Разделы: Зарубежный опыт |

Клинические особенности применения ирбесартана у пациентов с артериальной гипертензией

Предлагаем вашему вниманию обзор статьи ведущих специалистов отделения нефрологии и гипертензии Клинического центра университета Vaudois (Лозанна, Швейцария) V. Forni, G. Wuerzner et al., касающийся практических аспектов применения ирбесартана, более 10 лет с успехом используемого при лечении артериальной гипертензии (АГ).

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) ІІ применяются для лечения АГ в течение почти 20 лет. Одобренные Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration, FDA) семь препаратов группы БРА характеризуются различными особенностями клинического применения (табл.). По сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) препараты класса БРА характеризуются аналогичной эффективностью антигипертензивного действия, но лучшей переносимостью, поскольку их прием не сопровождается кашлем – основным побочным эффектом ИАПФ. Некоторые лекарственные средства группы БРА имеют более длительный период полувыведения, что обусловливает возможность их однократного применения в течение суток.

klinosobprirbesartana1.jpg

Ирбесартан – хорошо изученный БРА, утвержденный во всем мире для лечения АГ. При ГБ однократный прием ирбесартана обеспечивает гипотензивное действие в течение 24 ч. Обычно начальная доза препарата составляет 150 мг один раз в день, но при необходимости она может быть повышена до  300 мг/сут. Кроме того, во многих странах (США, Канада, а также в Европе), ирбесартан показан для лечения нефропатии у пациентов с АГ и СД 2-го типа. В последнем случае рекомендован его прием в дозе 300 мг один раз в день.
Одновременный прием нифедипина, варфарина, симвастатина, толбутамида, гидрохлортиазида или антацидов (гидроксид магния, алюминия) не изменяет фармакокинетику ирбесартана. Применение ирбесартана не влияет на основные фармакокинетические характеристики дигоксина.

Терапевтическая эффективность при АГ 

Антигипертензивный эффект ирбесартана был установлен в многочисленных крупных рандомизированных активно или плацебо-контролируемых исследованиях. Как и ожидалось, монотерапия ирбесартаном превосходит по эффективности плацебо в снижении систолического и диастолического АД. Гипотензивный эффект проявлялся в течение двух недель с момента начала приема и достигал максимума через 2-6 нед. Дозозависимое гипотензивное действие препарата отмечалось до повышения его дозы до 300 мг один раз в сутки, после чего наблюдалась стадия плато.
Сравнительный анализ результатов клинических исследований применения ирбесартана при легкой и умеренной степени АГ показал одинаковую эффективность при лучшей его переносимости по сравнению с препаратами других основных классов антигипертензивных средств, таких как b-адреноблокаторы (атенолол), антагонисты кальция (амлодипин), ИАПФ (эналаприл), ингибиторы ренина (алискирен) и более высокую эффективность по сравнению с доксазозином. При проведении внутриклассового сравнительного анализа ирбесартан, по меньшей мере, был столь же эффективным, как лозартан, превышал эффективность валсартана, но в снижении офисного диастолического АД уступал олмесартану. Однако при дополнительном анализе с учетом суточных значений АД никаких существенных различий между олмесартаном и ирбесартаном выявлено не было. Это касалось как средних показателей снижения АД (13/9 мм рт. ст. при однократном суточном приеме олмесартана в дозе 20 мг и 11/7 мм рт. ст. при однократном суточном приеме ирбесартана в дозе 150 мг один раз в день; р > 0,05), так и количества пациентов, достигших уровня среднесуточного АД < 130/80 мм рт. ст. (21 против 14% соответственно; р > 0,05).
В недавнем сравнительном исследовании были выявлены выраженные отличия в способности различных представителей класса БРА индуцировать стойкую блокаду сосудистых рецепторов ангиотензина II при активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на фоне приема тиазидного диуретика. Так, 90% снижение АД, повышенного в ответ на введение ангиотензина II, отмечалось при приеме ирбесартана в дозе 300 мг, ирбесартана + гидрохлортиазида (300/25 мг) и/или олмесартана + гидро­хлортиазида (20/25 мг). При приеме комбинаций валсартан + гидрохлортиазид (160/25 мг) и лозартан + гидрохлортиазид (100/25 мг) снижение повышенного АД составило около 60%.

Эффективность в сочетании с другими лекарственными средствами

Комбинация БРА с гидрохлортиазидом характеризуется дополнительным снижением уровня АД. Это объясняется следующими патофизиологическими механизмами. Прием мочегонного средства, сопровождающийся снижением общего уровня натрия, провоцирует вторичный рост концентрации ренина, который в свою очередь может нивелировать мочегонный и антигипертензивный эффект диуретика. В этом случае одновременный прием БРА сопровождается блокирующим эффектом на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, предупреждает влияние реактивной гиперренинемии и поддерживает гипотензивный эффект мочегонного препарата. Синергизм гипотензивного действия лекарственных средств этих двух групп был доказан в нескольких клинических испытаниях. Самым крупным исследованием, продемонстрировавшим эффективность комбинации ирбесартан + гидрохлортиазид, является Irbesartan-Hydrochlorothiazide Blood Pressure Reductions in Diverse Patient Populations (INCLUSIVE). В испытании с участием 844 пациентов оценивалась эффективность и безопасность фиксированной комбинации ирбесартан + гидрохлортиазид у больных с неконтролируемой систолической АГ после четырех недель монотерапии. Прогрессивное повышение дозы (ирбесартан + гидрохлортиазид 300/25 мг один раз в день) при необходимости способствовало значительному снижению уровня систолического АД (-23,0 ± 13,3 мм рт. ст.; р < 0,001) в период от начала до 18 нед терапии. При этом целевой уровень систолического АД был достигнут у 75% пациентов.

Влияние на эндотелий

Ангиотензин II является ключевым медиатором артериосклеротического процесса, обусловленного различными патогенетическими механизмами. Он индуцирует вазоконстрикцию, является триггером оксидативного стресса, стимулирует высвобождение провоспалительных цитокинов и факторов роста, а также повышает активность свертывающей системы крови путем активации тромбоцитов и ингибиции активатора плазминогена. Следует отметить, что защитные свойства ирбесартана в отношении эндотелия сосудов доказаны в многочисленных исследованиях как in vitro, так и in vivo.

Эффективность при диабетической нефропатии

Способность ирбесартана замедлять прогрессирование нефропатии у пациентов с АГ и СД 2-го типа была четко продемонстрирована в исследовании Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation (PRIME), состоящем в свою очередь из двух крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний: Irbesartan Microalbuminuria Type 2 Diabetes on Hypertensive Patients (IRMA 2) и Irbesartan in Diabetic Nephropathy (IDNT).
В исследовании IRMA 2 принимали участие пациенты с начальной стадией нефропатии при микроальбуминурии в пределах 30-300 мг/сут и нормальной концентрацией креатинина. Целью исследования было сравнение эффектов ирбесартана в дозе 150 и 300 мг один раз в день и плацебо на прогрессирование нефропатии от стадии микроальбуминурии до стадии протеинурии. В течение двух лет наблюдения первичная конечная точка – развитие выраженной нефропатии – отмечалась значительно реже у пациентов, получавших ирбесартан в дозе 300 мг/сут однократно по сравнению с группой плацебо (р < 0,001). Прием ирбесартана в суточной дозе 150 мг существенно снижал частоту протеинурии по сравнению с группой сравнения. Влияние ирбесартана на уровень микроальбуминурии не зависело от выраженности его гипотензивного действия.
В клиническом испытании IDNT оценивали эффективность ирбесартана у 1715 пациентов с АГ и диабетической нефропатией на стадии протеинурии (> 900 мг/сут) с повышенным уровнем креатинина крови. Относительный риск достижения первичной ко­нечной точки (удвоение исходного уровня креатинине­мии, наступление терминальной стадии нефропатии или смерть от любой причины) был достоверно ниже у больных, получавших ирбесартан в дозе 300 мг однократно в сутки по сравнению с группой плацебо (р = 0,02) и амлодипина в дозе 10 мг один раз в день (р = 0,006). К тому же выявленная разница оставалась значительной даже после корректировки по среднему уровню АД, что подтверждало отсутствие зависимости нефропротективного эффекта от выраженности гипотензивного действия исследуемых препаратов.

Эффективность при кардиоваскулярной патологии

Доказательство положительного влияния ирбесартана на миокард левого желудочка у пациентов с мягкой и умеренной АГ базируется на результатах двух сравнительных испытаний: открытого/с заслеплением конечной точки (n = 60) и рандомизированного двойного слепого исследования (n = 115) (Gaudio C. et al., 2001; Malmqvist K. et al., 2003). За шестимесячный период наблюдения на фоне ежедневного приема ирбесартана в дозе 150-300 мг один раз в день было отмечено большее снижение индекса массы миокарда левого желудочка, чем в группе амлодипина (5-10 мг один раз в день) и атенолола (50-100 мг один раз в день). При этом наблюдался сходный уровень контроля АД во всех трех группах. Более того, в сравнении с атенололом ирбесартан значительнее уменьшал дисперсию и корректированную дисперсию QT-интервала, что теоретически снижало риск возникновения аритмии. Также отмечено сходное улучшение диастолической функции сердца в обеих исследуемых группах. Следует отметить, что в первой группе оно было обусловлено как изменением геометрии левого желудочка, так и гипотензивным эффектом ирбесартана, а во второй – только гипотензивным действием атенолола. В то же время аналогичные эффекты в отношении миокарда были продемонстрированы в исследованиях и других препаратов БРА, доказывающие, что эти свойства характерны для всей группы БРА.
В исследовании IDNT на фоне приема ирбесартана отмечено снижение частоты случаев застойной СН (в большинстве случаев требующих госпитализации) по сравнению с группой плацебо (относительный риск [ОР] 0,72; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,52-1,0; р = 0,048) и амлодипина (ОР 0,65; 96% ДИ: 0,48-0,87; р = 0,004).
В недавно опубликованных результатах крупного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования Irbesartan in Heart Failure With Preserved Systolic Function (I-PRESERVE) с участием 4128 пациентов в возрасте ≥ 60 лет с СН II-IV класса по классификации NYHA и фракцией выброса ≥ 45% отмечено следующее. Несмотря на снижение АД в пределах 3,6/1,9 мм рт. ст. в течение четырех лет наблюдения, при приеме ирбесартана в дозе 300 мг один раз в день не выявлено преимуществ в отношении сердечно-сосудистой системы по сравнению с плацебо согласно анализу первичных исходов (смертность от всех причин или госпитализация по причине кардиоваскулярной патологии). Таким образом, эти данные подтверждают отсутствие преимуществ ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с диастолической дисфункцией.
В то же время следует отметить следующее. Результаты недавнего рандомизированного контролируемого исследования касательно влияния ирбесартана на качество жизни и физическую работоспособность пациентов кардиологического профиля показали, что у пациентов с СН добавление ирбесартана к основной терапии препаратами ИАПФ привело к повышению физических возможностей (увеличение дистанции во время шестиминутной ходьбы; р < 0,01), увеличению продолжительности выполнения физических упражнений (р = 0,01), улучшению класса СН согласно NYHA (р < 0,005), повышению уровня качества жизни (р < 0,005) по сравнению с плацебо.
В одном из исследований оценивали эффект ирбесартана при назначении его пациентам с фибрилляцией предсердий (Madrid A.H. et al., 2002) Так, было доказано, что добавление ирбесартана к амиодарону является более эффективным для поддержания синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий после проведения кардиоверсии, чем прием только амиодарона.

Безопасность и переносимость

Недостаточная приверженность к назначаемой терапии признана основной причиной неадекватного контроля АД у больных АГ. Постоянство/последовательность приема лекарственного препарата определяется временем, в течение которого пациент принимает назначенную терапию. Это может служить хорошим общим показателем удовлетворенности пациентов и врачей эффективностью и переносимостью лечения. Поэтому не удивительно, что этот показатель значительно отличается у препаратов различных групп. Результаты Британского сравнительного исследования и крупного исследования в канадской популяции показали, что ИАПФ имеют наилучшие, а диуретики – наихудшие показатели согласно критерию «постоянство/последовательность приема лекарственного препарата» (Jones J.K. et al., 1995; Caro J.J. et al., 1999). По результатам двух популяционных исследований, у пациентов, принимающих БРА, приверженность к терапии была лучшей по сравнению со всеми другими классами антигипертензивных препаратов в период наблюдения до трех лет (Degli E.E. et al., 2002; Marentette M.A. et al., 2003). В европейском когортном исследовании с участием 2416 пациентов с впервые диагностированной АГ, получавших монотерапию, показатель постоянство/последовательность приема в течение года был наивысшим (60,8%) у ирбесартана по сравнению с другими БРА и гипотензивными препаратами других классов (рис.) (Hasford J. et al., 2002). Такая высокая приверженность к лечению отчасти объясняется эффективностью препарата и главным образом аналогичными плацебо побочными эффектами.

klinosobprirbesartana2.jpg

Так, по результатам анализа девяти плацебо-контролируемых исследований длительностью 4-12 нед с участием 2606 пациентов с АГ легкой и умеренной степени тяжести, общая частота нежелательных явлений в группе ирбесартана (< 900 мг один раз в день) была аналогична таковой в группе плацебо (21 против 20% соответственно), без клинически значимых различий по типу неблагоприятных эффектов. Побочные эффекты с частотой ≥ 1% случаев в группе ирбесартана и количественно превосходящие таковые в группе плацебо были следующими: диарея, диспепсия/изжога и усталость. Ни одно из перечисленных состояний по частоте всречаемости не превысило 5%. Переносимость ирбесартана во многих аспектах сопоставима с другими представителями БРА.
Согласно результатам двухлетних исследований, при приеме ирбесартана в качестве монотерапии или в сочетании с гидрохлортиазидом отмечалась низкая частота прекращения терапии по причине нежелательных явлений (5,3 и 9,1% соответственно) и низкий показатель развития существенных побочных эффектов (5,3 и 8,6% соответственно).
При анализе побочных эффектов, наблюдавшихся при приеме ирбесартана пациентами с АГ, сопутствующим СД 2-го типа и нефропатией, было установлено, что имевшие место неблагоприятные события были аналогичны таковым в общей популяции гипертоников. Тем не менее у пациентов с выраженной нефропатией в исследовании IDNT частота случаев головокружения, ортостатического головокружения/гипотензии и гиперкалиемии (≥ 6,0 ммоль/л) была значительно выше в группе ирбесартана (300 мг один раз в день) по сравнению с группой плацебо. При этом развитие гиперкалиемии приводило к более частому прекращению лечения в группе ирбесартана (1,9%), чем в группе плацебо (0,5%) и группе амлодипина (0,4%; р = 0,01). В этой связи следует отметить, что гиперкалиемия является относительным противопоказанием к назначению БРА. Применение препаратов этой группы либо ИАПФ последнего поколения или прямого ингибитора ренина может способствовать развитию опасной для жизни гиперкалиемии, особенно у больных со сниженной функцией почек.
Проведенный на основании результатов исследования IDNT фармакоэкономический анализ показал следующее. Лечение ирбесартаном пациентов с АГ, СД 2-го типа и нефропатией сопровождалось увеличением продолжительности жизни и оказалось экономически более выгодным по сравнению с терапией амлодипином в течение 10 и/или 25 лет в США, Канаде и некоторых европейских странах (Бельгия, Франция, Италия, Испания, Великобритания). Раннее начало приема ирбесартана (на стадии микроальбуминурии) обусловило увеличение ожидаемой продолжительности жизни и снижение затрат на лечение в сравнении с поздним началом терапии (при наличии выраженной нефропатии).

Выводы

Ирбесартан в качестве монотерапии или в сочетании с гидрохлортиазидом является эффективным антигипертензивным препаратом у пациентов с АГ легкой и умеренной степени тяжести, сопутствующим СД 2-го типа, ожирением, почечной недостаточностью, сердечно-сосудистой патологией. В сравнительных исследованиях эффективность ирбесартана как минимум сопоставима, а в некоторых случаях превышает таковую у представителей антигипертензивных препаратов других классов. Все вышесказанное наряду с хорошей переносимостью данного препарата обусловливает высокую приверженность пациентов к монотерапии ирбесартаном.

Обзор подготовила Мария Арефьева

По материалам Long-term use and tolerability of irbesartan for control of hypertension //  Integrated Blood Pressure Control 2011: 417-26 
Поделиться с друзьями: