Разделы: Зарубежный опыт |

Заместительная гормональная терапия и сердечно-сосудистая система: уроки и вопросы, требующие ответов

Pamela Ouyang, Erin D. Michos1, Richard H. Karas

Кардиоваскулярные заболевания – ведущая причина смерти американок (более 500 тыс. смертельных случаев ежегодно). Смертность вследствие ишемической болезни сердца (ИБС) превышает смертность от рака груди у женщин всех возрастов. Большинство кардиоваскулярных событий развивается у них в период постменопаузы, в среднем на 10 лет позже, чем у мужчин, и это происходит благодаря защитному эффекту женских половых гормонов, особенно эстрогена, до менопаузы [1, 2, 3].
Данные испытаний, проводимых на животных, и обзорных исследований, таких как Nurses Health Study, подтверждают наличие кардиопротекторного эффекта гормональной терапии (ГT) после наступления менопаузы. Хотя данный эффект не был доказан в рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях как при первичной, так и при вторичной профилактике, которые, наоборот, продемонстрировали негативные тенденции [4, 5, 6]. Многие вопросы о целесообразности применения ГТ остались без ответа.
В обзоре сделаны выводы о действии эстрогена, полученные на основании фундаментальных научных данных, результатов испытаний, проводимых на животных, обзорных и рандомизированных исследований, а также дискуссии об оставшихся без ответов вопросах о применении ГT и сердечно-сосудистом риске.

Обоснование применения эстрогенов на молекулярном и клеточном уровнях
Эстроген может оказывать как положительные, так и отрицательные эффекты на сердечно-сосудистую систему [7]. C одной стороны, он потенциально имеет положительное влияние на липиды: снижает уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), увеличивает уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), обладает вазодилатацией посредством оксида азота и предотвращает атеросклеротическое повреждение сосудов. С другой стороны, эстрогены повышают уровень триглицеридов и С-реактивного белка (СРБ) [8-12].
Кроме этого, эстроген обладает многими протромбическими эффектами: увеличивает уровень протромбина и уменьшает уровень антитромбина III, тем самым способствуя повышению риска венозных тромбоэмболий [13,14].
Многие из перечисленных воздействий эстрогена являются результатом эффекта первого прохождения через печень при энтеральном, но не трансдермальном применении ГТ. Например, увеличение уровня CPБ происходит только при применении эстрогенов внутрь, однако насколько это связано с увеличением сердечно-сосудистого риска болезни – до сих пор неизвестно [15, 16]. Эти наблюдения подтверждают потенциальную важность способа применения ГT в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Механизмы действия эстрогена
Понимание механизмов воздействия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему в последнее время расширилось и стало понятно, что сложность биологических эффектов эстрогенов является отражением их механизмов действия.
Как отмечалось выше, эстрогены регулируют разнообразные системные или циркуляторные факторы, включая липиды, воспалительные факторы, свертывающую и антисвертывающую системы крови. Эстрогены могут воздействовать непосредственно на сердце и сосуды, эффекты их обусловлены эстрогеновыми рецепторами (ЭР), два из которых известны, как ЭР-α и ЭР-β, которые обусловливают действие на клетки и ткани сердечно-сосудистой системы [7, 8].
Рецепторы эстрогена в классическом варианте представлены как лигандактивированный фактор транскрипции, который находится в ядре клетки и регулирует экспрессию гена в ответ на связывание с гормонами. Данный механизм, часто называемый геномным путем, вероятно, лежит в основе долговременных эффектов эстрогена, таких как влияние на уровень липидов и коагуляционные факторы.
Позже стало понятно, что рецепторы эстрогена преобразовывают кратковременные, происходящие в течение нескольких минут эффекты, и относятся к негеномному пути, поскольку не зависят от изменений экспрессии гена [17].
Эти эффекты эстрогена опосредованы субпопуляцией эстрогеновых рецепторов, находящихся на мембране клетки. Наиболее изученный пример такого негеномного пути действия эстрогена на сердечно-сосудистую систему – активация эндотелиальной клетки синтетазой оксида азота, что приводит к артериальной вазодилатации в ответ на применение эстрогена.

Патологические состояния и сердечно-сосудистые эффекты эстрогена
Количество доказательств, демонстрирующих эффективность действия эстрогенов на сосуды в зависимости от степени развития атеросклеротического процесса, увеличивается. Например, экспрессия рецепторов эстрогена заметно уменьшена в атеросклеротических артериях. Таким образом, рецепторзависимые эффекты на сосуды добавляются к потенциальным атеросклеротическим, что приводит к снижению или отсутствию эффектов в пораженных атеросклерозом артериях [18,19]. Кроме того, эффекты эстрогена в данном случае могут иметь различные последствия, которые зависят от исходного состояния сосуда. Например, эстроген регулирует специфические частицы матрикс-металлопротеазы (MMP), такие как MMP-9, и ухудшает внеклеточную матрицу артериальной стенки [20].
Таким образом, в неповрежденных артериях вызванное эстрогеном увеличение в MMP-9 может не иметь последствий, тогда как в атеросклеротической артерии, где есть экспрессия MMP-9 на поверхности атеросклеротической бляшки плечевой артерии, увеличение активности MMP-9, очевидно, связано с повышением риска возникновения трещины бляшки и, следовательно, с развитием острого коронарного синдрома.
В лаборатории Fitzgerald доказано, что эстроген регулируется циклооксигеназой-2, что играет важную роль в задержке развития атеросклеротического процесса при гиперхолестериновой модели у мышей [21]. Данный факт подтверждает то, что атеросклеротические артерии, поврежденные циклооксигеназой-2, могут терять это преимущество при ГТ.
В поддержку гипотезы о влиянии эстрогена на кардиоваскулярный риск свидетельствует его прямая зависимость от выбора времени проведения терапии атеросклероза.
Используя известную модель атеросклероза у обезьян, Clarkson и его коллеги установили, что антиатеросклеротические эффекты пероральных конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) проявляются у обезьян только при минимально выраженном атеросклеротическом процессе. Подобные данные получены также в ходе исследований, проводимых на кроликах и грызунах [20, 22, 23].

Сердечно-сосудистые заболевания и менопауза
Особенно важна роль эстрогена в увеличении числа сердечно-сосудистых событий после наступления менопаузы.
В 1976 году в ходе Фремингемского исследования было установлено, что число кардиоваскулярных событий у женщин в период постменопаузы по сравнению с пременопаузой увеличилось в 2,6 раза [24]. Повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с хирургической менопаузой, увеличивалось в 2,7 раза по сравнению с периодом до менопаузы у женщин того же возраста (p < 0,01) и в 2,2 раза выше, чем у женщин с естественной менопаузой. Этот дополнительный риск может быть предотвращен при помощи заместительной терапии эстрогенами [25, 26].
Существовало мнение, что липопротеины плазмы крови играют важную роль в увеличении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, так как после наступления менопаузы повышались уровни общего холестерина ЛПНП и триглицеридов [27], поэтому казалось, что ГТ может снизить неблагоприятное действие липидов, хотя уровень обладающих кардиопротекторным действием ЛПВП также уменьшался [28]. Однако возрастное увеличение кардиоваскулярной заболеваемости у женщин в период пре- и постменопаузы наблюдается, независимо от действия ГT.
Полученные данные указывают на тот факт, что уменьшение эстрогенов во время менопаузы связано с увеличением риска развития сердечно-сосудистой заболеваемости и более выражено, чем при пременопаузе.
Данное наблюдение дает предпосылки для дальнейшего изучения преимуществ применения гормональной заместительной терапии эстрогенами в период постменопаузы с целью снижения кардиоваскулярного риска.

Изучение гормональной заместительной терапии у животных
В исследованиях, проводимых на животных, установлено, что эстрогены проявляли вазодилатирующее, противовоспалительное и антиатеросклеротическое действие, благоприятно влияли на липидный профиль [29, 30, 31]. В рандомизированных исследованиях по изучению кроликов с гиперхолестеринемией после овариоэктомии эстрадиол значительно снижал прогрессирование атеросклероза по сравнению с теми, у кого наблюдалось отсутствие или низкое содержание гормонов [32]. В ряде исследований установлено, что эстрадиол значительно уменьшал сосудистое повреждение у мышей и дальнейшее воздействие на ЭР-α, повышал вазопротекторный эффект [33-36].
У обезьян после овариоэктомии 17-β-эстрадиол или КЛЭ уменьшали атеросклероз коронарных артерий по сравнению с контрольными животными от 50 (p ≤ 0,05) до 72% (p < 0,04) [37, 38].
Хотя результаты исследований по применению заместительной терапии эстрогенами были довольно многообещающими, в отношении прогестерона имеется много противоречивых данных [39].

Обзорные исследования по изучению заместительной гормональной терапии
В целом исследования, проводимые на животных, доказали значимость заместительной терапии после наступления менопаузы. Кроме того, преимущество ГТ подтверждают ряд обзорных и выборочно контролируемых исследований (табл. 1, 1а). В большинстве из них установлена незначительная тенденция к снижению сердечно-сосудистых заболеваний с относительным риском 0,69-0,9 [40-45]. Тем не менее, в больших выборочно контролируемых исследованиях не выявлено существенной связи ГT с уменьшением случаев первичного инфаркта миокарда (ИМ) [46].
При продолжительном применении ГТ подтверждалось превалирование кардиоваскулярных заболеваний [47]. По перекрестным данным, уменьшение числа кардиоваскулярных событий сочеталось со снижением частоты субклинического атеросклероза у женщин, получающих ГТ [48]. В обзорном исследовании Cardiovascular Health Study, в котором приняли участие женщины старше 65 лет, получавшие эстроген, наблюдали низкую частоту субклинической заболеваемости, что подтверждалось различием по вторичным конечным точкам [49].
Еще в более многообещающем крупном обзорном исследовании Nurses`s Health Study с участием 70 тыс. асимптоматичных пациенток установлено уменьшение кардиоваскулярных событий и общей смертности у женщин, которым назначали ГТ, по сравнению с теми, кто ее не получал [4, 50, 51].
Важно обратить внимание на то, что у большинства женщин в исследовании Nurses`s Health Study начинали ГТ в пременопаузальном периоде, о наличии сердечно-сосудистого заболевания в начале исследования не было известно.

Рандомизированные исследования по изучению заместительной гормональной терапии
После обзорных исследований и исследований на животных последовал ряд рандомизированных контролируемых плацебо исследований по изучению эффективности ГТ как при первичной, так и при вторичной профилактике, с суррогатными и кардиоваскулярными исходами, которые не смогли подтвердить кардиоваскулярное преимущество ГТ (табл. 2, 2а).
В двух небольших рандомизированных исследованиях в качестве суррогатной конечной точки использовали показатель толщины интима-медиа (ТИМ) сонных артерий и реактивность плечевой артерии было подтверждено преимущество применения эстрогенов. В трех других рандомизированных исследованиях, в которых изучали прогрессирование атеросклероза с помощью коронарной ангиографии, вышеуказанных преимуществ выявлено не было [52-56].
У женщин, которые до исследования имели сердечно-сосудистые заболевания или субклинические проявления атеросклероза в виде увеличения ТИМ сонных артерий, применение ГT не влияло на прогрессирование заболевания [57, 58, 59]. По данным амбулаторного ЭКГ-мониторинга, в исследованиях у женщин в период постменопаузы с нестабильной стенокардией ГТ также не приводила к уменьшению последующих ишемических событий [60]. Аналогично этому ГT, назначаемая пациенткам с недавно перенесенным острым инсультом, не снижала риск развития последующего инсульта или смертности [61].
Heart and Estrogen/Progestin replacement study (HERS) – первое опубликованное исследование по вторичной профилактике, в котором 2 763 женщины с подтвержденной ИБС были обследованы с целью оценки первичных исходов кардиоваскулярных событий, таких как нефатальный инфаркт миокарда или кардиоваскулярная смерть. В среднем за 4,1 года значительных различий в группе пациенток, которым назначали ГT, по сравнению с группой, получавшей плацебо, не зарегистрировано (ОР 0,99; ДИ 95% 0,80-1,22) [5].
Казалось, что существует тенденция к преимуществу применения длительной заместительной терапии, но это не было подтверждено в семилетнем исследовании (ОР 0,99; 95% ДИ 0,81-1,22) [62].
В большом рандомизированном клиническом исследовании Woman`s Health Initiative (WHI) приняли участие 16 608 женщин с интактной маткой, которых рандомизировали для приема КЛЭ и медоксипрогестерона ацетата (MПA) или плацебо на протяжении 5,6 лет [6]. Исследование было преждевременно остановлено из-за увеличения риска рака молочной железы на фоне ГТ и отсутствия ее кардиоваскулярных преимуществ.
Исследование, в котором 10 739 женщин с гистерэктомией рандомизировали для приема КЛЭ или плацебо, также не показало преимуществ в отношении кардиоваскулярной защиты [63].
Результаты комбинированной терапии КЛЭ и МПА подтвердили, что в течение 10 тыс. пациенто-лет может произойти более 7 кардиоваскулярных событий, более 8 инсультов, более 8 тромбоэмболий легочных артерий и более 8 случаев рака молочной железы. Среди пациенток, получающих только КЛЭ, может развиться около 12 инсультов на 10 тыс. женщин, несмотря на снижения риска переломов бедра в 6 раз.
Исследование WISDOM, которое проводилось в Великобритании по анологии WHI, было прекращено в 2002 году после обнародования результатов последнего [64].
Рандомизированные контролируемые плацебо исследования изменили многие убеждения, базирующиеся на обзорных исследованиях. При первичном предварительном исследовании WHI только небольшое число пациенток не имели установленного заболевания, включая в анамнезе ИМ (1,6%), стенокардию (2,8%), аортокоронарное шунтирование и чрескожное коронарное вмешательство (1,1%), инсульт (0,7%) и/или кардиоваскулярные факторы риска у больных диабетом (4,4%), лечение гипертензии (35,7%) и гиперлипидемии (12,5%). Средний возраст большинства обследованных женщин составил 63 года, лечение ГT было начато через 10 лет после менопаузы. В ходе испытаний между двумя группами были обнаружены значительные расхождения. В исследовании применяли только один режим терапии КЛЭ 0,625/MПA 2,5 мг внутрь ежедневно, таким образом, эти данные одновременно могут и не могут быть применены к низким дозировкам этих препаратов, другим их сочетаниям и другим путям введения.

Вопросы, требующие ответов
Учитывая результаты исследований НЕRS и WHI, едва ли можно сказать, что дискуссия по поводу ГТ окончена.
Противоречивые результаты исследований с животными и обзорные исследования, сопоставимые с рандомизированными контролируемыми исследованиями, поднимают массу вопросов, на которые нет ответов. Вопросы таковы: какой возраст женщины является соответствующим (периоды пременопаузы или постменопаузы) для приема ГТ, как влияют наличие проявлений атеросклероза при назначении ГТ (первичная профилактика или вторичная), каковы должны быть доза и форма препарата (трансдермальная, для внутреннего приема или внутривенная, с прогестероном или без), существуют ли генетические аспекты, связанные с ГТ.
Prentice и соавт. повторно проанализировали обзорные исследования, в которых одновременно назначали эстроген и прогестин, и обнаружили, что соответствующий относительный риск в обзорных и экспериментальных исследованиях одинаков как для кардиоваскулярной патологии, так и для тромбоэмболий, но ниже в отношении инсульта [65]. Этот анализ подтвердил, что очевидные несоответствия между клиническими испытаниями и обзорными исследованиями можно объяснить различиями в длительности применения ГТ.

Выбор времени для начала терапии
Поскольку прогрессирование атеросклероза увеличивается при дефиците эстрогена, казалось бы логичным, что заместительная терапия эстрогенами будет иметь наибольшее преимущество при раннем назначении у женщин в период пременопаузы. Большинство женщин в обзорных исследованиях, таких как Nurses`s Health Study, в котором подтвержден защитный эффект эстрогена, начинали прием ГT именно в период пременопаузы [66]. В исследовании WHI участвовало недостаточное количество женщин в пременопаузальном периоде, для того чтобы любая кардиальная защита была заметна. Средний возраст женщин составил 10 лет после менопаузы, когда проявления атеросклероза у многих пациенток уже развились [67].
В ходе исследований, проведенных на животных, не подтвердился тот факт, что выбор времени для начала терапии является критическим фактором, также не выявлено и преимуществ применения эстрогена у животных, которые имели повреждение артерий перед назначением ГT вследствие баллонной ангиопластики, атерогенной диеты. Результаты этих исследований на животных сопоставимы с данными по вторичной профилактике, полученными в исследовании HERSE. У женщин в период постменопаузы в исследовании Cardiovascular Health Study заместительная терапия эстрогенами приводила к вазодилатации плечевой артерии у более молодых пациенток с клиническими или субклиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний. Эти данные подтвердили, что благоприятные эффекты эстрогенов могут проявляться только в тех сосудах, в которых атеросклероз не был развит [68, 69].
Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) – многоцентровое рандомизированное контролируемое плацебо исследование, в котором оценивают эффективность КЛЭ в дозе 0,45 мг или трансдермального эстрадиола в дозе 50 мг (в сочетании с 200 мг прогестерона) для предотвращения прогрессирования ТИМ сонных артерий или кальция в коронарных артериях у женщин через 36 месяцев после последнего менструального цикла [70]. Авторы исследования надеются, что оно даст ответ на вопрос: будет ли преимущество в раннем назначения ГT. Хотя относительно небольшие размеры и использование суррогатных конечных точек являются ограничениями для данного исследования.
Hodis и соавт. недавно начали исследование Early vs. Late Intervention Trail with estrogen (ELITE), в котором будет изучена потенциальная важность влияния времени начала менопаузы на кардиоваскулярные эффекты ГТ. В этом исследовании будет сравниваться эффективность применения внутрь 17-β-эстрадиола на ТИМ сонных артерий у женщин в период перименопаузы и у тех, у которых прошло 6 лет после наступления менопаузы [71].

Дозы
Хотя при назначении 0,625 мг КЛЭ в исследованиях HERS и WHI было доказано отсутствие кардиоваскулярного преимущества, в исследовании Оbservational Nurses`s Health Study обнаружен защитный эффект КЛЭ только при более низких дозах – 0,3 мг и 0,625 мг; 1,25 мг и более высокие дозы не обладали защитными свойствами. В небольшом рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании, проведенное Koh и соавт., у 57 женщин в период постменопаузы, которые получали прогестерон, сравнивали эффективность низкой дозы КЛЭ (0,3 мг) со средней (0,625 мг). У этих женщин подобные благоприятные эффекты наблюдали в отношении уровней ЛПНП, триглицеридов, реактивности плечевой артерии, при этом меньше отмечалось протромботических эффектов и меньшее возрастание уровня CPБ [13].
У женщин с диабетом в постменопаузальном периоде без недавнего ИМ (база данных Kaiser Permanente) низкая или средняя доза эстрогена (< 0,625 мг) уменьшали риск ИМ, что не отмечалось при его более высоких дозах [72]. Однако может ли низкая доза эстрогена, такая как 0,3 мг КЛЭ, обеспечить кардиопротекцию без увеличения тромбоэмболии, еще неизвестно.

Способ применения
Стандартом использования эстрогена было назначение КЛЭ с или без МПА. Особенно ограничены данные рандомизированных испытаний для других способов применения ГТ. Трансдермальное применение эстрогена обеспечивает постоянное высвобождение эстрогенов и его более постоянную концентрацию в крови, чем при приеме внутрь. При применении эстрогена внутрь происходит эффект первичного прохождения через печень, при трансдермальном – эффект первого прохождения через печень отсутствует, что и обусловливает меньшее влияние на липидный профиль [73].
Преобразование эстрадиола в эстрон происходит медленнее при парентеральном введении, при трансдермальном – обычно поддерживается отношение эстрадиол-эстрон, равное 1, которое подобно физиологическому отношению в перименопаузальном состоянии.
Другие различия, подтверждающие преимущества трансдермального применения, включают нейтральный эффект на CPБ, уменьшение фактора VII и фибриногена, снижение артериального давления [74]. При трансдермальном применении меньше индуцируются протромботические состояния вследствие отсутствия эффекта первого прохождения через печень. В выборочном контролируемом исследовании Estrogen Thromboembolism Risk study Group (ESTHER) установлено, что прием эстрогена внутрь, а не трансдермально, увеличивает риск венозной тромбоэмболии у женщин в постменопаузальном периоде, получающих ГТ, по сравнению с пациентками контрольной группы [75]. При трансдермальном использовании ГТ наблюдалась такая же выраженность кардиопротекции, как и при приеме внутрь. Эти эффекты незначительны, и могут объясняться даже небольшими исследованиями. Однако в исследованиях, проведенных на животных, при использовании трансдермального эстрадиола не установлено торможения развития аортального атеросклероза [76].
В целом, преимущества трансдермального применения эстрогена обнадеживающие, однако необходимо проведение дальнейших рандомизированных исследований по изучению этого вопроса [77]. Есть надежда, что исследование КЕЕРS [70], в котором эффект пероральной формы заместительной гормональной терапии сравнивают с трансдермальной у здоровых женщин в период перименопаузы, предоставит новую информацию по этому важному вопросу.

Генетика
Возможно, определенные генетические особенности у женщин способны служить предиктором пользы или вреда при применении ГТ. Исследования показали, что кардиоваскулярные эффекты ГТ имеют индивидуальные различия в соответствии с генетическими вариантами некоторых генов типа аполипопротеина E4 (-) и миелопероксидазы [78, 79]. В недавнем исследовании также установлено, что генетические различия рецепторов эстрогена могут модулировать сердечно-сосудистые эффекты ГТ и изменять основной риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
В лаборатории Herrington было доказано, что определенный генетический вариант ЭР-α связан с увеличением ЛПНП при применении ГТ. Весьма удивительно, что тот же генетический вариант ЭР-α также показал связь с увеличенным риском ИМ приблизительно в три раза в Фрамингемском исследовании [80, 81].

Применение статинов
Возможно, сопутствующее использование статинов уменьшает отрицательный кардиоваскулярный эффект ГТ. Анализ исследования НERS показал, что увеличение сердечно-сосудистого риска ГТ у женщин с установленным сердечно-сосудистым заболеванием не происходило на фоне терапии статинами, однако не наблюдалось и снижения кардиоваскулярного риска у женщин, получающих и статины, и ГТ, по сравнению с применением только статинов [82].

Выводы
Противоречивые рекомендации по применению ГТ не дают специалистам покоя. Текущие рандомизированные клинические исследования поддерживают руководства AHA и ACC, в которых не рекомендуется назначать ГТ для профилактики кардиоваскулярных заболеваний [83, 84].
Однако, возможно, некоторые режимы и дозы применения ГТ могут иметь благоприятные сердечно-сосудистые эффекты при раннем применении в период пременопаузы или перименопаузы у женщин без атеросклероза. Ответы на эти важные вопросы ожидают от результатов исследований КЕЕPS и ELITE.

1Division of Cardiology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland
2Molecular Cardiology Research Center and the Division of Cardiology, Tufts-New England Medical Center, Boston, Massachusetts

Литература
1. American Heart Association Heart. Disease and Stroke Statistics – 2003. Dallas.
2. Wingo P.A., Calle E.E., McTiernan A. How does breast cancer mortality compare with that of other cancers and selected cardiovascular diseases at different ages in U.S. women – J Womens Health Gend Based Med. – 2000; 9: 999-1006.
3. Kannel W.B., Wilson P.W. Risk factors that attenuate the female coronary disease advantage. – Arch Intern Med. – 1995; 155: 57-61.
4. Grodstein F., Stampfer M.J., Manson J.E., et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. – N Engl J Med. – 1996; 335: 453-461.
5. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. – JAMA. – 1998; 280: 605-613.

Полный список литературы, включающий 83 пункта, находится в редакции.

J Am Coll Cardiol. 2006; 47 (9): 1741-1753. Перевод профессора М.Н. Долженко
Выражаем признательность редакции журнала Journal of The American College of Cardiology за разрешение на перевод и публикацию данной статьи.

Поделиться с друзьями: