Разделы: Практикум |

Артериальная гипертензия у пациентов с метаболическим синдромом

Е.Г. Купчинская, Национальный научный центр «Институт кардиологии имени Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев
Артериальная гипертензия (АГ) является не только наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы, но и главным фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), нарушений мозгового кровообращения, сердечной и почечной недостаточности, преждевременной смерти. Давно известно, что повышение артериального давления (АД) на каждые 20 и 10 мм рт. ст. (для систолического и диастолического АД соответственно) ассоциируется с удвоением риска сердечно-сосудистой смерти.
АГ часто сочетается с целым рядом метаболических нарушений. Еще в 1922 г. Г.Ф. Ланг обратил внимание на частое сочетание АГ с ожирением, нарушением углеводного и пуринового (подагрой) обмена. На сочетание АГ с ожирением, гиперхолестеринемией и гиперурикемией указывали также А.Л. Мясников и Д.М. Гротель в 1926 г. Термин «метаболический синд­ром» для обозначения сочетания ожирения, нарушения толерантности к глюкозе и гиперинсулинемии/инсулинорезистентности (ГИ/ИР) впервые использовали K. Jahnke и соавторы (1967). Затем, в 1980 г. M. Hanefeld и W. Leoonardt предложили использовать термин «метаболический синдром» для обозначения сочетания различных метаболических нарушений. G. Reaven в 1988 г. предположил, что ИР, абдоминальное ожирение, атерогенная дислипидемия, ИБС и АГ являются проявлением одной патологии, в основе которой лежит ИР. Ими был предложен термин «синдром Х» для обозначения этой сочетанной патологии.
Вследствие значительного ухудшения прогноза больных с сочетанной патологией — АГ, ИБС, сахарным диабетом (СД) и ожирением — D. Kaplan назвал такое сочетание «смертельным квартетом». Сегодня данные о негативном влиянии метаболического синд­рома (МС) на прогноз пациентов подтверждены целым рядом исследований. Так, наличие МС повышает риск развития ИБС и инсульта в 3 раза (De Ferranti S.D. et al., 2004), сердечно-сосудистой и коронарной смерти — в 3,5 и 4,2 раза (Lakka H.M. et al., 2002), общей смертности — на 37%, ИБС — на 65–93%, СД — в 6 раз (Protopsaltis J. et al., 2006).
Распространенность МС в развитых странах достигает 10–25%, а по некоторым данным — 35%. У лиц старше 50 лет частота выявляемости МС повышается до 44% (по данным National Center for Health Statistics, U.S. Department of Health & Human Services). Распространенность МС существенно варьирует в зависимости от используемых критериев диагностики. По данным I Международного конгресса по преддиа­бету и метаболическому синдрому (2005) МС выявлен у 15–25% взрослого населения европейских стран, Австралии и США, у 10% — Китая. Критерии диагностики МС длительное время не были унифицированы. Но в 2009 г. в этом вопросе наконец был достигнут консенсус. Согласно совместному решению Международной федерации по изучению сахарного диабета (IDF), Американской ассоциации сердца (АНА), Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) и Всемирной федерации сердца (WHF) для установления диагноза «метоболический синдром» необходимым является наличие у пациента трех из пяти следующих критериев: увеличение окружности талии (признак абдоминального ожирения), повышенное АД (или прием антигипертензивных препаратов у пациентов с АГ), повышенный уровень глюкозы в крови натощак (или прием препаратов для его снижения), низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (либо прием препаратов для его повышения), гипертриглицеридемия (или прием препаратов для снижения уровня триглицеридов (ТГ)). Пороговые значения этих показателей приведены в таблице.

arterialnayagipertenziya1.jpg

Новые диагностические критерии МС (2009) отличаются от рекомендаций IDF (2005) лишь тем, что наличие признаков абдоминального ожирения не является обязательным критерием для установления диагноза «метоболический синдром», но учитывается наравне с другими его признаками.
Большинство исследователей считает, что основным связующим звеном всех компонентов МС является ИР — снижение чувствительности тканей организма (прежде всего мышечной, жировой, печеночной и нервной) к влиянию инсулина. Возможных причин развития ИР довольно много. Это генетически обусловленные особенности соответствующих рецепторов, изменение молекулы инсулина, выработка антител к инсулину и его рецепторам, увеличение контринсулярных агентов (кортизола, адреналина, глюкагона), особенно при одновременном избыточном питании, гиподинамии, стрессах, травмах, злоупотреблении алкоголем. Снижение чувствительности тканей к инсулину стимулирует синтез инсулина клетками поджелудочной железы, вследствие чего развивается ГИ. Эффекты инсулина направлены на накопление энергии и структурных элементов. Инсулин активизирует синтез гликогена, белков, аденозинтрифосфорной, дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот, транспортирование аминокислот в мышечные клетки, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, миокарда, фибробластов, симпатоадреналовую систему (САС), повышая содержание катехоламинов, а также образование жиров (в норме около 40% поступившей с пищей глюкозы превращается в жиры). Активация САС под влиянием инсулина на фоне ИР стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему — секрецию ренина, ангиотензина, образование ангиотензина II. Кроме того, активация САС приводит к увеличению ретенции натрия в проксимальных канальцах почек. ГИ также сопровождается изменением содержания электролитов в клетках (снижением уровня К+, Mg+ и повышением уровня Na+, Са++), что повышает чувствительность сосудистой стенки к прессорным агентам, и приводит к повышению АД. И наоборот, АГ сопровождается повышением тонуса сосудов, ухудшением периферического кровообращения с последующим развитием ИР (Chamontin B., Marre M., 1997).
Для МС характерно развитие дислипидемии, характеризующейся прежде всего гипертриглицеридемией (вследствие повышения синтеза ТГ печенью в условиях ГИ), снижением содержания в крови ХС ЛПВП, а также повышением ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ХС липопротеинов очень низкой плотности.
Одним из диагностических критериев МС является абдоминальное ожирение. Избыточное накопление висцерального жира, в клетках которого плотность b-адренорецепторов значительно превалирует над плотностью инсулиновых рецепторов, предрасполагает к развитию ИР. Повышение содержания висцерального жира сопровождается активацией липолиза и высвобождения свободных жирных кислот, высокие концентрации которых уменьшают утилизацию глюкозы в печени, повышают секрецию инсулина поджелудочной железой, вызывая компенсаторную ГИ. Висцеральный жир — биологически активное вещество, продуцирующее адипоцитокины (лептин, интерлейкины-6 и -8, фактор некроза опухоли a, ангиотензиноген, ангиотензин II, инсулиноподобный фактор роста I и трансформирующий фактор роста b, ингибитор активатора плазминогена I). Интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли a ингибируют тканевые рецепторы инсулина, способствуя развитию ИР. Одним из факторов, способствующих развитию АГ у пациентов с ожирением (независимо от индекса массы тела, наличия ИР, СД), считают снижение содержания в крови адипонектина (Коваленко В.Н., Талаева Т.В. и др., 2011; Chow W.-S, Cheung B.M.Y. et al., 2007; Korhonen P., Aarnio P. et al., 2008). Известно, что снижение содержания в крови адипонектина ассоциируется с дисфункцией эндотелия и уменьшением высвобождения оксида азота (Iwashima Y., Katsuya T. et al., 2004), что характерно и для АГ, и может быть одной из причин повышения АД. Для пациентов с ожирением характерна выраженная продолжительная постпрандиальная гипергликемия, которая может приводить к оксидативному стрессу с образованием свободных радикалов, ингибирующих основные эффекты оксида азота — вазодилатацию, торможение пролиферации гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов, противовоспалительный эффект и др. (Бритов А.Н., Молчанова О.В. и др., 2004). Вследствие продолжительной постпрандиальной гипергликемии глюкоза трансформируется в жирные кислоты с последующим отложением жира (Бутрова С.А., 2001). Как известно, в 90% случаев излишки жира образуются вследствие избыточного поступления углеводов с пищей (Алешин С., 2003). В исследовании UKPDS получены данные о существенном повышении риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти при выраженной постпрандиальной гликемии и меньшем влиянии на них тощаковой гликемии.
ИР и ГИ сопровождаются нарушением реологических свойств крови — снижением фибринолитической активности, повышением адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов (Juhan-Vague I. et al., 1993). Имеются данные о замедлении выделения мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек под влиянием инсулина/ГИ (Zavaroni I. et al., 1993).
Сочетание АГ и других признаков МС существенно повышает риск гипертензивного поражения органов-­мишеней — гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий, микроальбуминурии, а так же развития сердечно-­сосудистых событий. Цель любой терапии — ­снижение частоты развития осложнений, смертности, улучшение качества жизни. В связи с этим, лечение пациентов с АГ и МС должно быть комплексным, направленным на повышение физической активности, нормализацию массы тела, снижение АД, коррекцию дислипидемии, углеводного обмена (при СД — гипергликемии), улучшение реологических свойств крови. Как и при терапии АГ в целом, при лечении пациентов с МС и АГ следует помнить о соблюдении здорового образа жизни, эффективность которого не вызывает сомнений. Известно, что так называемая средиземноморская диета ассоциируется с меньшей распространенностью и медленным прогрессированием МС. Среди лиц, соблюдающих такую диету, риск развития МС примерно на треть ниже, чем в других популяциях. Многими исследованиями показано положительное влияние данной диеты на определенные компоненты МС — окружность талии, содержание в крови ЛПВП и ТГ, глюкозы, уровень АД. Относительно выбора оптимальной для конкретного пациента диеты, необходима консультация диетолога.
Еще большее значение имеет двигательная активность. Выполнение адекватных физических нагрузок способствует уменьшению массы тела (ожирения), ИР (повышает чувствительность тканей к инсулину), гиперинсулинизма, снижению АД, улучшению липидного спектра крови. Причем особое значение имеет интенсификация физических нагрузок при ходьбе. По данным К. Maeda и соавторов (1995), у женщин ежедневная ходьба вызывала большее уменьшение массы тела, чем плавание и езда на велосипеде. Имеются сведения, что при выполнении продолжительных по времени нагрузок умеренной интенсивности преимущественно расходуются ТГ, а при интенсивных нагрузках — преимущественно углеводы (Wells J., 1998). У пациентов с СД 2-го типа регулярное выполнение физических упражнений способствует улучшению толерантности к углеводам (Guezennec C., 1995). По данным K. Yamanouchi и соавторов (1995), ежедневная дозированная ходьба — 16–20 тыс. шагов в день (на фоне соблюдения диеты) приводила не только к более выраженному уменьшению массы тела, чем лишь диета, но и к повышению чувствительности тканей к инсулину (чего не наблюдалось в группе диеты) и улучшению течения СД. Подобные результаты были получены P.A. Ades и соавторами (2009) у пациентов с ИБС (в том числе перенесших ИМ и инвазивные методы лечения) и избыточной массой тела. Прогулки в умеренном темпе по 45–60 мин 5–6 раз в неделю в течение 5 мес способствовали уменьшению массы тела, количества жировой ткани, окружности талии, снижению АД, ИР, нормализации липидного спектра крови, а также снижению распространенности МС с 59 до 31%. Регулярное выполнение аэробных физических нагрузок в течение 6 мес пациентами с мягкой АГ и ожирением приводило не только к снижению массы тела, но и к уменьшению ГЛЖ (Hinderliter A. et al., 2002). В целом пациентам с АГ и МС показано регулярное выполнение дозированных аэробных физических нагрузок достаточной продолжительности (не менее 45–60 мин в день) — ходьба, езда на велосипеде, плавание, а также лечебная физкультура.
По данным Фремингемского исследования, увеличение массы тела на 4,5 кг сопровождается повышением АД на 4,4 мм рт. ст., а увеличение массы тела на 10% — повышением содержания ХС в крови на 0,3 ммоль/л. Кроме того, повышение индекса массы тела на 1 кг/м2 увеличивает риск развития сердечной недостаточности у мужчин на 5% (Massie B.M., 2002). Положительное влияние уменьшения массы тела на уровень АД доказано целым рядом многоцентровых исследований (TAIM, TOMHS, TOHP-1, XENDOS). Уменьшение массы тела у пациентов с ожирением сопровождается не только снижением АД, но и регрессией ГЛЖ. По данным S. MacMahon и соавторов (1986), уменьшение массы тела (в среднем на 8,3 кг) у пациентов с АГ молодого возраста вне зависимости от динамики АД приводило к уменьшению массы миокарда левого желудочка на 20%.
Пациентов также следует информировать о необходимости соблюдения и других аспектов здорового образа жизни — отказа от вредных привычек (прежде всего от курения), ограничение потребления алкоголя и прочее.
Однако далеко не у всех пациентов с АГ и МС удается нормализовать АД применением немедикаментозных методов лечения. Большинство таких больных нуждаются в проведении медикаментозной терапии, преимущественно комбинированной. При этом следует отдавать предпочтение препаратам, оказывающим положительное (корректирующее) действие на метаболизм, или метаболически нейтральным препаратам.
Лечение АГ у больных с МС следует начинать (при отсутствии противопоказаний) с ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА).
Антигипертензивный эффект иАПФ обусловлен снижением активности АПФ вследствие уменьшения трансформации ангиотензина I в активный ангиотензин II, уменьшением секреции альдостерона, адреналина, норадреналина и вазопрессина, распада брадикинина, повышением активности ренина плазмы крови. ИАПФ являются артериальными и венозными вазодилататорами, снижают периферическое сосудистое сопротивление без повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Предполагают, что отсутствие учащения ритма сердца вследствие действия иАПФ обусловлено их влиянием на чувствительность барорецепторов, торможением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы. У пациентов с явлениями сердечной недостаточности иАПФ способствуют снижению давления в легочной артерии, правом предсердии и давления заклинивания в легочных капиллярах. Таким образом, они уменьшают пред- и постнагрузку, что способствует уменьшению потребности миокарда в кислороде. Препаратам группы БРА свойственна афинность (сродство) и селективность по отношению к АТ1-рецепторам, то есть они являются конкурентными антагонистами АТ-ІІ (как циркулирующего, так и тканевого). БРА не оказывают влияния на распад брадикинина и мало влияют на активность ренина плазмы крови. В условиях блокады АТ1-рецепторов сохраняется стимуляция АТ2-рецепторов, которая вызывает вазодилатацию, увеличение натрийуреза, препятствует пролиферации гладкомышечных клеток, фибробластов, гипертрофии кардиомиоцитов, то есть ремоделированию миокарда и стенок сосудов. Кроме того, активация АТ2-рецепторов активирует кининоген, образование брадикинина, высвобождение оксида азота и других субстанций, обладающих вазодилатирующими свойствами. В остальном эффекты иАПФ и БРА схожи. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы оказывает противовоспалительное, антипролиферативное и антиоксидантное действие (Fliser D. еt al., 2005; Schmier R.E еt al., 2007). В исследовании PERTINENT выявлена способность периндоприла уменьшать выраженность апоптоза эндотелия.
Препараты этих групп повышают чувствительность тканей к инсулину, снижают риск развития СД. Имеются данные о положительном влиянии лизиноприла на углеводный обмен — повышениe чувствительности тканей к инсулину (Paolisso G. еt al., 1995), снижениe содержания глюкозы в крови натощак (исследование TROPHY — Reisin E. et al., 1997). По данным исследования LIFE, применение лосартана у пациентов с АГ в течение почти 5 лет сопровождалось уменьшением количества новых случаев СД на 25% по сравнению с применением атенолола (Dahlof B. еt. al., 2002). Количество случаев развития СД среди пациентов с АГ за 4,2 года, по данным исследования VALUE, на фоне приема валсартана оказалось на 23% меньше, чем в группе пациентов, принимавших амлодипин (Julius S. et al., 2004).
На липидный обмен иАПФ и БРА либо влияют положительно (несколько снижают содержание общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ, повышают содержание ЛПВП), либо не оказывают значимого влияния.
ИАПФ и БРА улучшают функцию эндотелия, способствуют нормализации сосудистого ответа на введение ацетилхолина (Mancini G.B.J. еt al., 1996). Оказывают выраженный нефропротекторный эффект за счет дилатации отводящих артериол гломерулярного аппарата почек, что сопровождается снижением внутриклубочкового давления, уменьшением альбуминурии (протеинурии), увеличением натрий­уреза, замедлением прогрессирования диабетической нефро­патии и почечной недостаточности. У пациентов с СД (исследование INNOVATION) применение телмисартана способствовало значимому дозозависимому уменьшению микроальбуминурии, превышающему эффект плацебо практически в 10 раз, — на 15,5% при приеме в дозе 40 мг/сут, на 19,6% при приеме 80 мг/сут (Makino H. еt al., 2008). Выявлено уменьшение микроальбуминурии вследствие применения лизиноприла (исследование EUCLID, Ogawa Y. et al., 1999). По данным исследования DETAIL, нефро­протекторный эффект эналаприла и телмисартана у больных СД 2-го типа оказался практически одинаковым. Нефропротекторные свойства рамиприла подтверждены в исследованиях FFSK, REIN, трандалоприла — BENEDICT, фозиноприла — PREVENTIT, ESPIRAL, лизиноприла — BRILLIANT, EUCLID. В последнем исследовании также была выявлена способность лизиноприла замедлять прогрессирование ретинопатии у пациентов с СД без АГ.
ИАПФ и БРА препятствуют развитию гипертрофии миокарда и сосудистой стенки, а при наличии гипертрофии способствуют ее регрессии, препятствуют ремоделированию полостей сердца и сосудов. В исследовании MORE study (Stumpe K.O. еt al., 2007) прием олмесартана пациентами с АГ способствовал уменьшению толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (примерно в равной степени с атенололом) и существенному уменьшению объема больших атеросклеротических бляшек. Рамиприл, применяемый в течение 4,5 года в дозе 10 мг/сут, замедлял скорость прогрессирования атеросклероза сонных артерий — толщины комплекса интима-медиа (подисследование SECURE исследования НОРЕ). Имеются данные (Fogari R., еt al., 2011) о том, что в течение 1 года прием лосартана больными СД и АГ с исходной ГЛЖ вызывал ее достоверную регрессию за счет уменьшения толщины задней стенки левого желудочка и меж­желудочковой перегородки (на 19,0; 13,7 и 16,6% соответственно), а 3-летний прием спираприла способствовал уменьшению массы миокарда левого желудочка на 12% (Otterstad J.E. et al., 1996). Имеются данные об уменьшении ремоделирования лeвого желудочка вследствие применения рамиприла (HYCAR), лизиноприла (SAMPLE). Уменьшение массы миокарда левого желудочка выявлено и вследствие применения каптоприла (VACS). В исследовании LORAMI установлен антиишемический эффект рамиприла у пациентов с ИБС.
Известно положительное действие иАПФ и БРА на мозговой кровоток, расширение границ его ауто­регуляции, что снижает риск развития ишемии мозга при быстром значительном снижении АД. Положительное влияние препаратов этих групп на прогноз пациентов с АГ и СД доказано многими исследованиями. Применение периндоприла (4 мг/сут в течение 5 лет) в комбинации с индапамидом способствовало снижению риска развития повторного инсульта (исследование PROGRESS), а длительный прием рамиприла приводил к снижению частоты смертельных исходов вследствие инсульта и острого ИМ у пациентов высокого риска (подисследование SECURE исследования НОРЕ). Телмисартан достоверно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений — нефатального ИМ, инсульта, сер­дечно-сосудистой смерти (ONTARGET/TRANSCEND). В исследовании LIFE лосартан на 25% эффективнее атенолола снижал риск развития фатального и ­нефатального инсульта и на 13% — сердечно-­сосудистых осложнений. Рамиприл улучшает прогноз пациентов, снижая частоту достижения конечной точки (сердечно-­сосудистой смерти, нефатальных инфаркта и инсульта) на 22% (HOPE).
Для лечения пациентов с АГ и МС эффективно применяются антагонисты кальция (АК) (блокаторы медленных кальциевых каналов). АК блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа (расположенные в клетках миокарда, проводящей системе сердца, гладких мышцах сосудов). Для лечения АГ применяется три класса АК, различающихся по химической структуре и некоторым свойствам. Дигидропиридины (ДГП), такие как нифедипин, никардипин, нитрендипин, нимодипин, нисолдипин, риодипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин, лацидипин, лерканидипин и др., влияют преимущественно на уровне сосудов, вызывая вазодилатацию, снижая периферическое сосудистое сопротивление и АД. При их применении ЧСС может повышаться (в разной степени в зависимости от действия разных представителей этой группы). На кальциевые каналы, расположенные в миокарде, препараты этой подгруппы оказывают незначительное действие, в связи с чем не замедляют проводимость в синоатриальном (СА) и атриовентрикулярном (AV) узлах и несущественно влияют на сократимость миокарда. Представители двух других классов АК — так называемые недигидропиридиновые (НеДГП) АК. К ним относятся — фенил­алкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем). Препараты этих классов влияют на каналы L-типа как сосудов, так и миокарда, в том числе его проводящей системы, вследствие чего замедляют CA- и AV-проводимость, снижают ЧСС, оказывают отрицательное инотропное действие. Различаются эти подгруппы АК по влиянию на активность ренина плазмы (ДГП АК и длительный прием дилтиазема повышают, а верапамил не изменяет), секрецию альдостерона (ДГП уменьшают, НеДГП не влияют), катехоламинов (ДГП могут повышать, НеДГП тормозят высвобождение).
Все АК метаболически нейтральны — существенно не влияют на углеводный и липидный обмен, чувствительность тканей к инсулину, толерантность к глюкозе, электролитный баланс (Ficek J. et al., 2002; Ganz M.B. et al., 2003). По данным исследования ARIS, прием АК не ассоциировался с повышенным риском развития СД. Хотя имеются единичные сообщения о развитии гипергликемии при приеме ДГП АК и гипогликемии у больных СД при приме верапамила. Развитие гипергликемии объясняют уменьшением секреции инсулина (как кальцийзависимого процесса) и активацией САС. В исследовании Ю.А. Карпова (2000) показано достоверное (на 11%) снижение содержания в крови атерогенных фракций липидов под влиянием АК.
Все АК улучшают диастолическую функцию мио­карда, а также функциональное состояние эндотелия за счет уменьшения образования эндотелинов и соответственно снижения их вазоспастического действия, увеличения высвобождения оксида азота (Поливода С.Н., Черепок А.А., 2007).
Все три подгруппы АК вызывают дилатацию приносящих артериол почек. НеДГП АК вызывают также дилатацию выносящих артериол клубочков, что способствует снижению внутриклубочкового давления и уменьшению протеинурии, замедлению развития/прогрессирования почечной недостаточности. Под влиянием ДГП АК часто наблюдается повышение диуреза. Нефропротекторные и антиатерогенные свойства АК, а также их метаболическая нейтральность имеют особое значение при их применении у пациентов с АГ, МС и СД.
АК уменьшают адгезию моноцитов, способность макрофагов к захвату ХС, замедляют пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки в ответ на действие фактора роста, что способствует замедлению прогрессирования атерогенеза. Так, применение амлодипина в течение 3 лет достоверно уменьшало толщину комплекса интима-медиа сонных артерий (исследование PREVENT). Имеются данные о замедлении прогрессирования атеросклероза вследствие длительного приема амлодипина (Pitt B. еt al., 2000), а также о замедлении прогрессирования болезни Альцгеймера и других когнитивных сосудис­тых расстройств вследствие применения фелодипина (Мостбауер Г.В., 2010).
При выборе терапии АГ в настоящее время предпочтение отдается препаратам длительного действия, которые обеспечивают сохранение эффекта при применении 1–2 раза в сутки. Этим требованиям соответствуют АК 2-го и 3-го поколения. Это ретардные формы НеДГП АК — верапамил и дилтиазем, ДГП АК — нифедипин SR/GITS, нитрендипин, никардипин, исрадипин, фелодипин, амлодипин, лацидипин, лерканидипин.
Наиболее частыми побочными эффектами при приеме ДГП АК является развитие периферических отеков, гиперемии лица, учащение сердечного ритма, головная боль. При сопоставимой антигипертензивной эффективности частота развития этих явлений несколько ниже при применении лерканидипина и фелодипина, а также левовращающего изомера амлодипина по сравнению с нифедипином и рацемической формой амлодипина.
АК положительно влияют на прогноз заболевания, снижая риск развития сердечно-сосудистых осложнений, смерти и других конечных точек. По данным исследования CAMELOT 2-летний прием амлодипина пациентами с ИБС приводил к существенному (на 31%) снижению суммарной частоты нефатального ИМ, транзиторных ишемических атак, фатальних и нефатальных инсультов, сердечно-­сосудистой смерти и других сердечно-сосудистых осложнений, а также прогрессирования утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий (Nissen S.E. et al., 2004). Метаанализ 12 многоцентровых исследований (ALLHAT, ASCOT, CAMELOT, PREVENT, DETAIL, LIFE, MOSES, RENAAL, SCOPE, CASE-J, IDNT, VALUE), посвященный сравнению эффективности амлодипина с другими ­антигипертензивными ­препаратами относительно влияния на конечные точки (развитие ИМ и инсульта), показал следующее: амлодипин снижал риск развития инсульта и ИМ эффективнее, чем БРА (на 16 и 17% соответственно), диуретики, блокаторы b-адренорецепторов, иАПФ и БРА (на 19 и 7% соответственно). Но при сравнении риска развития ИМ при применении амлодипина и диуретиков, блокаторов b-адренорецепторов и иАПФ достоверных отличий выявлено не было (Wang J.G. et al., 2007). Улучшение прогноза при применении АК выявлено и в других больших исследованиях (верапамила-ретард — в исследовании CONVINCE; дилтиазема-ретард — NORDIL; фелодипина — НОТ, Fever; амлодипина — ALLHAT, ASCOT, BPLA).
В лечении АГ у пациентов с МС важное место занимают селективные агонисты центральных l1 имидазолиновых рецепторов, оказывающие влияние на механизмы развития АГ у данной категории больных. Представителем этой группы препаратов является моксонидин (физиотенз, моксогама, цинт). Антигипертензивный эффект препарата обусловлен активацией имидазолиновых рецепторов типа-l1, расположенных в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга, а также на мембранах хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников, что приводит к снижению активности симпатической нервной системы и сосудодвигательного центра, торможению высвобождения катехоламинов. Влияние моксонидина на b2-адренорецепторы значительно меньше, чем у клонидина. Основными эффектами препарата являются снижение симпатической активности, повышение чувствительности тканей к инсулину, уменьшение ГИ, улучшение липидного обмена, снижение АД — то есть влияние на основные компоненты МС (Ziegler D. et al., 1996; Emsberger P. et al., 1996). Имеются данные о зависимости влияния препарата на ИР от ее исходного состояния. По данным A. Haenni и H. Lithell (1999), изучавших влияние 2-месячной терапии моксонидином на чувствительность тканей к инсулину у пациентов с ожирением и признаками ИР, индекс чувствительности тканей к инсулину повысился на 21%, в то же время в группе обследованных с исходно сохраненной чувствительностью тканей к инсулину он не изменился. Эти данные были подтверждены в исследовании ALMAZ, в котором сравнивалось влияние 16-недельного применения монотерапии моксонидином и метформином на чувствительность тканей к инсулину у пациентов с гипертонической болезнью, ожирением и СД (или нарушением толерантности к глюкозе). По результатам глюкозотолерантного теста влияние препаратов на чувствительность тканей к инсулину значимо не отличалось. Причем этот эффект моксонидина был более выражен у пациентов с исходно высокими значениями ЧСС (> 80 уд./мин), что, по мнению авторов, может указывать на исходное повышение у них активности симпатической нервной системы, а также на наличие определенной связи между ИР и активностью САС (Friedman J.E. et al., 1998). На содержание глюкозы в крови натощак моксонидин, в отличие от метформина, значимого влияния не оказывал. Положительное влияние моксонидина на ИР было подтверждено результатами многоцентрового исследования Dr. Raaja, в котором сравнивали эффекты моксонидина и атенолола в группе женщин в постменопаузальный период. Улучшение чувствительности тканей к инсулину под влиянием моксонидина может снизить риск развития СД у пациентов с исходной ИР/ГИ. Имеются данные о свойстве моксонидина поддерживать целостность эндотелия со­судов, о чем свидетельствует наблюдаемое при его применении снижение уровня тромбомодулина в плазме крови, гликопротеина клеточных мембран, который образуется при повреждении эндотелия (Krespi P.G.).
Моксонидин обладает достаточно выраженным антигипертензивным эффектом, подтвержденным клиническими исследованиями, — длительная терапия этим препаратом сопровождается значимым снижением систолического (на 14%) и диастолического (на 13,5%) АД. У пациентов пожилого возраста снижение АД вследствие применения моксонидина наблюдается во все периоды суток, не сопровождается значимыми побочными эффектами, не влияет на содержание глюкозы в крови и состояние липидного обмена, не вызывает синдрома ускользания эффекта и отмены (Мартынов А.И. и др., 2002). По данным клинических исследований, антигипертензивная эффективность сопоставима с таковой каптоприла, эналаприла и атенолола.
В эксперименте на крысах со спонтанной АГ был выявлен дозозависимый кардиопротекторный эффект моксонидина, который проявлялся снижением ЧСС, улучшением деятельности сердца, снижением уровня циркулирующих цитокинов, уменьшением ГЛЖ и отложения коллагена. Моксонидин in vitro ингибировал обусловленную норадреналином гибель кардиомиоцитов и активировал таковую фибробластов (Aceros H. et al., 2011). Кардиопротекторное действие моксонидина было подтверждено в исследовании на хомяках с наследственной гипертрофической кардиомиопатией и сердечной недостаточностью. Введение моксонидина в низких дозах в течение месяца способствовало угнетению апоптоза, уменьшению выраженности кардиального фиброза, снижению синтеза коллагена, а также ЧСС и улучшению сердечной деятельности без значимого снижения АД (Stabile A.M. еt al., 2011). Возможность регрессии ГЛЖ вследствие применения моксонидина подтверждена и в клинических исследованиях.
Моксонидин противопоказан при синдроме слабости синусового узла и выраженной брадикардии (ЧСС < 50 уд./мин), а также в период кормления грудью.
Среди современных антигипертензивных препаратов наиболее продолжительную историю применения в лечении АГ имеют диуретики. Несмотря на негативное влияние тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (преимущественно в высоких дозах) на углеводный обмен, частоту развития новых случаев СД (следует уточнить, что новые случаи СД на фоне ­диуретической терапии все же развивались в основном у пациентов, имевших другие факторы риска СД), гиперурикемию, гипокалиемию, препараты этой группы не потеряли своей актуальности в лечении АГ. Тем не менее у пациентов с АГ и МС начинать лечение с препаратов этой группы не следует. Исключение составляют индапамид (арифон, индап, индапрес и др.) и ксипамид (аквафор), которые при длительном применении в низких дозах существенно не влияют на углеводный и липидный обмен, не ухудшают функцию почек, в используемых дозах практически не оказывают диуретическое действие. С целью снижения АД целесообразно применять диуретики в низких дозах, так как повышение дозы, например, гидрохлортиазида от 12,5–25 до 50 мг, практически не приводит к повышению гипотензивного эффекта, но сопровож­дается повышением частоты побочных эффектов. Диуретики являются одним из основных компонентов комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и МС. Это обусловлено ролью задержки натрия и воды в развитии АГ, в том числе и у пациентов с МС, часто имеющих избыточную массу тела, а также диуретическим и натрийуретическим действием препаратов этой группы. Кроме того, диуретики оказывают вазодилатирующее действие: косвенное — за счет снижения концентрации натрия внутри клетки, отечности стенок и реактивности артерий на вазоспастические импульсы; прямое (свойственное, например, индапамиду) — благодаря уменьшению входа ионов кальция в клетку. Некоторые диуретики имеют свои отличительные особенности, которые желательно учитывать при выборе препарата для длительного применения. Определенные преимущества имеет индапамид. Он обладает, кроме диуретического действия, прямым вазодилатирующим эффектом. При этом вазодилатирующее действие обусловлено не только снижением сосудистой реактивности, но и уменьшением трансмембранного тока ионов кальция, стимуляцией синтеза простагландина Е2 и снижением синтеза сосудосуживающих простагландинов, тромбоксана А2 (Gargouil Y.M. et al., 1977). В отличие от других препаратов этой группы, индапамид практически не влияет на обмен липидов и углеводов, не снижает или улучшает функцию почек, таким образом уменьшая микроальбуминурию (Janka H.U. et al., 1989), способствует регрессии ГЛЖ не только за счет размера его полости, но и вследствие уменьшения толщины стенок. Комбинированное применение индапамида и периндоприла сопровождалось снижением риска повторного инсульта на 28%, в то время как монотерапия периндоприлом такого эффекта не дала (PROGRESS), такая комбинация позволила достичь снижения общей смертности, смертности от инсульта и частоты развития сердечной недостаточности (HYVET). Однако имеются данные об отсутствии преимуществ индапамида перед гидрохлортиазидом относительно влияния на снижение уровня калия в крови, общего ХС и мочевой кислоты, а также о более значительной триглицеридемии (Kreeft J.H. et al., 1984; Spence J.D. et al., 2000). Продолжительность действия хлорталидона достигает 48–72 ч, что позволяет принимать его 1 раз в 2–3 дня. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в составе комбинированной терапии могут применяться практически со всеми антигипертензивными средствами. Следует помнить, что добавление к диуретической терапии иАПФ или b-адреноблокатора может вызвать гипотензию.
Петлевые диуретики чаще применяются у пациентов с наличием сердечной недостаточности. Исключение составляет торасемид, применение которого в низких дозах в качестве антигипертензивного препарата в последнее время получило довольно широкое распространение. Торасемид в дозе 2,5 мг практически не влияет на диурез. Он ингибирует секрецию альдостерона, в связи с чем уменьшается потеря калия (Goodfriend T.L. et al., 1998) — несмотря на увеличение экскреции калия в первые часы действия препарата, среднее его выделения за сутки не изменяется. Даже при приеме торасемида в дозе 20 мг/сут частота развития гипокалиемии в 2 раза ниже, чем при приеме гидрохлортиазида в дозе 25 мг/сут. Препарат оказывает вазодилатирующее действие за счет высвобождения оксида азота (De Berrazueta J.R. et al., 2007), противодействует вазоконстрикторным эффектам ангиотензина II, эндотелина-1, ингибирует образование коллагена в миокарде, ремоделирование левого желудочка. При длительном применении торасемид существенно не влияет на экскрецию мочевой кислоты (однократный прием препарата ее уменьшает), незначительно влияет на уровень ХС в крови (повышая его на 0,10–0,20 ммоль/л) и уровень глюкозы натощак (повышая его через 6 мес на 0,3 ммоль/л, через год — на 0,01 ммоль/л), в том числе и у больных СД (Хомазюк Т.А., 2011). Имеются данные о положительном влиянии тиазидных и тиазидоподобных диуретиков на прогноз пациентов с СД. Так, в исследовании SHEP (1998) показано значимое снижение риска развития инсульта (на 22%), коронарных осложнений (на 56%) и всех сердечно-сосудистых событий (на 33%) вследствие применения хлорталидона по сравнению с применением плацебо. В исследовании NESTOR индапамид оказывал такое же действие на микроальбуминурию, как и иАПФ эналаприл. По данным исследования EWPHE, длительное контролируемое лечение диуретиками или их комбинацией с метилдопой при необходимости позволило снизить риск развития инсульта у больных пожилого возраста с АГ на 52% и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — на 27%. В исследовании ADVANCE у больных СД с АД близким к нормальному прием индапамида в комбинации с престариумом проводил к снижению общей смертности (на 14%), сердечно-сосудистой смерти (на 18%), всех почечных осложнений (на 21%). Имеются данные о снижении вследствие применения гидро­хлортиазида, хлорталидона и других препаратов этой группы частоты и риска развития сердечной недостаточности (на 25–36%), ИМ (на 17–44%), всех ­сердечно-сосудистых событий (на 17%), а также массы миокарда левого ­желудочка преимущественно за счет уменьшения размера его полости. В исследовании SHEP, проведенном с участием пациентов с изолированной АГ в возрасте старше 60 лет (как известно с возрастом частота развития МС повышается), применение хлорталидона на протяжении 4,5 года ассоциировалось с увеличением продолжительности жизни (Kostis J. et al., 2011).
Применение блокаторов b-адренорецепторов (ББАР) у пациентов с МС требует определенной осторожности и дифференцированного подхода. Они не являются препаратами первого ряда у пациентов с АГ и МС, так как могут обусловливать увеличение массы тела, ухудшение липидного обмена, нарушать толерантность к углеводам вследствие снижения кровотока в скелетных мышцах, ухудшения высвобождения инсулина b-клетками поджелудочной железы (преимущественно неселективные ББАР), повышать частоту развития новых случаев СД. В тоже время у больных с лабильным СД на фоне приема противодиабетических препаратов (особенно при инсулинзависимом СД), при голодании, выполнении значительных физических нагрузок прием ББАР может способствовать развитию гипогликемии (но при этом ее клиническая картина может оказаться нечеткой). Следует иметь в виду, что группа ББАР неоднородна. Например, небиволол и карведилол по влиянию на метаболические процессы существенно отличаются от классических ББАР. Карведилол является неселективным ББАР с a-блокирующим эффектом, который обладает антиоксидантными свойствами, вызывает дилатацию артериол, тормозит нейрогуморальную вазоконстрикцию, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, ингибирует апоптоз (Метелица В.И., 2002). В ряде исследований показано, что карведилол благоприятнее, чем метопролол, влияет на уровень гликозилированного гемоглобина, ХС и ТГ (исследование GEMINI), на фоне его приема реже развивается микроальбуминурия (Celik T. et al., 2006) и новые случаи СД (COMET). Небиволол способствовал улучшению чувствительности тканей к инсулину (Stoshitzky K. et al., 2006), частота развития новых случаев СД на фоне его приема не отличалась от таковой в группе плацебо (Van Bortel L.M. et al., 2008). Отличительной особенностью небиволола от других ББАР является его высокая селективность по отношению к b1-адренорецепторам, способность модулировать высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации и уменьшению периферического сосудистого сопротивления, положительный метаболический профиль. У пациентов с АГ и СД 2-го типа, по данным исследования YESTONO, применение небиволола в течение 3 мес проводило к достоверному снижению содержания в крови глюкозы (на 13,1 мг/дл), гликозилированного гемоглобина (на 0,25%), общего ХС (на 16,3 мг/дл), ХС ЛПНП (на 13,3 мг/дл), ТГ (на 24,1 мг/дл), повышению ХС ЛПВП (на 2,4 мг/дл), достоверному уменьшению микроальбуминурии по сравнению с группой эналаприла (54 и 35%). Прием небиволола пациентами с СД способствовал снижению содержания в крови инсулина (на 10%) и индекса НОМА (на 20%) при отсутствии значимых изменений содержания в крови глюкозы (Rizos T. et al., 2003). И карведилол, и небиволол способствовали снижению частоты госпитализаций и общей смертности (Van Bortel L.M. et al., 2008). Оба эти ББАР можно эффективно применять в лечении пациентов с АГ и МС.
В значительном проценте случаев пациенты с АГ и МС нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Рациональными являются комбинации иАПФ (или БРА) с АК (как ДГП, так и НеДГП), диуретиками (при этом желательно учитывать метаболический профиль диуретического препарата — преимущество имеют метаболически более нейтральные диуретики), возможно дополнительное назначение моксонидина. ББАР (небиволол и карведилол имеют преимущества перед прочими препаратами этой группы) лучше сочетать с ДГП АК. Следует избегать одновременного приема метаболически неблагоприятных ББАР с диуретиками, негативно влияющих на метаболизм углеводов и липидов, вследствие повышения риска развития СД и снижения вероятности улучшения прогноза пациента. АК могут быть применены в комбинации с любыми антигипертензивными препаратами. Нежелателен одновременный прием ББАР и верапамила из-за повышения риска развития CA- и/или AV-блокады, выраженной брадикардии, снижения сократимости миокарда.
Пациенты с АГ и МС нуждаются также в коррекции липидного обмена. С этой целью применяют гиполипидемические препараты — статины и/или фибраты. Основными эффектами статинов являются снижение синтеза ХС, концентрации ЛПНП и ТГ, повышение уровня ЛПВП. Известно положительное влияние статинотерапии на прогноз пациентов. В то же время благоприятное влияние статинов на прогноз в определенной мере обусловлено их плейо­тропными эффектами, то есть не связанными с основным гиполипидемическим действием. Однако в последнее время появилась информация об увеличении количества новых случаев СД среди пациентов, принимающих некоторые статины. Так, по данным ретроспективного когортного исследования, пациентов с АГ и дислипидемией пожилого возраста, разделенных на группы в соответствии с принимаемым статином, по сравнению с контрольной группой (пациентами, не принимавшими статины более 5 лет), применение симвастатина и ловастатина сопровождалось повышением риска развития СД (коэфициент риска 1,3; 95% доверительный интервал — 1,14–1,48), аторвастатина и розувастатина — снижением такого риска, более выраженным в группе применения розувастатина (Tschiang Ma. et al., 2012).
Пациентам с такой сочетанной патологией также показано назначение антитромбоцитарных препаратов, как лицам с высоким сердечно-сосудистым риском.
Поделиться с друзьями: