Разделы: Практикум |

Лизиноприл при лечении артериальной гипертонии у больных с патологией органов пищеварения *

Л.Б. Лазебник, д.мед.н., профессор; О.М. Михеева, д.мед.н., профессор; И.А. Комиссаренко, д.мед.н., профессор ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет» им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России ГУ ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения города, Москва
Распространенность артериальной гипертонии (АГ) в России достигает 40% у мужчин и 50% у женщин. У 83,3% больных АГ сочетается с заболеваниями органов пищеварения, в т.ч. у 30% – с патологией печени.
Для коррекции артериального давления (АД) у больных АГ применяются антигипертензивные средства различных фармакологических групп, среди которых наиболее часто назначаемыми препаратами являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [7]. За прошедшие 30 лет ингибиторы АПФ были названы «краеугольным камнем лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (Braunwald E., 1991) и золотым стандартом терапии (Cohn J., 1998) [10].
Результаты многочисленных международных исследований показали, что данные препараты являются наиболее эффективными, снижающими смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, обладающими органопротективными действиями, и потому рекомендованы в качестве антигипертензивных средств первого ряда длительного лечения больных АГ.
В настоящее время наиболее известны десять ингибиторов АПФ: каптоприл, эналаприл, беназеприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл. Для пяти из них (каптоприла, эналаприла, лизиноприла, рамиприла, трандолаприла) в крупных исследованиях было доказано, что они снижают смертность [21, 23, 24, 28-32].
В скандинавском исследовании (STOP-2) сравнивали эффективность ингибиторов АПФ (лизиноприл или эналаприл по 10 мг/сут) с другими гипотензивными препаратами (блокаторы b-адренорецепторов, гидрохлортиазид в комбинации с амилоридом или фелодипином) при лечении 6614 больных АГ в течение 54 мес [22]. В этом исследовании установлено, что ингибиторы АПФ значительно снижали риск возникновения сердечной недостаточности.
Исследование ALLHAT включало 33 357 больных АГ, наблюдавшихся в среднем 4,9 года [1, 17]. Первой группе пациентов был назначен хлорталидон (до 25 мг/сут), второй – амлодипин (до 10 мг/сут), третьей – лизиноприл (до 40 мг/сут). На фоне терапии лизиноприлом инсульт («конечная точка») развивался реже, чем при применении диуретика.
В исследовании TPOPHY сравнивали эффективность монотерапии гидрохлортиазидом и лизиноприлом у больных АГ с избыточной массой тела. Монотерапия ингибитором АПФ обеспечила контроль АД у 60%, а диуретиком – у 43% больных. В группе, получавшей лизиноприл, более чем у половины пациентов доза 10 мг/сут оказалась достаточной и только у каждого четвертого понадобилось назначить 40 мг/сут. Для достижения целевого уровня АД на терапии диуретиком почти у каждого второго потребовалось назначение 50 мг/сут гидрохлортиазида, что сопряжено с вероятностью возникновения жизнеопасных аритмий.
В исследовании GISSI-3 у больных, получавших лизиноприл, существенно снижался риск смерти и развития сердечно-сосудистой недостаточности [9].
Терапия ингибиторами АПФ у больных АГ и сахарным диабетом достоверно снижает риск возникновения поражения органов-мишеней. В исследовании EUCLID у 530 больных сахарным диабетом 1-го типа лизиноприл оказывал нефропротективное действие и снижал риск прогрессирования ретинопатии.
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование ATLAS показало, что лечение высокими дозами (33,2 мг/сут) лизиноприла сопровождалось достоверным снижением риска смерти или госпитализаций на 12% [27].
Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ связано с: 
• ингибированием ренин-альдостерон-ангиотензин-системы в тканях и сосудистой стенке;
• торможением превращения неактивного ангиотензина I в активный вазоконстриктор ангиотензин II и уменьшением секреции альдостерона;
• повышением активности ренина плазмы;
• аккумуляцией брадикинина вследствие ингибирования кининазы II;
• дилатацией почечных сосудов с повышением натрийуреза;
• усилением синтеза простагландинов PGI2 и PGE2 [18, 20].
Высвобождение PGI2 и PGE2 оказывает сосудорасширяющее, диуретическое и натрийуретическое действие. При лечении ингибиторами АПФ также уменьшается образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких как нор­адреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 [12].
Гемодинамические эффекты при применении ингибиторов АПФ проявляются:
• снижением общего сопротивления сосудов в связи с непрямым вазодилатирующим эффектом, что приводит к снижению АД на 15-25%;
• релаксацией объемных сосудов со снижением давления наполнения левого желудочка;
• повышением минутного объема крови;
• увеличением почечного кровотока в связи с дилатацией эфферентных артериол в клубочках [11].
Классификация ингибиторов АПФ. Несмотря на общий механизм действия, ингибиторы АПФ различаются по химической структуре, наличию в молекуле дополнительных функциональных групп, природе пролекарства, активности и фармакинетическому профилю, что очень важно учитывать при лечении больных с различной патологией органов пищеварения [3].
Наиболее популярна химическая классификация, согласно которой препараты подразделяются на четыре основных класса в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I-превращающего фермента:
• препараты, содержащие сульфгидрильную группу;
• препараты, содержащие карбоксильную группу;
• препараты, содержащие фосфинильную группу;
• препараты, содержащие гидроксамовую группу [15].
Анализ данных литературы показывает, что по продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ можно разделить на две группы:
• средней продолжительности – каптоприл;
• пролонгированного действия – эналаприл, лизиноприл, квинаприл, которые в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме один раз в сутки.
Учитывая данные о физико-химических свойствах и фармакокинетических особенностях, ингибиторы АПФ подразделяются на три класса.
1. Липофильные ингибиторы АПФ (каптоприл), которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям с образованием фармакологически активных дисульфидов, которые выводятся путем почечной экскреции.
2. Липофильные пролекарства (фармакологически неактивные) становятся активными диацидными метаболитами после метаболической трансформации в печени (эналаприл – в эналаприлат), которые затем трансформируются в неактивные соединения [13]. У больных с патологией печени оба этих процесса нарушены, а при снижении кровотока в печени отмечается задержка конверсии пролекарства в его активную форму при первом прохождении через нее.
Соответственно, при заболеваниях печени препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее [6, 14].
Пролекарства более липофильны, чем их фармакологически активные метаболиты, что позволяет им обеспечивать быструю и полную абсорбцию при приеме внутрь.
Ингибиторы АПФ этого класса следует разделить на три подгруппы в зависимости от преимущественного пути элиминации их активных диацидных метаболитов:
• подкласс А – препараты с преимущественно почечной элиминацией;
• подкласс В – препараты с двумя основными путями элиминации;
• подкласс С – препараты с преимущественно печеночной элиминацией.
3. Гидрофильные препараты (лизиноприл), которые не подвергаются метаболизму в организме больного. Они циркулируют в крови в несвязанной с белками плазмы форме и подвергаются элиминации через почки в неизмененном виде. Концентрацию их в плазме крови определяют величина дозы, принятой внутрь, а также скорость абсорбции и экскреции через почки [16, 19, 26].
Всего четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными веществами или пролекарствами (pro-drugs), т.е. свое действие проявляют после биотрансформации в печени и образования активных метаболитов [25].
Степень блокирования тканевой ренин-ангиотензиновой системы различными ингибиторами АПФ неодинакова. Препараты, которые характеризуются меньшей липофильностью, в меньшей степени вызывают накопление в тканях брадикинина, с которым связывают появление побочного действия – сухого кашля.
Лизиноприл – хорошо изученный ингибитор АПФ, польза которого доказана при лечении больных АГ, – является активным фармакологическим соединением. Он был третьим ингибитором АПФ (после каптоприла и эналаприла) из вошедших в клиническую практику препаратов этой группы.
Лизиноприл оказывает пролонгированный антигипертензивный эффект. Начало антигипертензивного эффекта – через 1-3 ч после приема внутрь, пик действия – через 6 ч, продолжительность действия – 24 ч со стабильным действием через 2-4 нед лечения [4, 5]. Антигипертензивный эффект длится более суток. В случае резкого прекращения терапии лизиноприлом не происходит внезапного повышения АД, а также значительного превышения значений АД до начала лечения.
Лизиноприл обусловливает дилатацию артериол и вен, что приводит к снижению АД приблизительно на 15% вследствие снижения общего периферического сопротивления сосудов. Лизиноприл не вызывает рефлекторной тахикардии из-за стимуляции блуждающего нерва и снижения чувствительности барорецепторов каротидного синуса вследствие улучшения податливости и дилатации сонной артерии.

Фармакокинетика

После приема внутрь биодоступность лизиноприла составляет 25-29%. Функциональное состояние печени не влияет на биодоступность. Прием пищи не изменяет абсорбцию препарата из желудочно-кишечного тракта. В организме человека он не подвергается метаболизму и экскретируется с мочой в неизмененном виде. В плазме крови лизиноприл не связывается с белками. Период полувыведения равен 12,6 ч. Препарат подвергается клубочковой фильтрации, секретируется и реабсорбируется в канальцах. Максимальная концентрация достигается через 6 ч после приема разовой дозы, а стационарный уровень концентрации при регулярном приеме – через 2-3 дня.
При АГ начальная доза – 10 мг/сут при одноразовом приеме с последующим возможным постепенным повышением до 40 мг/сут.
Таким образом, при лечении больных АГ с патологией органов пищеварения врач имеет возможность выбирать препарат из различных классов ингибиторов АПФ в зависимости от их фармакокинетических особенностей.
В нашей работе мы оценивали эффективность ингибитора АПФ (лизиноприл) при проведении терапии у пациентов с АГ с различной патологией органов пищеварения.
Цель исследования состояла в оценке особенностей фармакодинамики лизиноприла при различных заболеваниях органов пищеварения у больных АГ.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 60 участников с АГ в сочетании со стеатозом (І группа), циррозом печени (ІІ группа), язвенной болезнью 12-перстной кишки (ІІІ группа) по 20 человек в каждой группе.
Титрование дозировок лизиноприла проводили еженедельно под контролем суточного мониторирования АД (СМАД). На основании жалоб, данных анамнеза и обследования (анализы крови, эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости) установлено наличие патологии со стороны печени и верхних отделов пищеварительного тракта. Лица с язвенной болезнью 12-перстной кишки с нормальной функцией печени составляли группу сравнения (табл. 1).

lizinoprill1.jpg

Для оценки эффективности лизиноприла проводилось СМАД с помощью монитора АВРМ-02 осциллометрическим методом измерения АД в свободном двигательном режиме. Регистрацию производили на «нерабочей» руке при отсутствии асимметрии АД. При асимметрии АД более 5 мм рт. ст. исследование проводили на руке с более высокими показателями. Измерение АД осуществляли в течение 24 ч каждые 15 мин с 6.00 до 22.00 ч и каждые 30 мин с 22.00 до 6.00 ч.
С целью уточнения суточного профиля АД и оценки гипотензивного эффекта лизиноприла по данным СМАД определяли усредненные показатели АД. В норме в дневные часы АД не должно превышать 140 и 90 мм рт. ст., в ночные часы – 120 и 80 мм рт. ст. В качестве показателя нагрузки давлением оценивали временной индекс (ВИ) – процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень за определенные временные периоды (в соответствии с рекомендациями Американского гипертонического общества [American Society of Hypertension] ВИ более 30% свидетельствует о наличии повышенного АД) [3].
Для статистической обработки данных использовали программу Statistica 5.0. Для каждого показателя вычисляли среднее значение и стандартное отклонение от среднего значения. Статистическую достоверность изменений показателей определяли с помощью критерия Фишера. Статистически достоверными считались различия при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

По данным СМАД, у всех обследуемых больных исходно было выявлено стойкое повышение АД, достоверных различий между группами не было обнаружено.
Эффективность терапии оценивали через 1; 2; 3 и 4 нед по уровню ВИ СМАД: при ВИ < 30% – хорошая; при ВИ > 30% – неудовлетворительная.
При недостаточной эффективности лизиноприла дозу постепенно повышали до 20 мг (табл. 2, 3).

lizinoprill2.jpg

lizinoprill3.jpg

Как видно из таблиц 2 и 3, на фоне терапии лизиноприлом в дозе 10 мг/сут отмечено снижение среднесуточных показателей АД, ВИ АД во всех трех группах. При лечении лизиноприлом хороший антигипертензивный эффект был получен у 50% больных с циррозом печени. У 60% пациентов с язвенной болезнью 12-перстной кишки таковой был достигнут при приеме 10 мг/сут, у 30% больных – 20 мг/сут.
Недостаточная эффективность терапии лизиноприлом наблюдалась в 15% случаев у лиц с циррозом печени и в 10% – с язвенной болезнью 12-перстной кишки даже при повышении дозы препарата вдвое.

Заключение

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что эффективность монотерапии лизиноприлом не зависела от выраженности изменений печени у больных АГ.
В связи с этим является особенно актуальным использование антигипертензивных препаратов, неметаболизирующихся в печени, способных обеспечить у больных АГ с патологией желудочно-кишечного тракта адекватный контроль АД в течение 24 ч [2, 8].
Таким образом, лизиноприл является высокоэффективным антигипертензивным препаратом при лечении пациентов с различной патологией органов пищеварения.

Список использованной литературы

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция). – М., 2001. – 86 с.
2. Драпкина О.М., Маевская М.В., Корнеева О.Н., Тутнов Д. А., Ивашкин В.Т. Клиническое исследование эффективности и безопасности даприла (лизиноприла) при патологии печени и сопутствующей артериальной гипертонией // Российские медицинские вести. – 2004. – № 2. – С. 39-42.
3. Кобалава Ж.Д. Котовская Ю.В., Хирманов В.Н. Артериальное давление в исследовательской практике. Под ред. В.С. Моисеева, Р.С. Карпова. – М.: Реафарм, 2004. – 384 с.
4. Комиссаренко И.А., Лазебник Л.Б., Михеева О.М. Особенности метаболизма гипотензивных препаратов у больных с патологией органов пищеварения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1. – 2009. – № 8 (6). – С. 239.
5. Комиссаренко И.А., Михеева О.М., Дроздов В.Н., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией на фоне патологии печени // Consilium medicum. – 2007. – Т. 9, № 11. – С. 72-75.
6. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. – СПб: Сотис, 1995. – С. 243-253.
7. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. – Анахарсис, 2003. – С. 37-39.
8. Лазебник Л.Б., Михеева О.М., Комиссаренко И.А. и др. Особенности лечения больных АГ ингибиторами АПФ при патологии органов пищеварения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2007. – № 4. – С. 47-55.
9. Мазур Н.А. Эффективность нелипофильных ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Российский кардиологический журнал. – 2003. – № 4 (42). – С. 76-79.
10. Мареев В.Ю. Применение ИАПФ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в 21-м веке. Почему выгодно предпочесть фозиноприл? Болезни сердца. Руководство для врачей / Под ред. Р.Г. Оганова, И.Г. Фоминой. – М.: Литтерра, 2006. – С. 3-8.
11. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – СПб – М.: Бином, 2-е изд., 2002. – 925 с.
12. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной гипертензии. – М., 1999. – С. 126-136.
13. Савенков М.П., Иванов С.Н., Боцоева М.А., Михайлусова М.П. Коррекция повышенного артериального давления в утренние часы с помощью ингибиторов АПФ // Гедеон Рихтер в СНГ. – 2001. – № 4 (8). – С. 27-30.
14. Савенков М.П., Иванов С.Н., Соломонова Л.А., Савенкова А.М. Утро начинается с рассвета и повышения артериального давления // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 14, № 10. – С. 734-736.
15. Сторожаков Г.И. Ингибиторы АПФ: место в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Consilium medicum. Экстра-выпуск. – 2002. – С. 3-4.
16. Тхостова Э.Б. Клиническая эффективность лизиноприла у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями // Гедеон Рихтер в СНГ. – 2001. – № 4 (8). – С. 23-25.
17. ALLHAT Authors. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme inhibitor or Calcium channel blocker VS Diuretic. JAMA, December 18. – 2002, 288, 23. – P. 2981-2996.
18. Campbell D.J., Kladis A., Duncan A. M. Effects of converting enzyme inhibitors on angiotensin and bradykinin peptides // Hypertens. – 1994, 23. – P. 439-449.
19. Choodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure // Mt. Sinai. J. – Med. 1990. – Vol. 57. – P. 169-171.
20. Furberg C. D., Pitt B. Are all angiotensin-converting enzyme inhibitors interchangeable? // Am Coll Cardiol. 2001, 37. – P. 1456-1460.
21. Gruppo Italiano per to Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-3). Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on six-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. – 1994, 343. – P. 1115-1122.
22. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomized trial of old аnd new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 Study // Lancet. – 1999, 354. – P. 1751-1756.
23. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group (ISIS-4). A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1995. 345: 669-685.
24. Kober L. et al. for the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group // N Engl J Med. 1995: 333: 1670-1676.
25. Lancaster S.G., Todd P.A. Lisinopril: a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinеtic propertiсs and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure // Drugs. 1988, 35: 646-669.
26. Opie H.L. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Wiley-Liss-Authors Publishing. New-York, 1992.
27. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of low and high doses of angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group // Circulation. 1999. 100 (23): 2312-2318.
28. Pfeffer M.A. et al. On behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival And Ventricular Enlargement trial // N Engl J Med. 1992. 327: 669-677.
29. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. 1993; 342: 821-828.
30. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N Engl J Med./1987; 316: 1429-1435.
31. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin- converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N Engl J Med. 2000; 342: 145-153.
32. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart future // N Engl J Med. 1991; 325: 293-302.

* Статья впервые опубликована в журнале «Лечащий врач», № 7, 2012.
Поделиться с друзьями: