Разделы: Практикум |

Профилактика инсульта: актуальные проблемы и новые тенденции *

Е.А. Широков, д.мед.н., профессор Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
В конце XX и начале XXI в. для большинства стран мира ведущей причиной ограничения продолжительности жизни стали хронические неинфекционные заболевания, на долю которых приходится от 80 до 90% всех случаев смерти. В РФ вклад заболеваний в общую смертность распределяется следующим образом: болезни сердечно-сосудистой системы – 56%, внешние причины (преимущественно травмы и отравления) – 17%, злокачественные новообразования – 14% [1]. Принципиальная новизна ситуации заключается в том, что соотношения основных причин смерти радикально изменились за короткий по историческим меркам период времени – 50-60 лет. Увеличение продолжительности жизни, урбанизация, изменение характера питания, загрязнение воды и атмосферы – эти и многие другие факторы привели к глубоким изменениям в состоянии популяции. В настоящее время болезни системы кровообращения занимают ведущие позиции по распространенности, заболеваемости, обращаемости за медицинской помощью, смертности, затратам на профилактику и лечение.
Обширную и разнообразную группу представляют заболевания сердца и сосудов, в которую входят: активный ревматизм с поражением сердца, хронические ревматические заболевания сердца, гипертоническая болезнь, дистрофии миокарда, пороки органов кровообращения, болезни артерий и вен. Однако болезни, ассоциированные с атеросклерозом сосудов сердца и мозга, и связанные с ними тяжелые осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть) определяют клиническую значимость проблемы. Статистический анализ демонстрирует результаты, которые нельзя считать удовлетворительными для современного уровня развития медицины: увеличивается не только абсолютное число умерших и пострадавших от болезней сердца и сосудов, но и заболеваемость [1, 2]. Хотя тенденции к повышению распространенности заболеваний сердца и сосудов характерны для большинства стран современного мира, в России они более заметны. В сравнении с другими странами, находящимися примерно в таких же климатических и экономических условиях, общая смертность в РФ значительно превышает уровни, характерные для стран Европы [1]. Среди всех умерших почти 30% приходится на лиц трудоспособного возраста (более 560 тыс. человек в год), из них около 80% составляют мужчины. При относительно низкой продолжительности жизни средний житель страны быстро стареет (в 2011 г. средний возраст составил 38,9 года). Согласно международным критериям, население страны считается старым, если доля людей в возрасте 65 лет и старше в популяции превышает 7%. Почти каждый восьмой россиянин, т.е. 12,9% жителей страны, старше 65 лет. Каждый пятый житель России (30,7 млн человек на 1 января 2010 г. по официальным данным Росстата) – в пенсионном возрасте. Подобные демографические сдвиги означают, что уже сегодня риску сердечно-сосудистых заболеваний подвержен не тонкий слой стареющих пенсионеров, а обыкновенный среднестатистический гражданин РФ. В стране с убывающим населением диагностируется более 500 тыс. инсультов и около 700 тыс. инфарктов миокарда в год [2, 3]. Создание современной эффективной системы
предупреждения сосудистых катастроф становится национальной проблемой, которая решается в двух направлениях: своевременная диагностика угрожающих состояний и эффективное лечение заболеваний и синдромов, осложняющихся сосудистыми катастрофами.
Диагностика ишемической болезни сердца в настоящее время является скорее организационной, чем клинической проблемой: ЭКГ в покое, холтеровское мониторирование и нагрузочные пробы, коронарография в большинстве случаев дают исчерпывающее представление о механизмах коронарной недостаточности и более или менее успешной тактике превентивного лечения (консервативная терапия + коронарная ангиопластика).
Гетерогенность инсульта многократно усложняет задачу своевременной диагностики и выбора тактики лечения. Сегодня специалисты выделяют более 60 причин острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), из которых не менее 20 – кардиальные. Другие причины обусловлены изменениями свойств крови (гемостаза, реологических характеристик, свойств форменных элементов, биохимических параметров и др.) и сосудов (атеросклероз, васкулопатии) [3-5].
Развитие концепции гетерогенности ОНМК привело к выделению патогенетических подтипов ишемического инсульта. За рубежом, согласно классификации ТОАST, принято дифференцировать следующие его подтипы: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный, инсульт другой установленной этиологии, а также инсульт неустановленной этиологии. Мы выделяем, кроме того, гемодинамический ишемический инсульт, который развивается как результат несоответствия между потребностями головного мозга в кровоснабжении и гемодинамическими возможностями сердечно-сосудистой системы на фоне ее структурных изменений [4]. В некоторых случаях есть все основания выделять инсульт, возникающий по механизму гемореологической микроокклюзии [6]. Блокада микроциркуляции может возникнуть при полицитемии, обезвоживании, увеличении вязкости крови.
Соотношения патогенетических подтипов ишемических инсультов меняются в зависимости от возраста и пола. У молодых преобладают кардиальные причины церебральной ишемии, у пожилых пациентов – механизмы, обусловленные тромбозами и тромбоэмболиями [7-9]. Считается, что атеротромботический инсульт преобладает в структуре ОНМК (30-35%). На втором месте – кардиоэмболические инсульты (20-28%); в последние годы выявляется все более отчетливая тенденция к увеличению их доли в структуре ишемических повреждений мозга. Не без оснований считается, что часть лакунарных инсультов по своему происхождению является результатом кардиогенной или артерио-артериальной эмболии [10].
Концепция гетерогенности инсульта имеет не только теоретическое значение, она играет важнейшую практическую роль в современной системе предупреждения сосудистых катастроф. Детальное изучение механизмов острой церебральной ишемии позволяет судить о характере будущего инсульта. А это значит, что становится определенным и целенаправленным объем необходимого для оценки опасности обследования, и, главное, формируется обоснованное направление превентивного лечения. Вместе с тем необходимо признать, что превентивное лечение в большинстве случаев проводится недостаточно эффективно. Известно, что только четверть больных, страдающих артериальной гипертензией (АГ), получают адекватное лечение. По данным разных источников, оральные антикоагулянты больные с фибрилляцией предсердий (ФП) получают в 6-54% тех случаев, когда они показаны [11, 12].
Кроме того, методы лечения, уверенно демонстрирующие свою эффективность при ишемической болезни сердца (статины, ангиопластика), оказались не столь убедительными в программах первичной и вторичной профилактики инсульта [10]. Крайне низкой остается достоверность индивидуального прогноза инсульта. Множество популяционных исследований, выполненных в последние десятилетия в целях выявления наиболее значимых факторов внешней и внутренней среды, оказывающих влияние на патогенез ОНМК, привели к открытию более чем 320 факторов риска инсульта [2, 10]. Концепция факторов риска способствовала детальному изучению этиологии и патогенеза цереброваскулярных заболеваний, но не создала надежной, применимой на практике прогностической системы. Часто инсульт становится полной неожиданностью как для пациента, так и для врача. Очевидно, что проблема профилактики сердечно-сосудистых катастроф по своему объему и многообразию задач явно превосходит тот узкий, хотя и важный, круг вопросов, которые находятся в пределах компетенции узких медицинских специалистов. Дальнейшее продвижение в сторону совершенствования методов профилактики инсульта возможно только в рамках интегральных направлений, таких как превентивная кардионеврология [10]. Необходимо существенное расширение просветительской работы среди разных слоев населения через образование специальных телевизионных и радиоканалов, создание школ здоровья и других площадок, позволяющих медицинским специалистам пропагандировать здоровый образ жизни.
Профилактика – это комплекс социальных, экономических, культурных, просветительских и медицинских мер, направленных на предупреждение заболевания. Профилактика предполагает изменение образа жизни популяции в целом и отдельных ее представителей в частности. Изменение образа жизни – наиболее эффективное решение проблемы сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Известно, что модификация образа жизни у больных, имеющих клинические проявления заболеваний системы кровообращения, снижает вероятность инсульта приблизительно на 50% [3, 10, 13]. Превентивный потенциал традиционных и самых новых лекарств намного ниже. Однако реальная ситуация свидетельствует о том, что образ жизни в популяциях не становится более здоровым. Вместе с тем возможности современных направлений диагностики и лечения расширяются, и это увеличивает значимость медицинских аспектов профилактики. Методы визуализации сердца, сосудов и головного мозга (ультразвуковое сканирование, КТ, МРТ) открыли новые возможности доклинической диагностики патологических процессов, способных привести к инсульту. Функциональные исследования позволили оценивать гемодинамические резервы больных, страдающих сердечно-сосудистой патологией. Современные лабораторные тесты создали условия для полноценного контроля за состоянием гемостаза и всех видов обмена веществ.
К принципиальным изменениям идеологии предупреждения инсульта привели результаты многочисленных рандомизированных испытаний, создавших основу для доказательной медицины. Классы и уровни доказательств при применении различных методов диагностики и лечения не только стандартизировали оценки эффективности, но и привели к выделению репрезентативных, «ответственных» за возникновение инсульта синдромов. Концепция репрезентативных синдромов оказалась чрезвычайно продуктивной в построении индивидуальных профилактических программ, сделала работу практического врача более адекватной и приблизила ее к повседневным задачам [10]. Сущность новой идеи заключается в том, что множество факторов риска и возможных путей патогенеза заболеваний сердечно-сосудистой системы концентрируется в четыре клинико-инструментальных или клинико-лабораторных синдрома, идентификация которых представляет собой достаточно простой для врача технологический процесс. АГ, аритмия, гиперкоагуляция крови и стеноз крупных артерий – хорошо известные патологические процессы, непосредственно связанные с развитием инсульта.
Способность репрезентативных синдромов концентрировать патологические процессы различной этиологии можно легко проиллюстрировать на примере гиперкоагуляции – склонности крови к внутрисосудистому свертыванию. Этот клинико-лабораторный синдром можно верифицировать с помощью лабораторных тестов (МНО, АЧТВ и др.), он может иметь клинические проявления (тромбозы, тромбоэмболии, сосудистые события) или существовать латентно. Множество причин способствует гиперкоагуляции: наследственные и приобретенные коагулопатии, атеросклероз, болезни крови, интоксикации, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, прием лекарственных препаратов и т.д. Лабораторные тесты лишь представляют врачу факт существования опасных сдвигов в системе гемостаза, которые могут быть непосредственно связаны с инсультом. Примерно также представляют сложные и многогранные патологические процессы и другие репрезентативные синдромы. Например, АГ может иметь множество причин, но факт повышения артериального давления (АД) устойчиво ассоциируется с сосудистыми событиями.
Принципиально важно, что клинические испытания лекарственных средств направлены на коррекцию именно этих синдромов: антигипертензивные препараты ориентированы на изменения гемодинамических показателей, антикоагулянты – на изменения в системе гемостаза и т.д. Протоколы рандомизированных контролируемых исследований содержат сведения о влиянии репрезентативных синдромов на исходы заболевания (конечные точки) и позволяют судить о снижении абсолютного и относительного риска при применении разных методов лечения. Обобщение результатов таких исследований позволило нам предложить пятипроцентную шкалу риска инсульта (табл. 1) [10].

profilaktikainsultaaktualnie1.jpg

Главное достоинство шкалы – возможность оценки индивидуального годового риска инсульта. Другое, практически важное качество – удобство в повседневной работе врача. Врачу совершенно ясен алгоритм идентификации репрезентативных синдромов (клиническая картина, анамнез, лабораторные тесты, инструментальные исследования). Вместе с данными о репрезентативных синдромах врач получает индивидуальный прогноз. Например, один репрезентативный синдром несет в себе приблизительно 5% годовой риск инсульта (низкий риск), два – 10% (умеренный риск) и т.д. За последние годы была накоплена огромная база данных, подтверждающих право концепции на существование. Обобщенный метаанализ подтверждает приблизительно 5% годовой риск для больных сердечно-сосудистой патологией и указывает на возможности его снижения при применении различных методов лечения (табл. 2).

profilaktikainsultaaktualnie2.jpg

С репрезентативными синдромами связаны пять современных стратегий превентивной кардионеврологии, лежащих в основе современной системы предупреждения сосудистых катастроф. Эффективность тех или иных методов лечения известна, что позволяет утверждать: предупреждение инсульта является технологическим процессом с предсказуемым результатом.
Антигипертензивная и антитромботическая терапия – два наиболее значимых, магистральных направления превентивной кардионеврологии [14, 15]. С повышенным АД ассоциируется около 60% всех острых нарушений мозгового кровообращения, не менее 20% вызовов бригад скорой медицинеской помощи связано с гипертоническими кризами. АГ определяет развитие следующих патогенетических подтипов ишемического инсульта: лакунарного, гемодинамического, атеротромботического. Фрамингемским исследованием подтверждено, что АГ вносит самостоятельный вклад в сердечно-сосудистый риск. Метаанализ 45 проспективных исследований с численностью больных 450 тыс. показал, что при повышении систолического АД на каждые 10 мм рт. ст. риск развития инсульта возрастает в 1,95 раза (Prospective Studies Collaboration, 1995). Рандомизированные контролируемые исследования последних лет продемонстрировали широкие возможности современных антигипертензивных лекарственных средств в предупреждении инсульта. Исследование PROGRESS впервые показало эффективность периндоприла и индапамида в снижении риска инсульта (на 28%). Исследование MOSES, в котором сравнивали блокатор кальциевых каналов с эпросартаном, продемонстрировало сопоставимые результаты по уровню снижения АД и преимущества сартанов в предупреждении инсульта [14].
Существенные изменения в последние годы произошли в тактике ведения пациентов с нарушениями ритма сердца. В патогенезе инсульта существенную роль играют частые желудочковые экстрасистолы и наджелудочковые тахикардии. Желудочковая экстрасистолия ухудшает прогноз тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. ФП создает условия для кардиогенной эмболии. Известно, что вероятность инсульта у пациентов с ФП повышается приблизительно в 5 раз. Кроме того, у лиц после 70 лет эта форма аритмии встречается чаще, что с увеличением продолжительности жизни делает проблему более актуальной [14, 16]. Изменения тактики ведения больных с ФП заключаются в постепенном, но уверенном расширении показаний к применению антикоагулянтов. Альтернатива – ацетилсалициловая кислота (АСК) или пероральные антикоагулянты – решается в пользу последних. Несомненные преимущества варфарина перед АСК были показаны в исследовании BAFTA среди пациентов старше 75 лет. Оказалось, что при отсутствии различий по нежелательным эффектам, в т.ч. кровотечениям, варфарин явно превосходит АСК по превентивному потенциалу. В последние годы с разработкой новых антикоагулянтов (дабигатран, ривароксабан), не требующих систематического лабораторного контроля, баланс еще больше склонился в сторону антикоагулянтов.
Исследования RE-LY и ROCKET-AF убедительно показали преимущества новых антикоагулянтов перед антагонистами витамина К. В результате рекомендации РКО, ВНОА и АССХ (2012) ограничили показания к назначению АСК при ФП случаями, когда пациенты отказываются принимать любые пероральные антикоагулянты. В рекомендациях подчеркиваются преимущества антитромботической терапии перед тактикой восстановления правильного ритма сердца. Это положение справедливо в отношении постоянных и пароксизмальных форм наджелудочковых тахикардий. Другие формы нарушений ритма требуют коррекции с участием кардиолога (аритмолога). Во многих клинических случаях безопасным и перспективным считается применение полиненасыщенных жирных кислот. В исследовании GISSI-P с участием 11 тыс. пациентов показано, что полиненасыщенные жирные кислоты в достаточных дозах способны снижать сердечно-сосудистую смертность на 30%. Не потеряли своего значения для поддержания работы сердца и безопасные калийсодержащие препараты, b-адреноблокаторы.
Тактика ведения больных с гиперкоагуляцией и угрозой атеротромботического инсульта основывается на систематическом применении антиагрегантов. В последние годы неоднократно предпринимались попытки остановиться на препарате, который сочетал бы высокую антитромботическую активность с безопасностью. Сопоставления из доступного набора антиагрегантов (АСК, клопидогрел, дипиридамол), проведенные в ходе исследования PROFESS, в целом закрепляют возможность массового применения АСК, предполагают возможность сочетания АСК и дипиридамола в случае явной угрозы и оставляют дорогостоящий клопидогрел для послеоперационного (ангиопластика) ведения больных. Не исключено, что современные тенденции к применению новых антикоагулянтов в ближайшие годы распространятся за пределы проблемы кардиоцеребральной эмболии и затронут отдельные случаи атеротромботического инсульта.
Опасность атеротромботического инсульта бивалентна, она исходит из двух источников: склонности крови к образованию тромбов и провоцирующих локальных изменений сосудистой стенки. Атеросклеротические стенозы крупных артерий головного мозга чаще всего служат субстратом для активации каскада свертывания. Атеросклеротический стеноз чаще приводит к возникновению атеротромботического или гемодинамического инсульта. Энтузиазм, связанный с проведением каротидной ангиопластики с целью предупреждения инсульта, в последние годы несколько уменьшился [3, 18, 19]. Показания к операции сужаются: в большинстве случаев вопрос о каротидной эндартерэктомии рассматривается при верифицированном стенозе > 70%. Это не исключает индивидуального подхода для больных с симптоматическими стенозами, гетерогенными активными атеросклеротическими бляшками и другими особенностями течения болезни. Перспективными являются разработки методов динамического анализа, который позволит прогнозировать переход болезни в стадию обострения [20].
В последние годы исследователи уделяют большое внимание дизэлектролитным расстройствам в патогенезе заболеваний сердца и мозга [21, 23, 24]. Дисбаланс жизненно важных микроэлементов (натрий, калий, магний, кальций) оказывает существенное влияние на ритм сердца, сосудистый тонус. Выраженные клинические проявления гипокалиемии могут быть связаны с недостаточным поступлением калия с пищей, повышенным выведением солей калия из организма (рвота, диарея, прием диуретиков). Прием диуретиков нередко определяется постоянными схемами лечения АГ. При длительном наблюдении (в среднем 6,7 года) за больными АГ  (7563 человека), из которых 1679 – получали диуретики, было отмечено, что формировавшаяся при этом гипокалиемия (диагностируемая при концентрации калия ≤ 3,5 ммоль/л) сопровождалась нарастанием частоты сердечно-сосудистых осложнений [21].
Результаты большого количества исследований подтвердили положительное влияние калия в профилактике и лечении АГ и таких осложнений, как ОНМК. Исследование DASH, в которое включили 459 больных, показало, что при алиментарном увеличении введения калия с пищей (овощи, фрукты, молочные продукты с низкой жирностью) отмечено достоверное снижение АД у лиц с его умеренным повышением на 11,4/5,1 мм рт. ст. Метаанализ 19 испытаний (включивший 586 пациентов, из них 412 – с АГ) продемонстрировал связь между выраженностью гипотензивного эффекта и длительностью приема калия. Установлено, что изменения концентрации калия в крови целесообразно оценивать параллельно с количественной оценкой показателей магния, т.к. присутствие магния является важным условием усвоения калия. Совокупный дефицит калия и магния может привести к гипокалиемии, резистентной к лечению, если параллельно не проводить коррекцию дефицита магния [21]. Причиной недостатка магния может быть как первичный, так и вторичный дефицит, обусловленный применением диуретиков. Дефицит магния повышает риск развития гипертонической болезни. Это объясняется участием магния в механизмах регуляции АД и его антагонизмом с ионами кальция на клеточном уровне. Магниевый дефицит приводит к повышению агрегации тромбоцитов и риска тромбоэмболических осложнений. В европейском эпидемиологическом исследовании по кардиоваскулярным заболеваниям определена гипомагнемия как важный фактор риска смерти от инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с вышеизложенным важно компенсировать дефицит калия и магния у пациентов, входящих в группу риска развития инсульта, особенно имеющих сопутствующие заболевания сердца.
Таким образом, в последние годы в рамках кардионеврологии оформились основные стратегии ведения больных с угрозой инсульта. Очерчены синдромы, ответственные за развитие ОНМК, определены прогностические критерии. Неврологи вместе с кардиологами выработали тактику лечения пациентов с АГ, нарушениями ритма сердца, тромботической опасностью. Современные функциональные методы исследования открыли для специалистов возможности доклинической и клинической диагностики патологических процессов, способных привести к инсульту. Новые лекарственные средства, в т.ч. антикоагулянты последних поколений, расширили возможности предупреждения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с развитием кардионеврологии потерял актуальность и традиционный вопрос: какой врач должен заниматься профилактикой инсульта? Ответ на него очевиден: кардиолог, невролог, врач общей практики, т.е. тот специалист, в поле зрения которого попадает пациент.

Список использованной литературы

1. Руководство по медицинской профилактике / Под ред. Р.Г. Оганова, Р.А. Хальфина. – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. – 464 с.
2. Симоненко В.Б., Широков Е.А. Превентивная кардионеврология. – СПб: ООО «Издательство «Фолиант», 2008. – 220 с.
3. Инсульт. Нормативные документы / Под ред. П.А.Воробьева. – М.: Ньюдиамед, 2010. – 480 с.
4. Adams Y.P., Bendixen B.N., Kappele J. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke // Stroke. – 1993. – Vol. 24. – P. 35-41.
5. Bassi P., Lattuada P., Gomitoni A. Cervical cerebral artery dissision: a multicenter prospective study // Neurol. Sci. – 2003. – Vol. 24. – P. 4-7.
6. Очерки кардионеврологии / Под ред. З.А. Суслиной. – М.: Издательстов «Атмосфера», 2005. – 368 с.
7. Appelros P., Stegmayr B., Terent A. Sex differences in stroke epidemiology // Stroke. – 2009. – Vol. 40. – P. 1082-1090.
8. Coskun U., Yildiz A., Esen O.B. et al. Relationship between carotid intima-media thickness and coronary angiographic findings: a prospective study // Carvas. Ultras. – 2009. – Vol. 31. – P. 59.
9. Пизова Н.В. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения в молодом возрасте: диагностика и лечение // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012. C. 34-38.
10. Симоненко В.Б., Широков Е.А. Основы кардионеврологии. –М.: Медицина, 2001. – 240 с.
11. Antovic A.The overall hemostasis potential: a laboratory tool for the investigation of global hemostasis // Semin. Thromb. Hemost. – 2010. – Vol. 36(7). – P. 772-779.
12. Диагностика и лечение фибрилляций предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012.
13. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. – М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2012. – 288 с.
14. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Кардиологическая диагностика при ишемическом инсульте. – СПб.: Инкрат, 2005. – 290 с.
15. Виленский Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом. СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2005. – 288 с.
16. Шевченко Ю.Л., Кузнецов А.Н., Виноградов О.И Лакунарный инфаркт головного мозга. – М.: РАЕН, 2011. – 159 с.
17. Amarenco P., Goldstein L.B., Sillesen H. Coronary Heart Disease Risk in patients with stroke or transient ischemic attack and no known Coronary Heart Disease // Stroke. – 2010. – Vol. 41. – P. 426-430.
18. Rothwell P.M., Howard S.C., Spence J.D. Relationship between blood pressure and stroke risk in patients with symptomatic carotid occlusive disease // Stroke. – 2003. – Vol. 34. – P. 2583-2592.
19. Halliday A., Harrison M., Hayter E. et al. 10-year stroke prevention after successful carotid endarterectomy for asymptomatic stenosis (ACST-1): a multicentre randomised trial // Lancet. – 2010. – Vol. 376(9746). – P. 1074-1084.
20. Симоненко В.Б., Широков Е.А., Фролов В.М. Клиническая кризология в кардионеврологии. Руководство для врачей. –М.: КВОРУМ, 2013. 294
21. Rubio-Luengo M.A., Maldonado-Martin A., Gil-Extremera B. et al. Variations in magnesium and zinc in hypertensive patients receiving different treatments // Am. J. Hypertens. – 1995. – Vol. 8(7). – P. 689-695.
22. Котова О.В., Акарачкова Е.С. Гипертензивная энцефалопатия: патогенез и общие принципы профилактики // Фарматека. – 2010. – № 2 (206). – С. 66-71.
23. Whang R., Whang D., Ryan M. Refractory potassium repletion: a consequence of magnesium deficiency // Arch. Intern. Med. – 1992. – Vol. 152. – P. 40-45.

* Статья впервые опубликована в журнале «Русский медицинский журнал», 2013, №10.
Поделиться с друзьями: