Разделы: Обзор |

Энергетический метаболизм миокарда при сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции

А.Н. Беловол, И.И. Князькова, Харьковский национальный медицинский университет
Механизмы, приводящие к развитию сердечной недостаточности (СН), достаточно разнообразны. Они включают перегрузку давлением, сопротивлением и прочее. Состояния, которые могут приводить к развитию СН, включают ишемическую болезнь сердца, кардиомиопатии, дефекты генов, кодирующих белки, обеспечивающие разнообразные функции клетки, и большое множество других состояний. Эти нарушения приводят к несоответствию между способностью сердца перекачивать кровь и потребностью организма, а также к ремоделированию сердца для компенсации нарушенной функции (рис. 1). При СН снижение конт­рактильности не сопровождается сопутствующим снижением потребления энергии, что приводит к механоэнергетической разобщенности [1].

energeticheskiymetabolizm1.jpg

Оптимальная клеточная биоэнергетика зависит от следующих факторов:
• адекватной доставки кислорода и субстратов к митохондриям;
• окислительной способности митохондрий;
• достаточных объемов высокоэнергетических фосфатов и соотношения креатинфосфат/аденозинтрифосфат (АТФ);
• транспортирования энергии из митохондрий к местам потребления энергии;
• адекватной локальной регуляции соотношения АТФ/аденозиндифосфат (АДФ) близлежащими ATФазами;
• эффективной обратной связи передачи сигналов от сайтов утилизации для поддержания энергетического гомеостаза клетки.
Дефекты этих различных этапов энергетических клеточных путей сердца выявляют при сердечно-сосудистых заболеваниях, в частности при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии, нарушениях проводимости сердца и ишемической болезни сердца. При СН наблюдаются изменения всех трех компонентов энергетического обмена сердца: используемого субстрата, окислительного фосфорилирования и метаболизма высокоэнергетических фосфатов (рис. 2).

energeticheskiymetabolizm2.jpg

Использование субстрата
Из-за трудностей получения образцов ткани миокарда и оценки используемого субстрата у людей, недостаточно данных о метаболизме в миокарде пациентов с СН. Кроме того, анализ данных осложняется различной этиологией синдрома СН, многочисленными препаратами, применяемыми для лечения таких пациентов, наличием сопутствующих состояний (сахарный диабет, инсулинорезистентность, ожирение), а также клинической стадией синдрома. До настоящего времени лишь в нескольких исследованиях проведен анализ потребляемых сердцем метаболических субстратов у пациентов с СН. В ряде испытаний представлена оценка уровней матричной РНК (мРНК) и экспрессии белка в сердце пациентов с СН, эксплантированных при трансплантации. Однако имеются определенные сложности в интерпретации этих данных в связи с недостатками надлежащей группы контроля (образцы миокарда пациентов с СН получают быстро, в то время как ткани донорских сердец, неприемлемых для трансплантации, как правило, находятся на льду до нескольких часов перед исследованием).
Утилизация субстрата может ограничивать функцию сердца при СН вследствие уменьшения потребления или окисления субстрата, или и того и другого. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что при СН снижается способность преобразовывать энергию из продуктов питания в АТФ. Кроме того, возможной причиной может быть изменение относительного вклада жирных кислот (с 60 до 90%) и глюкозы (с 10 до 40%) в синтез АТФ. Вместе с тем менее понятно, как изменяется используемый субстрат метаболизма миокарда при этом синдроме. В исследовании Recchia и соавторов [3] у собак с СН, индуцированной электрокардиостимуляцией, отмечено, что на ранней и умеренной стадиях СН метаболизм субстрата миокарда сохраняется сравнительно нормальным, но резко переключается от жирных кислот к окислению углеводов на конечной стадии синдрома. Переключение субстрата свидетельствует о резком увеличении поглощения глюкозы и уменьшении потребления жирных кислот, что совпадало с чрезмерным повышением конечного диастолического давления левого желудочка и декомпенсацией СН. Исследования с использованием изотопов с прямым измерением субстрата окисления показали значительное увеличение окисления глюкозы и уменьшение окисления жирных кислот на конечной стадии индуцированной СН по сравнению со здоровыми животными [4].
Исследования, проведенные на ранней стадии СН на модели у собак с внутрикоронарной микроэмболизацией, продемонстрировали, что изменения используемого субстрата являются характерным феноменом поздней стадии этого синдрома. Chandler и соавторы [5] при оценке потребляемого субстрата миокарда с помощью изотопов не выявили ­каких-либо различий метаболизма глюкозы, лактата и жирных кислот в миокарде у собак с компенсированной СН, индуцированной коронарной микроэмболией, по сравнению со здоровыми животными. Эти результаты поддерживают концепцию, что на начальной стадии СН не отмечается снижение интенсивности и резкое снижение активности ферментов окисления жирных кислот, а переключение на метаболизм углеводов происходит только при более тяжелой стадии и декомпенсации СН.
В эксперименте на модели у крыс через 8 нед после инфаркта миокарда продемонстрировано повышение конечного диастолического давления левого желудочка (12 против 3 мм рт. ст.) [6]. Когда сердца изолировали и перфузировали буфер, содержащий эритроциты, отмечено увеличение окисления глюкозы на 84% без каких-либо существенных изменений окисления пальмитата [6]. Результаты подтверждают, что в указанной экспериментальной модели в начале развития СН происходит активация метаболизма глюкозы, а не уменьшение окисления жирных кислот.
Было проведено не так много исследований по оценке субстрата окисления миокарда у пациентов с СН, а их результаты оказались несколько противоречивыми. Paolisso и соавторы [7] у 10 пациентов с СН II и III функционального класса по NYHA отметили увеличение экстрак­ции и поглощения свободных жирных кислот плазмы крови и снижение окисления глюкозы по сравнению со здоровыми лицами ­соответствующего возраста. Кроме того, у ­пациентов с СН скорость окисления липидов ­миокарда, оцененная по респираторному трансмио­кардиальному показателю, повышалась на 50%. У этих пациентов наблюдалось уменьшение окисления углеводов сердца соответственно на 60% по сравнению со здоровыми пациентами контрольной группы. Следует отметить, что в этих косвенных измерениях окисления субстрата не проводили различий между окислением лактата, глюкозы или гликогена. У больных с СН отмечено повышенное содержание в плазме крови норадреналина (5,2 ± 0,2 против 1,4 ± 0,3 пмоль/мл), что соответствовало повышению концентрации в плазме крови свободных жирных кислот (1,0 ± 0,1 против 0,66 ± 0,08 мкмоль/л предположительно, обусловленное b-адренергической стимуляцией). Однако у пациентов с СН также выявляли значительно повышенное содержание инсулина в плазме крови, который, вероятно, стимулирует поглощение и окисление глюкозы в сердце.
При прогрессии СН в миокарде развивается инсулинорезистентность, а результаты большинства испытаний показали уменьшение потребления глюкозы [8, 9]. Так, M. Taylor и соавторы [9] в исследовании с использованием позитронно-эмиссионной томографии показали большее поглощение миокардом меченного радиоактивным изотопом аналога жирных кислот и меньшее поглощение меченной радиоактивным изотопом дезоксиглюкозы у пациентов с СН III функционального класса (NYHA) по сравнению со здоровыми лицами. С другой стороны, у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией наблюдалось большее поглощение миокардом глюкозы и меньшее поглощение жирных кислот по сравнению со здоровыми лицами. В исследовании Davila-Roman и соавторов [10], по данным позитронно-эмиссионной томографии, отмечали уменьшение потребления жирных кислот и повышение миокардиального метаболизма глюкозы у больных с идиопатической дилатационной кардиомиопатией. Расхождения между этими клиническими исследованиями могут быть связаны с тяжестью СН, подтверждая идею о том, что на ранних стадиях синдрома отмечается нормальная (или слегка повышенная) скорость окисления жирных кислот с ее резким снижением при тяжелой или финальной стадии СН.
Установлено, что при гипертрофии миокарда главный источник энергии переключается с b-окисления жирных кислот на гликолиз, возвращаясь к фетальному энергетическому субстрату. При гипертрофии миокарда ранний переход от метаболизма жирных кислот к углеводам приводит к повышению эффективности работы сердца [11]. При этом наблюдается интенсификация гликолиза и индукция соответствующих ферментов, но скорость окисления глюкозы снижается, что приводит к большему накоплению лактата. Дальнейшее прогрессирование ремоделирования левого желудочка приводит к тому, что метаболическая адаптация становится недостаточной с уменьшением способности окисления глюкозы [12]. У пациентов с СН снижается регуляция транспортеров глюкозы GLUT-1, GLUT-4 и мРНК мышечной гликогенсинтазы [13]. В экспериментальных моделях СН продемонстрирована гиперэкспрессия переносчика монокарбоксильных кислот первого типа (MCT-1) (рис. 3), облегчающего транспортирование лактата [14]. На конечной стадии СН наблюдается уменьшение содержания гликолитических ферментов [15]. Такие изменения выявлены при гипертрофической и дилатационной кардиомиопатии [16].

energeticheskiymetabolizm3.jpg

Установлено, что удаление GLUT-4 индуцирует гипертрофию [17], в то время как повышенная экспрессия GLUT-1 нормализует соотношение креатинфосфат/АТФ и защищает от развития СН, вызванной перегрузкой давлением [18]. Хотя точные механизмы окончательно не установлены, однако это указывает на более важную роль энергетического обмена в патофизиологии СН, чем считалось ранее [11].
Таким образом, на ранних стадиях СН отмечается нормальная (или слегка повышенная) скорость окисления жирных кислот [19] аналогична утилизации глюкозы на начальной стадии СН, но в ряде исследований отмечено ее увеличение [20]. При прогрессии или на конечной стадии СН происходит переключение основного энергетического субстрата миокарда с жирных кислот на глюкозу со снижением регуляции ферментов, участвующих в окислении жирных кислот [13]. Однако интерпретация ­результатов осложняется значительным ­повышением концентрации свободных жирных кислот, глюкозы и инсулина в плазме крови, наблюдающихся при СН. Вследствие этого затрудняется разделение изменений функциональной активности метаболических путей, характерных для сердечной мышцы, от косвенных изменений в миокарде, появляющихся вследствие изменения метаболической среды [19].

Окислительное фосфорилирование
Нарушение окислительного фосфорилирования может снизить функцию сердца при недостаточном поступлении АТФ в кардиомиоциты. Хроническая СН ассоциируется с нарушениями морфологической структуры, архитектоники и объема митохондрий в кардиомиоцитах пациентов с СН, что негативно отражается на активности окисления свободных жирных кислот [21]. Отмечена положительная корреляция между повреждением митохондрий и индексами тяжести СН, такими как содержание норадреналина в плазме крови, а также конечным диастолическим давлением левого желудочка и его фракцией выброса [22].
В эксперименте и клинических исследованиях при СН отмечено снижение активности комплексов дыхательной цепи или ферментов цикла Кребса [23]. Предполагается, что снижение экспрессии митохондриальных белков при СН связано с ограничением синтеза АТФ и нарушениями кинетики высокоэнергетических фосфатов [24]. Кроме того, при СН нарушение скорости потреб­ления кислорода и замедление мито­хондриальной регуляции фосфатными акцепторами AMФ, AДФ и креатином являются следствием уменьшения энергообразования в миокарде посредством окислительного фосфорилирования [15, 25]. Благодаря строгой корреляции между потреблением кислорода и работой, снижение окислительной способности миокарда при СН будет ограничивать работу сердца, по крайней мере при больших физических нагрузках. Однако при СН даже в базальных условиях изменяются клеточные уровни АТФ и креатинфосфата, а также соотношение креатинфосфат/АТФ, контролируемые окислительным фосфорилированием.

Метаболизм высокоэнергетических фосфатов
Одним из важных нарушений, снижающих синтез высокоэнергетических фосфатов, при СН является уменьшение коронарного резерва, которое может ограничить поступление питательных веществ и кислорода к кардиомиоцитам при больших физических нагрузках. Сердце способно удовлетворять свои энергетические потребности за счет окисления жирных кислот, глюкозы, лактата и других субстратов. Несмотря на контроль по механизму обратной связи (retrocontrol) использования жирных кислот и глюкозы, оно функционирует лучше всего при одновременном окислении обоих субстратов [26].
При СН сердце не в состоянии поддерживать свой энергический резерв. Нарушения транспортирования и применения АТФ могут ограничить сократительную функцию посредством снижения средней концентрации АТФ, сокращения транспортной способности АТФ через креатинкиназу вследствие недостаточности высокоэнергетических фосфатных связей, транспортируемых от митохонд­рий к миофибриллам, или повышения концентрации свободного AДФ.
Уровни миокардиальной АТФ остаются нормальными (примерно 10 ммоль/л) вплоть до выраженных стадий СН, когда они снижаются не более чем на 30–40% [27]. Средние уровни АТФ остаются значительно выше, чем необходимо для реакций, использующих АТФ (в частности миозин-АТФазы) и не ограничивают сократительную функцию при СН. Однако уровни креатинфосфата и общего креатина снижаются на ранних стадиях (от 30 до 70%) [27]. При СН снижение транспортной функции креатина способствует снижению уровней общего креатина и соответственно креатинфосфата [28].
Продемонстрированы значительные изменения системы креатинкиназы при СН [15]. Снижение активности митохондриальной креатинкиназы может составлять 20%, тогда как миофибриллярной — до 50% по сравнению с нормальными значениями. Снижение высокоэнергетических фосфатов и активности креатинкиназы обусловливает выраженное уменьшение транспортирования АТФ [29], то есть уменьшение потока энергии в клетку, и соответственно сокращение доставки макроэргических субстратов к миофибриллам до 71% [30]. Такие метаболические нарушения могут способствовать сократительной дисфункции и, в частности, снижению инотропного резерва, что характерно для миокарда при СН.
При СН, стимулированной катехоламинами, создающей условия высокой рабочей нагрузки, концентрация свободного АДФ повышается приблизительно в 2 раза по сравнению с его концентрацией в миокарде в норме [31]. Повышение свободного АДФ в соответствующих микрокомпартментах (перимиофибриллярный отсек и отсеки возле саркоплазматического ретикулума и ионных насосов сарколеммы) при состояниях высокой рабочей нагрузки ограничивает сократительный резерв при СН. Клинически это уменьшение инотропного резерва проявляется как одышка при нагрузке.
Большинство доказательств, касающихся нарушений энергетического метаболизма миокарда при СН у людей, основываются на данных 31P-магнитно-резонансной спектроскопии. Этот метод может быть использован для определения соотношения креатинфосфат/АТФ, который является важным индексом энергетического состояния сердца. Таким образом, когда потребность в АТФ опережает синтез АТФ, первыми снижаются уровни креатинфосфата, а уровень АТФ снижается только тогда, когда уровень креатинфосфата значительно снижен. Однако при хронической СН вступает в действие второй механизм: общий уровень креатина снижается, что способствует уменьшению соотношения креатинфосфат/АТФ [33]. В эксперименте и клинических исследованиях установлено, что при СН соотношение креатинфосфат/АТФ в миокарде уменьшается [34]. Продемонстрировано наличие корреляционной связи между этим показателем и классом тяжести СН по NYHA [35], а также связи с индексами систолической [36] и диастолической [37] функций. В одном исследовании у 39 пациентов с дилатационной кардиомиопатией отмечено, что соотношение креатинфосфат/АТФ может быть более сильным предиктором общей смертности и смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, чем функциональные или клинические индексы [36], но этот вывод требует подтверждения в крупных клинических исследованиях.

Передача энергии и сигналов обратной связи
При СН кроме снижения образования энергии также наблюдаются нарушения передачи и утилизации энергии. Ранее отмечены генерализованные изменения системы креатинкиназы. Снижение общей ферментативной активности, изменения структуры изофермента и уменьшение выделения креатинфосфокиназы являются отличительными признаками СН [15, 36]. Так, наблюдается уменьшение в цитозоле свободной или связанной ММ изоформы креатинфосфокиназы и резкое снижение содержания белка и активности митохондриальной креатинфосфокиназы, которые линейно коррелируют со степенью уменьшения потока креатинфосфокиназы [38]. Предполагается, что снижение уровня митохондриальной креатинфосфокиназы, отмеченное на моделях у животных с кардиомиопатиями различного происхождения, является маркером перехода от компенсаторной гипертрофии к недостаточности [39] и свидетельствует о генерализованной потере интеграции между цитозольными сигналами и митохондриями и нарушении передачи энергетических сигналов. В результате происходят изменения энергетических потоков и уменьшение соотношения креатинфосфат/АТФ, а также наблюдается неспособность миокарда при СН адаптировать образование энергии к энергетическим потребностям и мобилизовать свои сократительные резервы [30]. Кроме того, митохондриальная креатинфосфокиназа может модулировать митохондриальную проницаемость при наличии креатина [40]. Снижение уровня митохондриальной креатинфосфокиназы в сердце может увеличить проницаемость митохонд­риальных пор и далее способствовать гибели клеток путем апоптоза, наблюдающейся при СН.
Кроме того, эффективность работы АТФаз зависит от адекватного энергоснабжения и эффективного выведения конечных продуктов гидролиза АТФ. Более того, АТФ и AДФ осуществляют кинетическое (через афинность и ингибирование констант) и термодинамическое (через свободную энергию при гидролизе АТФ) управление передачи энергии. В частности, дефект способности саркоплазматического ретикулума аккумулировать кальций, как считается, участвует в патофизиологии СН. Хотя имеются данные о снижении Ca2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума (SERCA) при хронической СН, уменьшение MM изоформы креатинфосфокиназы также нарушает поглощение кальция саркоплазматическим ретикулумом [15]. Из-за недостатка локальной креатинфосфокиназы, связанной с саркоплазматическим ретикулумом, уменьшится локальное соотношение АТФ/АДФ, механизм, который влияет на кинетические и термодинамические эффекты Ca2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума [15].
Передача энергии может также поддерживаться аденилаткиназой и гликолитическими ферментами. Оба пути были признаны как адаптивные механизмы, направленные на поддержание нарушений энергетического обмена миокарда при СН. Однако при СН общий компенсаторный потенциал этих систем снижается, и опосредованная аденилаткиназой интенсификация дыхания замедляется [15]. Кроме того, следует иметь в виду, что увеличение потока через аденилаткиназу может приводить к снижению общей концентрации АТФ, поскольку она стимулирует деградацию адениннуклеотида.
Таким образом, фосфорилизационный потенциал кардиомиоцита оказывается существенно ограниченным и недостаточным для поддержания эффективности трансмембранных ионных насосов [41]. Последние, как известно, непосредственно модулируют кальциевый гомеостаз, играющий ключевую роль в реализации сократительной функции миофибрилл [42, 43]. В целом ограничение окисления свободных жирных кислот за счет редукции пула компартментализированной АТФ в условиях низкой производительности гликолиза снижает контрактильный резерв миофибрилл [44].
В настоящее время недостаточно данных о возможности прямого взаимодействия энергии между митохондриями и внутриклеточными энергопотреб­ляющими органеллами [45] при СН. Тем не менее эти органеллы являются взаимосвязанными через сети цитоскелета, которые существенно изменяются при СН [46]. Это наряду с изменениями структуры митохондрий свидетельствует о том, что функциональное взаимодействие между органеллами также будет нарушено при СН, однако нуждается в доказательстве. Истощение основных путей окисления субстратов параллельно с дефектом систем транспортирования и утилизации макроэргов снижает интенсивность фосфорилирования кардиопротекторных KATФ-зависимых каналов, экспрессию генов основных внутриклеточных сигнальных систем [42].
При сердечной дисфункции кроме уменьшения образования энергии имеются доказательства потери энергии на клеточном уровне. Так, при СН снижается механическая способность сердца, в связи с чем увеличиваются затраты на образование энергии и потребность сердца в ней [1]. Изменение гомеостаза кальция считается одним из ключевых патофизиологических механизмов СН, приводящих к изменению сократительной функции и транскрипционной активности. Гомеостаз кальция зависит от эффективности энергозависимых кальциевого и натриевого насосов, в то время как концентрация кальция в свою очередь определяет расходы энергии через клеточные ATФaзы и митохондриальные дегидрогеназы. Нарушения этих тонко регулируемых клеточных процессов заставляют миоцит вводить замкнутый цикл несоответствия энергии и дисрегуляции кальция, что является весьма неблагоприятным, особенно в периоды увеличенной физической нагрузки [15].
Предполагается, что в начале ремоделирования сердца при СН креатининфосфокиназа является адаптивным механизмом в процессе компенсаторной гипертрофии. Такой механизм был предложен в связи с повышением содержания изоформы МВ креатинфосфокиназы при гипертрофии, поскольку этот изофермент имеет более высокую афинность к АДФ [47]. Можно также предположить, что уменьшение транспортирования креатинфосфокиназы при СН будет незначительно разъединять сопряженность процесса возбуждение — сокращение с митохондриальным образованием энергии и таким способом сохранять образование АТФ для других метаболических процессов, необходимых для поддержания жизнеспособности критически поврежденных кардиомиоцитов, но за счет сократительной активности [2].
Таким образом, в манифестации СН важную роль играет дефект энергетических процессов в кардиомиоцитах.

Особенности энергетического метаболизма скелетных мышц в физиологических условиях и при сердечной недостаточности
По своей пространственно-функциональной архитектонике скелетная мышца является гетерогенной тканью, включающей миофибриллы различных типов, отличающихся контрактильными свойствами и интенсивностью энергетического метаболизма. Паттерн и скорость сокращения миофибрилл зависят от изоформы миозина и уровня образования, поступления и утилизации макроэргических соединений. Повышенная скорость сокращения достигается посредством фактически мгновенной утилизации энергии макроэргов. Последнее свойство миофибрилл достигается за счет аккумуляции креатинфосфата и высокой активности креатинфосфокиназы и миозин-АТФазы, позволяющих ресинтезировать и транспортировать достаточное количество АТФ. После того, как энергетические запасы истощаются, амплитуда и скорость сокращения быстро снижаются. Дефицит депонированных фосфатов, инициируемый чрезмерной физической нагрузкой, восполняется за счет окислительного метаболизма и гликолиза [48]. При этом различные скелетные миофибриллы могут существенно различаться между собой по способности митохондрий модулировать синтез макроэргов и осуществлять их транспортирование к местам утилизации [49].
Снижение насосной функции сердца стимулирует нейрогормональную активацию, приводящую к повышению периферического сосудистого сопротивления и индукции ремоделирования артерий (см. рис. 1). Все это носит генерализованный характер, приводя к прогрессирующему ухудшению функции эндотелия в начале заболевания, а впоследствии — к тяжелой модификации архитектоники артерий, не только венечных, но и артерий паренхиматозных органов и мышц, в том числе скелетных. Продемонстрировано, что степень снижения физической работоспособности у пациентов с СН отрицательно коррелирует с нарушением глобальной контрактильности миокарда и интенсивностью микроциркуляции в скелетных мышцах. Этот факт подчеркивает важную роль дефекта периферической гемодинамики в формировании и прогресссировании миопатии при СН. Необходимо обратить внимание на то, что морфологическим субстратом миопатии при СН является прогрессирующее ремоделирование артерий, способствующее глубокому нарушению процессов энергетического обмена, ассоциированного с изменениями морфологического типа миофибрилл, процессами их атрофии и экспансии коллагенового каркаса [50]. Установлено, что снижение объемной скорости кровотока в зоне микроциркуляции скелетных мышц инициирует уменьшение удельного веса миофиб­рилл I типа (fatigue-resistant fibres) и компенсаторное увеличение пула миофибрилл II типа (fatiguable fibres) [51]. В последних увеличена экспрессия фетальных протеинов, уменьшен объем митохондрий, снижена чувствительность контрактильных белков к Са2+, ограничена задержка Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме [15, 52]. Все это приводит к снижению общего уровня глобальной энергопродукции. Продемонстрировано, что снижение объема митохондрий в миофибриллах пациентов с СН непосредственно коррелирует с уменьшением объема выполняемой аэробной нагрузки [53]. Подобное изменение структуры миофибрилл значительно повышает мышечную резистентность ткани к ишемии [54]. С другой стороны, имеются данные, демонстрирующие, что ведущую роль в инициации процессов раннего утомления скелетных мышц при СН может играть не изменение миофибрилл и снижение пула митохондрий, а нарушение соотношения цитозольных и митохондриальных изоформ креатинфосфокиназы [55]. Как и для кардиомиоцитов, изменение изоформ креатинфосфокиназы в скелетных миофибриллах может приводить к ограничению транспортирования макроэргов к местам утилизации [56], что в целом может привести к нарушению гомеостаза кальция, уменьшению его ретенции из саркоплазматического ретикулума и снижению чувствительности к нему контрактильных белков [53]. Указанные процессы определяют важный патогенетический этап формирования миопатии при СН, физиологическим смыслом которого является противодействие функционально-структурному разобщению скелетной мышечной ткани в условиях увеличения межкапиллярного расстояния, снижения интенсивности кровотока в зоне микроциркуляции, уменьшения количества функционирующих капилляров за счет прогрессирования процессов ремоделирования артерий [50].
Таким образом, экономизация энергетического обмена мышечной ткани осуществляется за счет экспрессии фетальных белков, конформации которых менее энергоемки и могут в большей степени покрываться за счет аэробного гликолиза при лимитировании активности окисления свободных жирных кислот в цикле Кребса [57]. Однако развиваемое контрактильное напряжение таких миофибрилл в целом существенно ниже. Кроме того, у человека низкий уровень физической активности играет определенную роль в снижении окислительного фосфорилирования в митохондриях скелетных мышц, что способствует еще большему снижению базального уровня образования макроэргов миофиб­риллами [57]. Однако следует также учитывать, что современное лечение СН может защищать энергетический обмен в мышечной ткани, особенно у больных, получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [57].

Патофизиологические механизмы метаболической миопатии при сердечной недостаточности
По общему мнению, СН значительно влияет на функциональную способность митохондрий и ее регуляцию, а также креатинфосфатный путь транспортирования энергии в миокарде и скелетных мышцах. Вовлечение сердца и скелетных мышц подтверждает возможность развития генерализованной метаболической миопатии при СН [56]. Вместе с тем патофизиологические механизмы, лежащие в основе недостаточности энергопродукции и дефекта транспортных макроэргических систем, все еще изучены недостаточно, возможно, связанные с неблагоприятным влиянием нейрогуморальной и цитокиновой активации [58]. Митохондриальный биогенез зависит от скоординированной работы ферментов, а значит и от экспрессии ядерных и митохондриальных геномов. Митохондрии экспрессируют собственную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), кодирующую синтез 13 субъединиц системы окислительного фосфорилирования (OXPHOS) [59]. Остальная часть субъединиц системы окислительного фосфорилирования и другие митохондриальные белки кодируются генами ядра. К последним относятся ядерные респираторные факторы (nuclear respiratory factors — NRFs), которые связывают и активируют промоутеры различных ядерных генов, кодирующих экспрессию структурных компонентов системы окислительного фосфорилирования, что приводит к синтезу митохондриального фактора транскрипции А (mtTFA). Последний регулирует репликацию и транскрипцию митохондриальной ДНК [59]. Таким образом, факторы транскрипции играют ключевую роль в ядерно-митохондриальной коммуникации. Становится понятно, почему изменения и ядерной, и митохондриальной транскрипции имеют существенное значение в изменении метаболического фенотипа при СН [2, 58].
Важен контроль транскрипции ядерных генов, который регулирует способность окисления жирных кислот митохондриями миокарда, регу­лируемую лиганд-активированными факторами транс­крип­ции, которые назвали рецепторами, активирующими пролиферацию пероксисом или PPAR [60]. Через взаимодействие ядерных респираторных факторов рецепторы, активирующие пролиферацию PPAR-g, участвуют в митохондриальном биогенезе [59]. Кроме того, PPAR-g обладают способностью активировать один из важнейших лигандзависимых факторов, активирующих окисление свободных жирных кислот, — PPAR-a, который контролирует экспрессию ферментов, непосредственно участвующих в окислении жирных кислот. Продемонстрировано, что при гипертрофии миокарда на модели у животных [61] и у людей [62] экспрессия PPAR-a снижается пропорционально уменьшению использования жирных кислот. По этой причине уменьшение регуляции PPAR-a считается основным механизмом, лежащим в основе переключения субстрата с использования жирных кислот на глюкозу. Это переключение является типичным для гипертрофии миокарда.
Коактиватор ядерного рецептора — коактиватор-1 PPAR-g (также известный как PCG-1a) — является основным регулятором метаболической функции митохондрий. Он активирует ряд генов, ответственных за поглощение и окисление жирных кислот, а также за окислительное фосфорилирование [63]. Эти гены включают PPAR-a, PPAR-b и ядерные респираторные факторы 1 и 2. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что ингибирование PCG-1a [58], возможно, обусловлено высоким уровнем катехоламинов в плазме крови [64], приводит к снижению регуляции экспрессии митохондриального гена [2]. Таким образом этот механизм вносит вклад в снижение окислительного фосфорилирования при СН. Развитие СН увеличивает дефицит PCG-1a [64], подтверждая, что этот коактиватор может иметь кардиопротективное назначение.
Установлено, что снижение активности окислительного фосфорилирования в миокарде и скелетных мышцах при СН сопровождается параллельным уменьшением экспрессии кодирумых митохондриаями субъединиц комплекса IV дыхательной цепи без какого-либо изменения репликации митохондриальной ДНК [58]. Наряду с отмеченными ­изменениями энергетического метаболизма происходит снижение регуляции экспрессии генов PGC-1a, NRF-2a и mtTFA. Продемонстрировано существование прямой корреляционной связи между уровнем мРНК PGC-1a и экспрессией субъединиц цитохромоксидазы I и IV, а также связи с митохондриальными маркерами [58]. Снижение функции митохондрий в миокарде и скелетных мышцах при СН связано частично с нарушенной экспрессией гена митохондриальных белков. Кроме того, увеличение активных форм кислорода и окислительного стресса, отмечающихся при СН, возможно, также опосредуют повреждение мито­хондрий [65].
Большой проблемой остается и сигнальный механизм, непосредственно обеспечивающий процесс снижения экспрессии PPAR-g, и ассоциированная с ней редукция окислительного фосфорилирования в скелетных мышцах у пациентов с СН. В процессе прогрессии от компенсаторной гипертрофии к СН продемонстрирована генерализованная гипер­активация компонентов ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензина II, альдостерона), эндотелина-1, катехоламинов, цитокинов (интерлейкинов и фактора некроза опухоли a — TNF-a), но многие системы (активирующиеся при гипертрофии) активируют, а не ингибируют экспрессию PGC-1a [2]. С другой стороны, некоторые сигнальные пути, которые не активируются при компенсаторной гипертрофии, стимулируются после перехода в декомпенсированную стадию СН [66]. Так, экспрессия кардиоспецифичного конститутивного активного мутанта Akt опосредует почти в трехкратное уменьшение регуляции экспрессии мРНК PGC-1a [67]. Уровни TNF-a, ангиотензина II и эндотелина-1, резко повышающиеся при СН, потенциально могут активировать Akt-пути [68]. Это обеспечивает возможную связь между нейрогуморальной активацией, снижением экспрессии PGC-1a, а также изменением функции митохонд­рий миокарда и скелетных мышц при СН, однако нуждается в дальнейшем исследовании. Изменения экспрессии изоформ креатинфосфокиназы являются отличительным признаком СН, но сигнальные пути и факторы транскрипции, участвующие в изменении креатинфосфокиназы еще не установлены. Кроме того, молекулярные регуляторы изменений транспортирования креатина при СН неизвестны. Имеются данные о том, что мутации генов, кодирующих синтез АМФ-активируемой протеинкиназы (activated protein kinase — AMP) могут играть определенную роль в индукции метаболической миопатии у больных с СН [69]. Однако потенциальную роль этого компонента при СН еще остается подтвердить.
Причина изменений метаболизма миокарда остается предметом дискуссий на протяжении последних десятилетий и остается нерешенной. Перспективным является проведение исследований с генетическими манипуляциями у мышей с селективным отключением (уменьшением функции) генетических компонентов метаболического механизма или врожденной ошибкой генов метаболизма в организме человека [35]. Однако хроническая СН является мультифакториальным синдромом и кроме данных, получаемых в исследованиях с отключением одного гена, включает ряд других патогенетических механизмов развития. Также неизвестно, возникает ли и в какой степени адаптация в ответ на исключение важнейшего метаболического компонента.
Таким образом, нарушения метаболизма миокарда и скелетных мышц при СН все чаще рассматриваются в качестве важных факторов прогрессии заболевания [70]. СН является полиорганным синд­ромом, включающим различные типы клеток и обусловливающим многократную нейрогуморальную активацию. В мышечных клетках эта патология воздействует на большинство внутриклеточных органелл и путей. В миоцитах гомеостаз кальция и энергии неразрывно связаны таким образом, что изменение одного будет автоматически отражаться на другом. Снижение эффективности механотранс­дукции и неадекватное поглощение кальция и сек­реция приводят к несоответствию между образованием и использованием энергии и могут оказывать влияние на гомеостаз кальция и контрактильность. Поэтому неудивительно, что улучшение гомеостаза кальция приводит к улучшению метаболизма сердца [71] и наоборот [18]. Постепенное накопление дефектов на различных этапах метаболизма миокарда наряду со скомпрометированными компенсаторными механизмами ускоряет прогрессирование недостаточности всей энергетической системы сердца, в конечном итоге способствуя дисфункции миокарда. Улучшение понимания биоэнергетики миокарда обеспечит новые перспективы для лечения пациентов с СН.

Список литературы находится в редакции.

Окончание читать здесь

Поделиться с друзьями: