Биомаркеры почечных и когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом

Anne M. Murray 1, Joshua I. Barzilay 2, James F. Lovato 3, Jeff D. Williamson 4, Michael E. Miller 3, Santica Marcovina 5, Lenore J. Launer 6
В данной статье рассматриваются основные проблемы выявления и ранней диагностики заболеваний почек и когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом. В исследовании ACCORD-MIND, о котором идет речь в данной статье, применялись такие биомаркеры, как скорость клубочковой фильтрации, альбуминурия и уровень цистатина С, а также когнитивные тесты. Результаты исследования свидетельствуют о связи этих биомаркеров с нарушениями ренальной и когнитивной функций у больных сахарным диабетом. Полиорганный характер поражений при сахарном диабете диктует необходимость использования мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению данной патологии.

Параллельное снижение функции почек и когнитивных функций было описано у пациентов, не страдающих сахарным диабетом (СД) [1, 2]. Например, существует дифференцированная корреляция между расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) и когнитивными функциями (особенно при рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2) [2, 3]. Альбуми­нурия (соотношение альбумин/креатинин (А/К) ≥ 30 мкг/мг) также связана с когнитивными нарушениями [4]. Не так давно было показано, что ингибитор протеинкиназы цистатин С, который соединяется в головном мозге с b-амилоидом и может быть использован для оценки СКФ, в значительной мере связан как с исходными когнитивными нарушениями, так и с явным когнитивным снижением [5].
С возрастом происходит снижение рСКФ и увеличение альбуминурии, особенно у больных СД, у которых эти патологические процессы выражены в большей степени. В возрасте 60 лет и старше приблизительно у 15% лиц общей популяции и у 25% пациентов с СД показатель рСКФ составляет менее 60 мл/мин/1,73 м2, а у 15 и 35% соответственно отмечается альбуминурия [6]. СД является самой распространенной причиной хронической патологии почек в Северной Америке [7]. Приблизительно у 25% взрослых в возрасте 65 лет и старше отмечают СД 2-го типа, а еще у 25% наблюдается нарушение гликемии натощак или повышение ее после приема пищи [8].
СД также является фактором риска когнитивных нарушений [9, 10]. Изучали взаимосвязь трех показателей почечной функции с четырьмя показателями когнитивной функции с применением данных исследования Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Memory in Diabetes (ACCORD-MIND) [11]. Было предположено, что на начальном этапе исследования когнитивные функции будут ниже:
1) у учасников с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, чем у лиц с рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2;
2) у больных с альбуминурией, чем у лиц без нее;
3) у пациентов с повышенным уровнем цистатина С, чем у лиц с более низким уровнем данного белка.

Материалы и методы исследования
ACCORD — рандомизированное контролируемое исследование, которое включало 10 251 пациента с установленным диагнозом СД 2-го типа и высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии, показатели гликированного гемоглобина (HbA1c) которых превышали 7,5%. Целью исследования ACCORD было определение того, какие из нижеперечисленных мер позволяют снизить частоту сердечно-сосудистых заболеваний в большей степени, чем стандартные терапевтические подходы:
1) интенсивный гликемический контроль;
2) повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и снижение уровня триглицеридов (при нормальном уровне холестерина липопротеинов низкой плотности и гликемическом контроле);
3) интенсивный контроль систолического артериального давления (при надлежащем контроле гликемии).
Подисследование MIND включало 2977 рандомизированных участников исследования ACCORD и было разработано для того, чтобы определить как скорость когнитивного снижения и структурные изменения мозга отличались у больных с СД, получавших стандартное лечение, по сравнению с пациентами, которые получали интенсивное лечение.

Описание когнитивных тестов [11]
Тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test — DSST) — подтест из Шкалы интеллекта взрослых Векслера (третье издание), который позволяет оценить широкий спектр когнитивных способностей, прежде всего скорость обработки информации, зрительно-моторную скорость, способность к обучению, постоянное внимание и рабочую память. Диапазон баллов — от 0 до 133 (чем больше значения, тем лучше результат).
Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) является применяемым во всем мире скрининговым методом диагностики когнитивных нарушений, который достаточно чувствительный в выявлении их умеренной степени. Тест проводится в течение примерно 5 мин. Диапазон баллов — 0–30 (лучший результат определяется большим количеством баллов).
Тест Рея на слухоречевое заучивание (Rey Auditory Verbal Learning Test — RAVLT) позволяет оценить способность запоминать и воспроизводить список из 15 слов 5 раз (вербальная память). Конечная оценка равна количеству слов, которые пациент вспомнил после 10-минутного интервала, с максимальным значением 15 (чем выше балл, тем лучше результат).
Тест Струпа позволяет оценить способность просматривать сложные зрительные раздражители и реагировать на один параметр при одновременном подавлении ответа на другой раздражитель. Этот «исполнительный» навык в значительной степени связан с функцией лобной доли головного мозга. Существует также лимит времени: 120 с — для подтестов I и II; 180 с — для подтеста III. Суммарный балл для теста Струпа определяется как «показатель подавления» и рассчитывается путем вычитания баллов подтеста II из оценки подтеста III. Для обоих тестов Струпа II и III оценка параметров рассчитывается как сумма времени для завершения тестирования и количество ошибок, которые были допущены при прохождении теста. Более высокие баллы указывают на более выраженные нарушения.
Средний возраст всей когорты пациентов составил 62,5 года, около половины из них были женщины, большинство – европеоидной расы (16% — афроамериканцев, 7% — испаноязычных, 7% — другой расы); 62% участников учились в колледже; у 5% больных отмечали инсульт в анамнезе. Средний уровень HbA1c составил 8,3%, а средняя продолжительность СД — 10,4 года. Лица с более низкой рСКФ и высоким уровнем цистатина С относились, как правило, к более старшей возрастной группе. У большего количества мужчин, по сравнению с женщинами, наблюдали меньший показатель рСКФ и больший – соотношения А/К. У пациентов с почечной недостаточностью, которая была определена по всем трем почечным биомаркерам, отмечали большую продолжительность СД и более высокую частоту развития инсульта.
Альбуминурия (соотношение А/К ≥ 30 мкг/мг) сопровождалась худшими результатами исследований по всех четырем когнитивным тестам — MMSE, RAVLT, DSST и Струпа (более высокий балл указывает на худшие результаты). рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 ассоциировалась с худшими результатами теста Струпа, но не была связана с низкими показателями любого из когнитивных тестов.
Повышение уровня цистатина С было связано с худшими средними баллами по тестам DSST и RAVLT. Уровень цистатина С > 1,0 мг/л ассоциировался с повышенным риском низкой оценки по DSST (соотношение шансов (СШ) 2,08; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,10–3,95; р = 0,02) и показателей исполнительных функций по тесту Струпа (СШ 1,78; 95% ДИ 1,00–3,17; р = 0,05).
С тем, чтобы оценить может ли применение линейных моделей вместо логистических изменить общие выводы были проведены анализы чувствительности. Применение уточненных моделей линейной регрессии для изучения связи между показателями почечной функции и исходными результатами четырех когнитивных тестов не выявило существенных различий в итоговых заключениях по сравнению с методом логистической регрессии.

Результаты исследования и их обсуждение
В когорте лиц среднего и пожилого возраста с многолетним СД 2-го типа и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний было выявлено, что альбуминурия и повышение уровня цистатина С были тесно связаны с отрицательными показателями теста на скорость обработки информации. Уровень альбуминурии также обладал сильной связью с более низкой оценкой по вербальному тесту памяти. Повышение уровня цистатина С было сопряжено с низкими показателями теста исполнительных функций в скорректированных моделях, куда не включали гиперлипидемию, гипертензию, алкоголизм, текущий статус курильщика, индекс массы тела или депрессию. Показатель рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 не был связан ни с одной из когнитивных функций, вероятно, из-за небольшого процента участников (8,3%) в этой категории, и только у 34 пациентов (1,2% от общего количества) наблюдалась рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 — уровень, при котором наблюдалось большинство когнитивных нарушений [3].
Нет данных о предыдущих исследованиях, в которых изучали связь между альбуминурией и конкретными когнитивными проявлениями исключительно у пациентов с диабетом. Тем не менее в одном исследовании, которое включало 205 австралийских пациентов с СД, сообщалось о тесной связи между базовым соотношением А/К и снижением когнитивных функций в течение более 1,6 года с применением шкалы оценки деменции [15]. В другом исследовании 140 пациентов в возрасте от 70 до 85 лет с нарушенной толерантностью к глюкозе исходный суточный уровень экскреции альбумина с мочой был сопряжен с однолетним снижением когнитивных функций, согласно исследованию MMSE и тес­там исполнительных функций.
У лиц без СД альбуминурия связана с развитием явной деменции. В исследовании Cardiovascular Health Cognition Study альбуминурия была связана с повышенной вероятностью развития тяжелой деменции с учетом поправки на сердечно-сосудистую патологию и факторы риска, уровень липидов, С-реактивного белка, рСКФ и apoЕ-4 (СШ 1,58; 95% ДИ 1,09–2,30; р = 0,02) [4]. При анализе данных Национальной программы проверки здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey — NHANES) 1999–2002 гг., которая проводилась среди 2049 участников в возрасте старше 60 лет, уровень альбуминурии был обратно пропорционально связан с показателем по DSST, но только среди лиц с патологией периферических артерий. Наличие у одного больного и альбуминурии, и патологии периферических артерий было связано с еще большим снижением оценки при тестировании.
Альбуминурия как показатель эндотелиальной патологии была связана со снижением вербальной памяти (RVALT) и нарушением скорости обработки информации и исполнительных функций (DSST). Эти когнитивные проявления наблюдаются как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистых когнитивных нарушениях, однако снижение скорости обработки информации и нарушение исполнительных функций в основном связаны с сосудистой деменцией, особенно при патологии белого вещества. Согласно данным визуализирующих исследований мозга, альбуминурия связана с атрофией мозга, поражениями белого вещества и лакунарными инфарктами, что подчеркивает ее корреляцию с микро­сосудистой патологией [16, 17]. Кроме того, развитие альбуминурии связано с повышенным уровнем маркеров воспаления, которое имеет значение в патофизиологии болезни Альцгеймера и развитии сосудистых когнитивных нарушений.
Каждый год у 10–15% пациентов с умеренными когнитивными нарушениями процесс прогрессирует до деменции [18]. Следовательно, за 3 года когнитивные нарушения могут существенно ускорить время от самостоятельного образа жизни до образа жизни, требующего специализированного ухода в доме престарелых.
Повышенный уровень цистатина С связан с худшими результатами тестов DSST и Струпа. Циста­тин С — ингибитор протеинкиназы, продуцируемый всеми клетками. Как показатель функции почек цистатин С в меньшей степени зависит от мышечной массы [19], чем креатининовые показатели, и является более надежным показателем почечной функции у пациентов пожилого возраста. Хотя цис­татин С является показателем ренальной функции, остается неясным обусловлена ли его связь с когнитивными нарушениями сниженной функцией почек или другими механизмами. Например, цистатин С соединяется с амилоидом в мозге человека, особенно в тех областях, которые были поражены вследствие болезни Альцгеймера (гиппокамп и энторинальная область коры) в начале заболевания [20]. Сообщается также, что полиморфизм гена цис­татина С связан с риском возникновения болезни Альцгеймера [21]. В эпидемиологических исследованиях более высокий уровень циста­тина С ассоциировался с плохими результатами тестов MMSE и DSST [5]. Согласно результатам магнитно- резонансной томографии мозга, повышенный уровень цистатина С связан с повышением риска развития лакунарных инфарктов и поражений белого вещества мозга на 25–40% [16, 22].
Подытожив, можно предположить, что повреждение мозга и нарушение функции почек являются параллельными звеньями патогенеза микросо­судистых заболеваний [3]. Нарушение функции эндотелия в головном мозге проявляется дефектами гемато­энцефалического барьера, усилением процессов транспортирования и образования амилоида [23], а также предрасположенностью к лакунарным инфарктам и изменениям белого вещества [24]. В почках нарушение функции эндотелия в гломерулах приводит к альбуминурии, что в свою очередь обусловливает развитие тубулоинтерстициального воспаления, вторичного почечного фиброза и прогрессирование хронической болезни почек [25].
В результате было выявлено, что почечные биомаркеры (альбуминурия и цистатин С) связаны с нарушениями вербальной памяти и исполнительных функций у больных СД с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Так как последние исследования показали, что нарушения когнитивной сферы предшествуют дальнейшему снижению когнитивных функций [15], следует рассматривать применение этих почечных биомаркеров для выявления пациентов с СД со сниженными когнитивными функциями с целью проведения свое­временных защитных мероприятий.

Литература
1. Murray A.M. Cognitive impairment in the aging dialysis and chronic kidney disease populations: an occult burden // Adv. Chronic. Kidney Dis. — 2008; 15: 123–132.
2. Buchman A.S., Tanne D., Boyle P.A. et al. Kidney function is associated with the rate of cognitive decline in the elderly // Neurology. — 2009; 73: 920–927.
3. Kurella M., Chertow G.M., Fried L.F. et al. Chronic kidney disease and cognitive impairment in the elderly: the health, aging, and body composition study // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005; 16: 2127–2133.
4. Barzilay J.I., Fitzpatrick A.L., Luchsinger J. et al. Albuminuria and dementia in the elderly: a community study // Am. J. Kidney Dis. — 2008; 52: 216–226.
5. Yaffe K., Lindquist K., Shlipak M.G. et al. Cystatin C as a marker of cognitive function in elders: findings from the health ABC study // Ann. Neurol. — 2008; 63: 798–802.
6. Garg A.X., Kiberd B.A., Clark W.F., Haynes R.B., Clase C.M. Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides population screening: results from the NHANES III // Kidney Int. — 2002; 61: 2165–2175.
7. U.S. Renal Data System. USRDS 2006 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease & End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD, NationalInstitutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2006.
8. Harris M.I., Flegal K.M., Cowie C.C. et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994 // Diabetes Care. — 1998; 21: 518–524.
9. Arvanitakis Z., Wilson R.S., Bienias J.L. et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function // Arch. Neurol. — 2004; 61: 661–666.
10. Cukierman T., Gerstein H.C., Williamson J.D. Cognitive decline and dementia in diabetes—systematic overview of prospective observational studies // Diabetologia. — 2005; 48: 2460–2469.
11. Williamson J.D., Miller M.E., Bryan R.N. et al. ACCORD Study Group. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Memory in Diabetes Study (ACCORDMIND): rationale, design, and methods // Am. J. Cardiol. — 2007; 99: 112i–122i.
12. Levey A.S., Coresh J., Greene T. et al. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate // Ann. Intern. Med. —2006; 145: 247–254.
13. Kroenke K., Spitzer R.L., Williams J.B. The PHQ-9: validity of a brief depression severity measure // J. Gen. Intern. Med. — 2001; 16: 606–613.
14. McManus D., Shlipak M., Ix J.H. et al. Association of cystatin C with poor exercise capacity and heart rate recovery: data from the heart and soul study // Am. J. Kidney Dis. — 2007; 49: 365–372.
15. Bruce D.G., Davis W.A., Casey G.P. et al. Predictors of cognitive decline in older individuals with diabetes // Diabetes Care. — 2008; 31: 2103–2107.
16. Wada M., Nagasawa H., Kawanami T. et al. Cystatin C as an index of cerebral small vessel disease: results of a cross-sectional study in community-based Japanese elderly // Eur. J. Neurol. — 2010; 17: 383–390.
17. Knopman D.S., Mosley T.H. Jr., Bailey K.R. et al. Associations of microalbuminuria with brain atrophy and white matter hyperintensities in hypertensive sibships // J. Neurol. Sci. — 2008; 271: 53–60.
18. Petersen R.C., Roberts R.O., Knopman D.S. et al. Mild cognitive impairment: ten years later // Arch. Neurol. — 2009; 66: 1447–1455.
19. Larsson A. Cystatin C: an emerging glomerular filtration rate marker // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 2005; 65: 89–91.
20. Deng A., Irizarry M.C., Nitsch R.M. et al. Elevation of cystatin C in susceptible neurons in Alzheimer’s disease // Am. J. Pathol. — 2001; 159: 1061–1068.
21. Crawford F.C., Freeman M.J., Schinka J.A. et al. A polymorphism in the cystatin C gene is a novel risk factor for late-onset Alzheimer’s disease // Neurology. — 2000; 55: 763–768.
22. Seliger S.L., Longstreth W.T. Jr, Katz R. et al. Cystatin C and subclinical brain infarction // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005; 16: 3721–3727.
23. Ueno M., Nakagawa T., Wu B. et al. Transporters in the brain endothelial barrier // Curr. Med. Chem. — 2010; 17: 1125–1138.
24. Wardlaw J.M., Sandercock P.A., Dennis M.S., Starr J. Is breakdown of the blood-brain barrier responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis, and dementia? // Stroke. — 2003; 34: 806–812.
25. Rodriguez-Iturbe B., Garcia Garcia G. The role of tubulointerstitial inflammation in the progression of chronic renal failure // Nephron. Clin. Pract. — 2010; 116: c81–c88.

Статья печатается в сокращении. Diabetes Care, 2011, 34: 1827–1832.

Перевод подготовил Евгений Нагорный

1 Hennepin County Medical Center, and Minneapolis Medical Research Foundation, Minneapolis, Minnesota;
2 Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia;
3 Wake Forest University School of Medicine;
4 Roena Kulynych Center for Memory and Cognition Research and Wake Forest University School of Medicine, Winston­Salem, North Carolina;
5 University of Washington, Seattle, Washington;
6 National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland.
Поделиться с друзьями: