Разделы: Инсульт |

Возможности фармакологической коррекции нейропластических и нейротрофических процессов в восстановительном периоде инсульта

С.Г. Бурчинский, ГУ «Институт геронтологии НАМН Украины», г. Киев
Современный этап развития медицины характеризуется повышением распространенности неврологической патологии как одной из ведущих причин инвалидизации и смертности населения. Важнейшую роль в структуре заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) играют сосудистые поражения — как острые, так и хронические.
Сосудистые поражения головного мозга занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран. В Украине регистрируется около 100–120 тыс. инсультов ежегодно, при этом показатели смертности от данной патологии превышают в 2,5 раза аналогичные показатели в странах Запада и составляют 91,3 случая на 100 тыс. населения, к тому же ишемический инсульт (ИИ) занимает первое место (44%) в структуре смертности от цереброваскулярной патологии [5].
Вопросам своевременной диагностики и адекватного лечения больных в острой стадии ИИ посвящено значительное количество публикаций. Разработаны стратегии специфической терапии, включающей применение реперфузии и направленной нейропротекции, апробированы с переменным успехом различные фармакологические средства с нейрометаболическим, мембранотропным и вазо­тропным механизмами действия. В то же время фармакотерапия ИИ в восстановительный период проводится, как правило, более рутинно и традиционно, нередко без учета доминирующей клинической симптоматики, особенностей и темпов восстановления неврологических функций, специфики клинико-фармакологических эффектов и уровня безопасности применяемых препаратов и т. д.

Основные направления лекарственной терапии в восстановительный период ИИ
• Коррекция артериального давления
• Коррекция реологических свойств крови
• Стабилизация тонуса мозговых сосудов
• Нормализация неврологического и когнитивного дефицита
• Общеукрепляющая терапия и стимуляция адаптационных возможностей организма [2, 4, 20]

Следует отметить, что из вышеперечисленных направлений наиболее дискуссионным и малоразработанным остается выбор лекарственного препарата с целью коррекции неврологических нарушений.
С целью воздействия на неврологические функции и когнитивные процессы в восстановительный период ИИ часто назначают нейропротекторные средства, чаще всего ноотропные препараты или вазо­тропные с ноотропным действием. Однако большинство таких препаратов эффективно действуют только на отдельные звенья нарушений метаболических процессов в условиях ишемии [1], что существенно снижает их клиническую ценность как инструментов комплексной терапии постинсультных больных.
В то же время в современной стратегии нейропротекции на различных этапах лечения ишемии головного мозга все большее значение отводится воздействию на процессы нейропластичности и трофики в ЦНС. Именно с этим направлением фармакотерапии сегодня связывают перспективы фармакотерапии в восстановительный период ИИ [6, 8, 11].
Как известно, развитие ишемии запускает каскад биохимических реакций, вызывающих изменения нейронального пула, астроцитоз, микроглиальную активацию и соответствующие изменения трофического обеспечения. Восстановление поврежденных нейронов в течение первых нескольких дней в основном осуществляется за счет разрешения отека и/или реперфузии зоны ишемической полутени. В последующий период основная роль в реабилитации принадлежит непосредственно самому мозгу, обеспечивающему реорганизацию сохранившихся в поврежденной зоне элементов нервной системы. Это становится возможным благодаря развитию таких процессов, как нейротрофичность и нейропластичность [6]. Упомянутые процессы реализуются на различных уровнях организации ЦНС: молекулярном, клеточном, синаптическом, структурном, в последнем случае захватывая большие группы нейронов. Эти процессы происходят как в корковых отделах, так и в подкорковых структурах. Реорганизация коры головного мозга происходит в основном за счет механизма долговременной потенциации, обусловленной структурными изменениями мозга. При этом в коре реализуется процесс аксонального спрутинга, в основе которого лежит корковая активация не задействованных ранее горизонтальных связей, а также модуляция синаптической передачи. Кроме того, в экспериментальных исследованиях было показано, что ишемическое повреждение запускает нейрогенез и в пролиферативных зонах, в частности в зубчатой извилине гиппокампа, откуда эндогенные клетки-предшественники мигрируют в зоны поражения, способствуя реализации там реакций нейрогенеза и синаптогенеза, формированию сети дендритов и аксонов [23]. Однако физиологическая активация процессов эндогенной репарации и нейропластичности при ишемии в большинстве случаев оказывается недостаточной для восстановления функции пораженных областей, что отражается в формировании неврологического и когнитивного дефицита [13]. В то же время при достаточном уровне трофического обеспечения регресс неврологического дефицита после ишемического повреждения мозга часто наблюдается даже при оста
вшемся морфологическом дефекте, изначально его вызвавшем, что свидетельствует о высокой приспособляемости мозга [3].
Таким образом, фармакологическое воздействие на процессы нейрогенеза, нейропластичности и трофики в зонах поражения представляется весьма перспективной стратегией нейропротекции в восстановительный период ИИ. Однако, как ни парадоксально, подавляющее большинство применяемых сегодня нейропротекторов либо вообще не обладают доказанными нейропластическими и нейротрофическими эффектами, либо их влияние (как в случае с препаратами нейропептидной природы) на упомянутые процессы является весьма неспецифическим и не затрагивает непосредственно фундаментальные молекулярно-нейрохимические механизмы и ультраструктурные сдвиги, лежащие в основе вышеуказанных пластических и трофических нарушений в пораженных зонах головного мозга.
Следует отметить, что традиционные подходы к созданию нейропротекторов на основе новых молекул, синтезируемых химическим путем, во многих случаях оказываются ограниченными с точки зрения сочетания новых механизмов действия, эффективности и безопасности, а потому и неудовлетворительными в клиническом аспекте.
Одно из принципиально иных направлений в разработке новых препаратов нейропротекторного действия, основывающееся на достижениях фитофармакологии, связано с развитием традиций восточной медицины и в частности Китая.
Достижения китайской медицины хотя и являются общеизвестными, до недавнего времени не ассоциировались с проблемой нейропротекции во многом в связи с отсутствием экспериментальных и клинических исследований, выполненных в соответствии с современными мировыми стандартами доказательной медицины. Однако последние экспериментальные исследования ряда препаратов китайской традиционной медицины, выполненные с применением самых современных молекулярно-биологических, нейрохимических и фармакологических подходов, а клинические — с соблюдением форматов международных стандартов клинических испытаний, позволили, в частности, обосновать целесообразность применения в неврологической практике в качестве нейропротектора инновационного средства, получившего название НейроЭйд (NeuroAid) или MLC 901.
В состав НейроЭйд входит 9 растительных компонентов, широко применяемых в различных сочетаниях в китайской медицине:
• корень астрагала перепончатого;
• корень и корневища шалфея многокорневищ­ного;
• корень красного пиона;
• корень лигустника чуанского;
• корень дудочника китайского;
• цветы сафлоры красильной;
• косточки персика;
• корень истода тонколистного;
• корневища аира Татаринова.
Вместе с тем именно данное сочетание определяет специфичность действия НейроЭйд как нейропротектора.
Все вышеупомянутые компоненты данного средства оптимально в фармакологическом отношении дополняют друг друга, позволяя реализовать его уникальные механизмы действия, направленные именно на процессы нейропластичности и трофического обеспечения в ЦНС.
Важнейшей стороной действия Нейро­Эйд является активация экспрессии ряда генов, ответственных за биосинтез ведущих белков — маркеров пластичности и трофических процессов в головном мозге.
К фундаментальным процессам, обеспечивающим функционирование ЦНС в условиях ишемии, относится активация нейрогенеза и синаптогенеза, подверженная, однако, весьма быстрому истощению, что непосредственно связано с формированием неврологического и когнитивного дефицита. Под влиянием НейроЭйд наблюдается активация процессов нейрогенеза в нейронах зубчатой извилины гиппокампа и коры путем стимуляции экспрессии одного из основных маркеров этого процесса — белка даблкортина (DBX) [12], а также активация процессов синаптогенеза путем стимуляции экспрессии синаптотагмина — белка синаптических пузырьков, участвующего в процессе синаптогенеза и функции синапсов [24]. Кроме того, НейроЭйд непосредственно влияет на молекулярные механизмы процессов спрутинга (как уже упоминалось выше — важнейшего механизма репаративных процессов в мозге в восстановительный период ИИ) путем стимуляции экспрессии GAP 43 — белка, определяющего рост аксонов, направление конуса роста и интенсивность межнейронных контактов [7].
Именно вышеуказанные эффекты НейроЭйд, с одной стороны, являются исключительно своеобразными, не свойственными ни одному из известных нейропротекторов, а с другой — в максимальной степени обеспечивающими восстановление функций мозга после ИИ.
Другим механизмом действия Нейро­Эйд, особенно значимым на более ранних стадиях ишемии, является антиапоптозное действие, в частности угнетение экспрессии Bax-протеина — белка-маркера апоптоза (активатора терминальных каспаз), активность которого резко повышается в условиях ишемии [9]; и активация протеинкиназы-В, играющей ведущую роль в преду­преждении развития реакций апоптоза [19].
Тесно связано с упомянутыми эффектами активирующее влияние НейроЭйд на синтез BDNF (brain-derived neurotrophic factor) — ведущего фактора защиты нейронов от реакций глутамат-­индуцированной эксайтотоксичности, а также играющего важную роль в процессах нейропластичности [16] и способствующего уменьшению размеров ишемического очага [21]. Данный эффект принципиально отличает НейроЭйд от широко применяемых с целью активации нейротрофических процессов препаратов нейропептидной природы, не влияющих на первичные молекулярно-биологические механизмы этих процессов.
Дополняет фармакологический «портрет» НейроЭйд наличие у него антиоксидантных и противовоспалительных свойств [18], расширяющих клинические возможности данного средства.
Таким образом, выявленные механизмы действия НейроЭйд позволяют говорить о нем, как о специ­фическом активаторе молекулярно-биологических процессов, лежащих в основе восстановления функций мозга после ишемического повреждения.
Клинические исследования НейроЭйд подтвердили его ожидаемую эффективность в самые различные сроки после ИИ — от 1 нед до 6 мес. Особый интерес представляют результаты большого многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования (605 пациентов, перенесших ИИ в сроки от 10 дней до 6 мес до исследования) [10]. Было выявлено, что в группе пациентов, получавших НейроЭйд в течение 1 мес, самостоятельное функционирование (нормальная речь + самообслуживание) достигалось в 2,4 раза чаще по сравнению с группой, получавшей традиционную терапию (при оценке по нормализованной субшкале CFS (Comprehensive Function Score) шкалы DTFR — Diagnostic Thera­peutic Effects of Apo­plexy), а выраженность двигательных нарушений уменьшалась на 25%. По­лу­ченные результаты связывают непосредственно с реализацией нейропластического и нейротрофического эффектов, преж­де всего во влиянии на двигательную сферу.
Вышеуказанные данные были подтверждены в другом исследовании при оценке влияния НейроЭйд на восстановление функций руки и ноги по шкале Фигль — Мюллера у пациентов, перенесших ИИ в сроки до 3 мес до исследования [17].
Следует отметить и о выявленной корреляции позитивных неврологических эффектов НейроЭйд (параметры шкалы Бартеля), и о его активирующем влиянии на скорость мозгового кровотока, то есть о сочетанных нейропластическом и вазотропном эффектах [22], проявляющихся при более длительных сроках терапии (в течение 3 мес).
Кроме того, НейроЭйд (3-месячный курс терапии) по сравнению с пирацетамом у пациентов в постинсультный период более выражено восстанавливал зрительную функцию (уменьшение выраженности диплопии и гомонимной гемианопсии) при инфаркте затылочной доли [15].
Таким образом, уже сегодня (а в настоящее время продолжаются долгосрочные многоцентровые исследования НейроЭйд [25]) можно говорить о целесообразности включения данного средства в схемы комплексной терапии пациентов в восстановительный период ИИ. Дополнительным аргументом в пользу такого утверждения служит и высокая безопасность НейроЭйд — ­отсутствие у него каких-либо значимых побочных эффектов в сравнении с плацебо, а также влияния на электрическую активность сердца, гематологические, биохимические и реологические показатели [14, 26]. Также обращает на себя внимание и отсутствие у НейроЭйд лекарственных взаимодействий со средствами конвенционной фармакотерапии (тромболитики, антиагреганты, антигипертензивные средства), что позволяет широко применять данное средство в условиях комбинированной терапии при ИИ.
С 2012 г. НейроЭйд доступен и в Украине в виде капсул по 0,4 г в упаковке по 60 или 180 капсул. Рекомендованный режим дозирования составляет 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 3 мес.
В итоге следует подчеркнуть значимость дальнейшей клинической апробации НейроЭйд у пациентов с различными клиническими вариантами течения ИИ, а также в различные сроки, что может стать важным этапом в отечественной ангио­неврологии и раскрыть новые возможности и подходы в стратегии нейропротекции.

Литература
1. Бурчинский С.Г. Ноотропы: классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика фармакологических свойств. — К., 2004. — 21 с.
2. Гехт А.Б., Гусев Е.И. Лечение больных c инсультом в восстановительный период // Doctor. — 2003; 3: 33–35.
3. Киспаева Т.Т., Грудень М.А., Черных Н.П. и др. Биохимические аспекты когнитивного дефицита при различных заболеваниях // Журн. неврол. и психиат. — 2008; 108 (11): 102–105.
4. Козелкин А.А., Дарий В.И., Шевченко Л.А. и др. Диагностики, лечение и профилактика мозговых инсультов / Метод. пособие. — Запорожье, 2006. — 152 с.
5. Міщенко Т.С. Епідеміологія неврологічних захворювань в Україні // НейроNews. — 2008; 3: 76–77.
6. Путилина М.В. Нейропластичность как основа ранней реабилитации пациентов после инсульта // Журн. неврол. и психиатр. — 2011; 12, вып. 2. Инсульт: 102–105.
7. Aigner L., Arber S., Kapfhammer J.P. et al. Overexpression of the neural growth­associated protein GAP­43 induces nerve sprouting in the adult nervous system of transgenic mice // Cell. — 1995; 83: 269–278.
8. Butefisch C.M. Plasticity in the human cerebral cortex: lessons from the normal brain and from stroke // Neuroscientist. — 2004; 10: 163–173.
9. Chan P.H. Mitochondria and neuronal death/survival signaling pathways in cerebral ischemia // Neurochem. Res. — 2004; 29: 1943–1949.
10. Chen C. Danqi Piantang Jiaonang (DJ), a traditional chinese medicine, in poststroke recovery // Stroke. — 2009; 40: 859–863.
11. Choop M. Stimulation of plasticity and functional recovery after stroke — cell­based and pharmacological therapy // Eur. Neurol. Rev. — 2011; 6: 97–100.
12. Couillard­Despres S., Winner B., Schaubeck S. et al. Doublecortin expression levels in adult brain reflect neurogenesis // Eur. J. Neurosci. — 2005; 21: 1–14.
13. Gan R., Lambert C., Lianting J. et al. Danqi Piantan Jiaonang does not modify hemostasis, hematology, and biochemistry in normal subjects and stroke patients // Cerebrovasc. Dis. — 2008; 25: 450–456.
14. Di Filippo M., Tozzi A., Costa C. et al. Plasticity and repair in the post­ischemic brain // Neuropharmacology. — 2008; 55: 353–362.
15. Ghandehari K., Mood Z.I., Ebrahimzadeh S. et al. NeuroAid (MLC 601) versus piracetam in the recovery of post­infarct homonymous hemianopsia // Neur. Regenerat. Res. — 2011; 6: 418–422.
16. Gorski J.A., Zeiler S.R., Tamowski S. et al. Brain­derived neurotrophic factor is required for the maintenance of cortical dendrites // J. Neurosci. — 2003; 23: 6856–6865.
17. Harandi A.A., Abolfazli R., Hatemian A. et al. Safety and efficacy of MLC601 in iranian patients after stroke: a double­blind, placebo­controlled clinical trial // Stroke Res. Treat. — 2011; ID 721613: 1–5.
18. Lee Y.S., Han O.K., Park C.W. et al. Pro­inflammatory cytokine gene expression and nitric oxide regulation of aqueous extracted Astragali radix in RAW 264,7 macrophage cells // J. Ethnopharmacol. — 2005; 100: 289–294.
19. Noshita N., Lewen A., Sugawara T. et al. Evidence of phosphorylation of Akt and neuronal survival after transient focal cerebral ischemia in mice // J. Cerebr. Blood Flow Metab. — 2001; 21: 1442–1450.
20. Sacco R.L. Risk factors, outcomes, and stroke subtypes for ischemic stroke // Neurology. — 1997: 49: 39–44.
21. Schabitz H., Sommer C., Zoder W. et al. Intravenous brain­derived neurotrophic factor reduces infarct size and counterregulates Bax and Bcl­2 expression after temporary focal ce­rebral ischemia // Stroke. — 2000: 31: 2212–2217.
22. Shahripour R.B., Shamsaei G., Pakdaman H. et al. The effect of NeuroAid (MLC601) on cerebral blood flow velocity in subjects’ post brain infarct in the middle cerebral artery territory // Eur. J. Int. Med. — 2011: 22: 509–513.
23. Sharp F.R., Liu J., Bernabeu R. Neurogenesis follo­wing brain ischemia // Brain Res. Dev. Brain Res. — 2002; 134: 23–30.
24. Sudhof T.C. The synaptic vesicle cycle: a cascade of protein­protein interactions // Nature. — 1995; 375: 645–653.
25. Venketasubramanian N., Chen C.L.H., Gan R.N. et al. A double­blind, placebo­controlled, randomized, multicenter study to investigate CHInese Medicine NeuroAid Efficacy on Stroke recovery (CHIMES Study) // Int. J. Stroke. — 2009; 4: 54–60.
26. Young S.H.Y., Zhao Y., Koh A. et al. Safety profile of MLC601 (NeuroAid) in acute ischemic stroke patients: a Sin­gaporean substudy of the Chinese medicine NeuroAid efficacy on stroke recovery study // Cerebrovasc. Dis. — 2010; 30: 1–6.
Поделиться с друзьями: