарных сердечных событий.
СД также является мощным независимым предиктором риска инсульта и цереброваскулярной патологии, как и патологии коронарных артерий. У пациентов с СД 2-го типа отмечают значительно больший риск развития инсульта (150–400%). Риск развития деменции, связанной с инсультом, смерти и рецидива повышен у лиц с СД. У пациентов с СД 1-го типа тяжесть ИБС также диспропорциональна. Исследования свидетельствуют о том, что у таких пациентов всех возрастов отмечается более высокая смертность от ИБС, чем в общей популяции. Среди лиц в возрасте младше 40 лет женщины чаще умирают от ИБС, чем мужчины. В обсервационных исследованиях было показано, что цереброваскулярная смертность у лиц всех возрастов с СД 1-го типа повышена.
Повышенный риск ССЗ стимулировал более агрессивное лечение этих состояний с целью первичной или вторичной профилактики ИБС. Исследования с участием пациентов с СД 1-го типа показали, что интенсивный контроль ассоциирован с меньшей частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое. Больные с худшим контролем имеют тенденцию к большей ЧСС, что связано с повышенным риском ССЗ. В исследовании DCCTEDIC (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study) было показано, что за время 17-летнего проспективного анализа интенсивная терапия СД 1-го типа, в частности с уменьшением HbA1c, связана со снижением риска развития всех сердечно-сосудистых событий на 42% и развития нефатального ИМ, инсульта и смерти от ССЗ на 57%.
Не проводилось крупных, долгосрочных, контролируемых исследований, в которых было бы показано снижение частоты событий, связанных с патологией макрососудов, на фоне улучшенного гликемического контроля у лиц с СД 2-го типа. Однако в многочисленных испытаниях было показано, что модификация других элементов метаболического синдрома в значительной мере снижает риск сердечно-сосудистых событий. Снижение АД у пациентов с СД 2-го типа было связано со снижением частоты сердечно-сосудистых событий и смертности. Исследование UKPDS было одним из первых и наиболее показательных относительно того, что терапия гипертензии позволяет снизить выраженность макрососудистых поражений при СД 2-го типа.
Кроме гипотензивного эффекта, существуют дополнительные благоприятные эффекты иАПФ и БРА. Блокада ренин-ангиотензиновой системы посредством терапии иАПФ или БРА снижает частоту достижения сердечно-сосудистых конечных точек в большей степени, чем применение других антигипертензивных средств. Следует отметить, что иАПФ и БРА могут замедлять прогрессирование диабетической микрососудистой патологии почек (как это было описано выше). Однако для контроля гипертензии у пациентов с СД 2-го типа обычно требуется назначение нескольких препаратов.
Еще одной целью терапии являются показатели липидов плазмы крови. Во многочисленных исследованиях было показано снижение риска макрососудистой патологии на фоне терапии липидснижающими препаратами, особенно статинами. Эти препараты эффективны как для первичной, так и для вторичной профилактики ССЗ, однако пациенты с СД и существовавшими до того ССЗ, видимо, получают наибольшую пользу от терапии.
Хотя обзор всех релевантных исследований не является целью этой публикации, следует отметить, что благоприятные эффекты липидснижающей и гипотензивной терапии довольно хорошо обоснованы и, очевидно, распространяются и на пациентов с СД 1-го типа.
Помимо терапии статинами, положительными эффектами обладают также производные фиброевой кислоты. Они повышают уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижают концентрации триглицеридов и, как было показано, снижают риск развития ИМ у пациентов с СД (данные Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial).

Практические рекомендации
Пациентам с СД 1-го типа длительностью более 5 лет, следует ежегодно проводить скрининг на наличие микроальбуминурии. Кроме того, всем пациентам с СД 2-го типа необходимо проводить такой скрининг на момент установления диагноза и ежегодно в последующем. Всем пациентам с СД ежегодно следует определять уровень креатинина. Больным с микро- или макроальбуминурией необходимо назначать иАПФ или БРА, кроме ситуаций, когда пациентка — беременная или в случаях непереносимости. Лица, которые не переносят один препарат, могут переносить другой. На фоне проводимой терапии следует мониторировать уровень калия. Пациентов с СКФ < 60 мл/мин, неконтролируемой гипертензией или гиперкалиемией следует направлять к нефрологу.
Пациентам с СД 1-го типа следует проводить всестороннее офтальмологическое обследование на 3–5-й год после начала заболевания. Больные СД 2-го типа должны проходить такой скрининг уже на момент установления диагноза. Пациенты должны стремиться поддерживать нормогликемию и контролировать АД для того, чтобы снизить вероятность развития и прогрессирования ДР.
Всех больных СД следует обследовать на наличие дистальной симметричной полинейропатии на момент установления диагноза и ежегодно впоследствии. Атипичные симптомы могут служить основанием для проведения электрофизиологического дообследования либо для поиска других причин периферической нейропатии. Пациентам, у которых отмечается периферическая нейропатия, следует адекватно следить и ухаживать за ногами для того, чтобы снизить риск образования язв. Они также могут нуждаться в госпитализации для подиатрического ухода. Скрининг на выявление автономной нейропатии следует проводить на момент установления диагноза у лиц с СД 2-го типа и через 5 лет после диагностирования СД 1-го типа. Препараты, действие которых направлено на контроль симптомов болевой формы периферической нейропатии, могут улучшать качество жизни пациентов, но, по всей видимости, не влияют на естественное течение заболевания. По этой причине как пациенты, так и врачи должны стремиться наилучшим образом контролировать гликемию.
Согласно вышеприведенным данным о связи СД и ССЗ, контроле и профилактике микрососудистых осложнений СД, Американская ассоциация диабета издала практические рекомендации, касающиеся вопросов профилактики и лечения осложнений этого заболевания. Следует в рутинном порядке измерять АД, целевым показателем является < 130/80 мм рт. ст. Пациентам с АД > 140/90 мм рт. ст. к модификации образа жизни и диеты следует дополнительно назначать медикаментозное лечение. Больные, показатели АД которых колеблются между двумя вышеприведенными значениями, могут пройти пробный период лечения модификацией образа жизни и питания и в случае неудачи в достижении целевого АД перейти к медикаментозной терапии. Начальная терапия должна включать препарат, который снижает риск ССЗ, однако все пациенты с СД или гипертензией должны получать иАПФ или БРА в рамках проводимой антигипертензивной терапии.
Определение уровня липидов у взрослых пациентов с СД следует проводить хотя бы 1 раз в год. Целевые показатели для взрослых лиц с СД составляют: ЛПНП < 100 мг/дл (или < 70 мг/дл у пациентов с явными ССЗ), ЛПВП > 50 мг/дл и триглицериды натощак < 150 мг/дл.
Всем пациентам с СД следует рекомендовать снизить потребление насыщенных жиров, трансжиров и холестерина. С целью снижения риска ССЗ пациентам в возрасте старше 40 лет рекомендуется терапия статинами для того, чтобы снизить уровень ЛПНП на 30–40% независимо от исходного значения показателя. Пациентам в возрасте младше 40 лет также может проводиться подобная терапия. У лиц с явными ССЗ следует уделять особое внимание снижению уровня триглицеридов и повышению уровня ЛПВП. Комбинированная терапия статинами и другими препаратами, такими как фибраты или ниацин, может быть полезной в достижении идеального контроля показателей липидов, но при этом следует проводить тщательный мониторинг возможных побочных эффектов.
С целью вторичной профилактики ССЗ показана терапия ацетилсалициловой кислотой (в дозе 75–162 мг/сут); ее следует назначать всем пациентам с СД в возрасте старше 40 лет и лицам в возрасте 30–40 лет при условии наличия других факторов риска. Больные в возрасте младше 21 года не должны получать ацетилсалициловую кислоту в связи с риском развития синдрома Рея. Пациентам, которые не переносят ацетилсалициловую кислоту ввиду аллергии или побочных реакций, назначают другие антитромбоцитарные препараты.
В дополнение к приведенным рекомендациям по фармакотерапии пациентам с СД рекомендуют не начинать курить или отказаться от курения для того, чтобы снизить риск ССЗ. Следует отметить, что иАПФ, БРА и статины строго противопоказаны при беременности.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Clinical Diabetes, 2011, vol. 29 (3): 116–122.

ЕПеревод подготовил Константин Кремец


* Division of Diabetes, Endocrinology, and Metabolism, Vanderbilt Eskind Diabetes Clinic, at Vanderbilt University Medical Center in Nashville, Tenn.
Поделиться с друзьями: