Разделы: Практикум |

Лечение критической ишемии нижних конечностей: где мы находимся сегодня?

M. A. Lambert, J. J. F. Belch 1
Атеросклеротическое заболевание периферических артерий (ЗПА) является атероматозным поражением, вследствие которого возникает окклюзия или стеноз сосудов нижних конечностей. ЗПА может протекать с различной степенью проявления симптомов или бессимптомно. Для определения степени данного заболевания используется классификация Фонтена в Европе и классификация Разерфода в Северной Америке (табл. 1). Крайней степенью проявления заболевания является критическая ишемия нижних конечностей (КИНК), при которой артериальное кровоснабжение не обеспечивает метаболические потребности конечности даже в покое. Основными признаками КИНК являются боль в конечности в состоянии покоя, ишемические язвы и ишемическая гангрена тыльной части стопы или пальцев ног. Также могут наблюдаться атрофия, бледность и чешуйчатость кожного покрова вследствие нарушения трофики подкожной клетчатки, перемежающаяся гиперемия, потеря волосяного покрова и утолщение ногтевой пластины. Основные симптомы КИНК представлены на рисунке 1.

lecheniekriticheskoyishemii1.jpg

lecheniekriticheskoyishemii2.jpg

КИНК в целом является хроническим заболеванием, за исключением возможного состояния острой ишемии в результате тромбоза или эмболии, при котором кровоток в конечности полностью прекращается. Данное состояния манифестирует признаками острого тромбоза, при этом жизнеспособность конечности находится под угрозой. Заболеваемость КИНК составляет от 1% до 3% всех пациентов, страдающих заболеванием периферических сосудов [1, 2], и ежегодно диагностируется с частотой 500–1000 случаев на 1 млн человек в Европе и Северной Америке.
Целью данного обзора является изучение современной терапевтической тактики лечения КИНК. Существует два основных подхода к лечению КИНК: коррекция сосудистого риска и лечение собственно ишемии (медикаментозная терапия или использование ее в качестве дополнения к эндоваскулярному методу лечения).

Сопутствующие атеросклеротические заболевания и кардиоваскулярный риск

Заболевание периферических артерий обычно является проявлением системного атеросклероза, поэтому заболеваемость и смертность тесно коррелируют с аналогичными показателями при инфаркте миокарда и инсульте. Около 30–50% больных с ЗПА имеют ишемическую болезнь сердца (ИБС) в анамнезе. Значимое поражение по крайней мере одной коронарной артерии встречается у 60–80% больных с заболеванием периферических артерий [5, 6], а у 12–25% больных с помощью дуплексного ультразвукового сканирования диагностируется гемодинамически значимое сужение сонной артерии [7–9].
Атеросклеротический процесс, поражающий остальные сосуды, объясняет повышенный риск инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ЗПА. Ежегодная сердечно-сосудистая смертность (по причине инфаркта миокарда, ишемического инсульта, сосудистых событий) составляет 5–7%. При наличии ЗПА риск развития инфаркта миокарда возрастает на 20–60%, а риск смерти от ИБС увеличивается в 2–6 раз [10–13]. Риск развития инсульта также увеличивается на 40%. Более того, степень выраженности ЗПА коррелирует с частотой транзиторных ишемических атак и инсультов [10].
У пациентов с тяжелой формой ЗПА и с КИНК риск развития инфаркта миокарда и инсульта выше, чем у пациентов с умеренно выраженной формой заболевания. Инфаркт миокарда и инсульт являются основными причинами смерти у пациентов с КИНК. Ежегодная смертность у пациентов с КИНК составляет 25%, а у тех, кто перенес ампутацию, – 45% [13–17].

Прогрессирование заболевания и состояние конечности

Характер течения заболевания (симптомный или асимптомный) не отражает скорость его прогрессирования. Наличие симптомов в большей степени определяется активностью пациента, а не стадией заболевания. У некоторых пациентов при первичном осмотре диагностируется КИНК, поскольку, несмотря на то, что степень их активности была незначительной для проявления симптомов перемежающейся хромоты, выявленное снижение перфузии в конечности оказывается значимым для нарушения заживления даже малейших повреждений. Приблизительно у 25% пациентов с наличием симптомов перемежающейся хромоты в течение первого года после постановки диагноза наблюдается значительное прогрессирование заболевания и усугубление симптомов. У остальных 75% пациентов стабилизация состояния происходит вследствие развития коллатералей, метаболической адаптации пораженных тканей и вовлечения альтернативных групп мышц при ходьбе. Атеросклеротическое поражение, которое лежит в основе КИНК, имеет диффузный, мультисегментарный характер. Существенную роль в прогрессировании заболевания играют сопутствующие факторы, такие как сахарный диабет (СД) и состояния, сопровождающиеся малым сердечным выбросом. Вследствие данных факторов значительно снижается кровоток в микроциркуляторном русле.
В настоящее время большая часть пациентов, страдающих КИНК, получает хирургическое или эндоваскулярное лечение, поэтому достаточно сложно определить естественное течение заболевания. Несмотря на это, остается доля пациентов, которым реваскуляризация не показана либо у которых проведенные ее попытки оказались неэффективными. Многие пациенты данной категории включаются в рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) для изучения эффективности фармакотерапии и для определения прогноза заболевания без проведения реваскуляризации. Приблизительно 40% пациентов данной группы в течение 6 месяцев будет проведена ампутация, а 20% – погибнут [18–20]. В результате наблюдения установлено, что в течение 1 года только 50% пациентов останутся живы без операции массивной ампутации, 25% пациентов погибнут и 25% – будут нуждаться в массивном оперативном вмешательстве. Таким образом, диагноз КИНК имеет негативное прогностическое значение в отношении смертности пациентов и жизненной функции конечности.
У пациентов с КИНК клинические симптомы и осложнения обусловлены патофизиологическими нарушениями вследствие многоуровневого сосудистого поражения [21]. Как представлено на рисунке 2, кроме состояния общей гипоперфузии по причине артериального стеноза характерно нерациональное кровоснабжение кожного покрова вследствие макро- и микроциркуляторных нарушений. Медикаментозная терапия направлена на восстановление микроциркуляции взамен реваскуляризации и обеспечивает лечение пациентов, которым не показаны эндоваскулярные вмешательства.

lecheniekriticheskoyishemii3.jpg

Медикаментозная коррекция сосудистого риска у пациентов с КИНК

Основными задачами при лечении пациентов с КИНК является уменьшение ишемической боли, заживление язв, предупреждение потери конечности, улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности. Существует несколько медикаментозных подходов к лечению. В таблице 2 представлена доказательная база для каждого метода, а ниже – они описаны подробнее.

lecheniekriticheskoyishemii4.jpg

Как отмечалось ранее, пациенты с КИНК подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний, и поэтому нуждаются в активной коррекции факторов риска. Межобщественный консенсус по ведению пациентов с заболеваниями периферических артерий (TASC II) [18–20], Американская коллегия кардиологов и Американская ассоциация сердца [1, 22], Европейское кардиологическое общество [23] и Шотландское межколлегиальное сообщество по работке протоколов [24] опубликовали полноценные руководства по ведению пациентов с ЗПА.
Эффективность коррекции факторов риска у пациентов с КИНК изучена мало, но на данный момент получено достаточно доказательств эффективности данных методов у пациентов с ЗПА. Это позволяет экстраполировать полученные результаты на подгруппу пациентов с КИНК.

Отказ от курения

Давно доказана взаимосвязь курения и повышенного риска развития атеросклероза. Действительно, смертность, риск ампутации конечности, окклюзии периферических шунтов и сердечно-сосудистых событий имеют дозозависимую корреляцию с табакокурением [25–27]. Систематический обзор 20 исследований продемонстрировал, что отказ от курения сопровождается уменьшением относительного риска смертности на 36% в сравнении с аналогичным риском у пациентов, продолжающих курить [показатель относительного риска (ОР) 0,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,58–0,71] [25]. Менее очевидно влияние отказа от курения на жизнеспособность конечностей. Исходя из этого, важность отказа от курения следует объяснять пациентам на примере сердечно-сосудистых событий, прогрессирования болезни и ампутации, а не в ракурсе симптоматического лечения. Существует большое количество доказано эффективных способов полного отказа от курения [28–31].

Гиперлипидемия

Повышение уровней общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и липопротеинов (а) являются независимыми факторами риска развития ЗПА. Напротив, повышенные уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеинов (а-1) оказывают протективный эффект на стенку сосуда. Согласно рекомендациям TASC II [18–20] уровень ЛПНП у пациентов с ЗПА, независимо от наличия или отсутствия симптомов, должен составлять менее 2,59 ммоль/л. При наличии в анамнезе сосудистых заболеваний других локализаций (например, ИБС), рекомендованный целевой уровень ЛПНП составляет 1,81 ммоль/л. При наличии у пациентов симптомов ЗПА статины являются препаратами первой линии для снижения уровня холестерина ЛПНП и уменьшения риска сердечно-сосудистых событий. В ходе изучения подгруппы из 6748 пациентов с ЗПА, принимавших участие в исследовании Heart Protection, было выявлено значительное снижение общей смертности, сосудистой смертности, частоты острых коронарных синдромов, инсультов и некоронарных реваскуляризаций при приеме симвастатина [32].
Минимальное пороговое значение холестерина, ниже которого отсутствовал бы положительный эффект статинов, не было выявлено. У пациентов с ЗПА, у которых выявлены патологические отклонения фракций ЛПВП и холестерина, следует рассмотреть назначение фибратов и/или ниацина с целью коррекции дислипидемии.

Артериальная гипертензия

Во всех рекомендациях по лечению артериальной гипертензии (АГ) подчеркивается необходимость строгого контроля артериального давления (АД) у пациентов с атеросклерозом, включая пациентов с ЗПА. В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов рекомендованное целевое АД для всех пациентов с АГ составляет 140/90 мм рт.ст., а для пациентов с СД или цереброваскулярной патологией – 130/90 мм рт.ст. Пациенты с КИНК относятся к группе пациентов высокого риска, таким образом, для них рекомендовано достижение нижнего целевого значения АД [33]. У пациентов с КИНК целевым является достижение нормотензивного состояния. Однако необходим строгий контроль за снижением давления для предупреждения критического снижения перфузии конечности и прогрессирования заболевания. Периоды резкого снижения АД могут увеличить вероятность ампутации.
Все антигипертензивные лекарственные средства уменьшают риск сердечно-сосудистых событий, в основном – за счет непосредственного снижения АД.
В исследовании Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) в подгруппе, включавшей 4046 пациентов с ЗПА, было продемонстрировано снижение риска на 22% у больных, рандомизированных для назначения ингибитора АПФ рамиприла, в сравнении с группой плацебо, не зависящей от снижения АД. Возможно, ингибиторы АПФ обладают кардиопротекторным действием, не зависящим от их антигипертензивной эффективности. На основании полученных данных группа специалистов TASC II рекомендует назначение препаратов данной группы пациентам с ЗПА.
В прошлом использование блокаторов b-адренорецепторов (b-адреноблокаторов) при ЗПА было ограничено по причине возможного прогрессирования симптомов на фоне данной терапии. Однако данное опасение не нашло подтверждения в РКИ, поэтому b-адреноблокаторы свободно могут быть назначены при перемежающейся хромоте [35]. Назначение b-адреноблокаторов особенно необходимо у пациентов с сопутствующей ИБС, поскольку данная группа препаратов обладает кардиопротекторным действием.

Сахарный диабет

Активный контроль уровня глюкозы в крови при СД 1-го и 2-го типа снижает частоту микрососудистых осложнений (ретинопатии и нефропатии), но эффективность контроля гликемии у пациентов с ЗПА не так очевидна. Основной причиной этому является отсутствие исследований гликемического профиля у пациентов с СД и ЗПА. Необходимы дальнейшие исследования для изучения влияния контроля гликемии на течение ЗПА. Тем не менее, рекомендовано поддержание нормального уровня гликемии, так как это снижает частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска.

Антиагрегантная терапия

Рабочей группой исследователей антитромботических препаратов (Antithrombotic Trialists’ Collaboration) был проведен метаанализ клинических испытаний антиагрегантной терапии у пациентов высокого риска с сосудистыми заболеваниями [36]. Среди пациентов с ЗПА, получавших антиагрегантные препараты (9716 пациентов в 42 исследованиях), было отмечено пропорциональное снижение частоты сердечно- сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт и сосудистая смертность на 23%. Подобные положительные эффекты отмечались у пациентов, страдающих перемежающейся хромотой и перенесших операцию шунтирования периферических артерий или ангиопластику. В большинстве исследований с участием пациентов, страдающих ЗПА, был использован тиклопидин, в остальных – исследовались эффекты аспирина, пикотамида, дипиридамола и клопидогрела. Выводы, сделанные в ходе систематического обзора [37], подтверждают данные, которые были получены Рабочей группой исследователей антитромбоцитарных препаратов. Следует отметить, что применение тиклопидина ограничено, так как препарат вызывает нейтропению и тромбоцитопению. Кроме уменьшения риска инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смертности, у пациентов с ЗПА антиагрегантные препараты также уменьшают риск артериальной окклюзии. На основании метаанализа 54 РКИ с участием пациентов с перемежающейся хромотой было доказано, что аспирин уменьшает риск артериальной окклюзии в сравнении с плацебо, а тиклопидин уменьшает потребность в реваскуляризации [38].
Рекомендованная доза аспирина составляет 75–150 мг [24] или 75–325 мг [22, 39]. Как альтернатива аспирину для профилактики сердечно-сосудистых событий может быть назначен клопидогрел [18–20, 22, 39]. В исследовании «Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA)» при анализе подгруппы пациентов, принимающих клопидогрел, из которых только четверть страдали ЗПА, было выявлено, что двойная антиагрегантная терапия клопидогрелом и аспирином имела незначительное преимущество перед терапией только аспирином и ассоциировалась с повышенным риском кровотечения [40]. Таким образом, не существует убедительных данных в пользу двойной антитромбоцитарной терапии, поэтому ее назначение не рекомендовано у пациентов с ЗПА [40].

Антикоагулянтная терапия

Опыт применения варфарина у пациентов с атеросклерозом основан на результатах исследований у пациентов с ИБС. В двух метаанализах было продемонстрировано, что варфарин в средних и высоких дозах снижает смертность, риск инфаркта и инсульта, но при этом повышает частоту кровотечений [41, 42]. При сравнении эффективности варфарина (с достижением целевого МНО 3,0–4,5) и аспирина (в дозе 80 мг) у пациентов, перенесших операцию обходного инфраингвинального шунтирования по поводу облитерирующей болезни периферических артерий, число послеоперационных окклюзий шунтов было сходным в двух группах [43]. Риск кровотечения у пациентов, принимающих антикоагулянты, был почти в два раза выше. Таким образом, на данный момент недостаточно данных, чтобы рекомендовать антикоагулянтную терапию для профилактики сосудистых осложнений или артериальной окклюзии у пациентов с облитерирующими заболеваниями нижних конечностей.
В Кокрановском систематическом обзоре было рассмотрено применение гепарина при перемежающейся хромоте [44]. Не было выявлено статистически значимой разницы в числе сердечно-сосудистых событий при назначении гепарина в сравнении с плацебо. Отсутствуют данные о положительном или отрицательном влиянии подкожного введения гепарина в сочетании с приемом аспирина на длину проходимой дистанции [45]. Таким образом, пациентам с перемежающейся хромотой не рекомендовано назначение гепарина.

Гомоцистеин

Повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска развития атеросклероза. Его уровень может быть снижен с помощью витаминов группы В и фолиевой кислоты, но влияние снижения уровня гомоцистеина на течение облитерирующего заболевания периферических артерий не изучалось. В двух исследованиях, в которых рассматривалось назначение витаминов группы В и фолиевой кислоты в качестве дополнительной терапии у пациентов с ИБС, не было выявлено положительного эффекта и предполагался вред [46, 47]. Таким образом, активное снижение уровня гомоцистеина у пациентов с ЗПА не рекомендовано.

Медикаментозная патогенетическая и симптоматическая терапия

Несмотря на то, что основной тематикой данного обзора является медикаментозная терапия облитерирующих ЗПА, следует подчеркнуть, что физическая реваскуляризация эндоваскулярным или открытым хирургическим методом остается основным методом лечения данного заболевания. Нехирургические методы лечения назначаются в качестве адъювантной терапии после реваскуляризации, если сохраняются симптомы заболевания, или как альтернатива хирургическим методам у пациентов, которым реваскуляризация не показана. В качестве первичной терапии у пациентов с КИНК были исследованы несколько препаратов.

Первичная терапия при КИНК

Простаноиды

Простаноиды предотвращают активацию лейкоцитов и тромбоцитов, защищая таким образом сосудистый эндотелий. Последний систематический обзор использования простаноидов при КИНК включал 20 РКИ, общее количество участников составило 2724 пациента [48]. Было исследовано внутривенное введение простагландина (ПГ) Е1, внутриартериальное введение ПГЕ1, внутривенное введение илопроста, низкодозовая инфузия илопроста, пероральное применение илопроста, внутривенное введение простациклина (ПГ I2), липоэкрапроста и ципростена. Сравнение проводилось с плацебо и другими фармакологическими препаратами. В ходе метаанализа было выявлено, что простаноиды эффективны при лечении боли покоя (ОР 1,32; 95% ДИ 1,10–1,57) и при заживлении язв (ОР 1,54; 95% ДИ 1,22–1,96). Отсутствовало статистически значимое различие в количестве ампутаций и уровне смертности при назначении простаноидов, но илопрост оказывал положительный эффект в виде уменьшения числа массивных ампутации (выше/ниже колена) (ОР 0,69; 95% ДИ 0,52–0,93). К побочным эффектам простаноидов относятся головная боль, покраснение лица, тошнота, рвота и диарея. В нескольких случаях удалось изучить отдаленные последствия, на основании которых можно сделать выводы о влиянии терапии на дальнейшее течение заболевания. Авторы пришли к выводу, что несмотря на некоторый положительный эффект данной терапии, отсутствует достаточная доказательная база, основанная на качественных метаанализах однородных продолжительных исследований по изучению эффективности и безопасности применения простаноидов у пациентов с КИНК. Поэтому необходимы дальнейшие высококачественные испытания. В ходе последующего двойного слепого плацебо-контролируемого исследования были изучены краткосрочные и долгосрочные эффекты аналога ПГ I2 тапростена, при внутривенном введении его дважды в сутки в течение 2 недель [49]. Статистически значимое улучшение ранних (полное устранение боли у пациентов без язв и уменьшение размера язв более чем на 30% при их наличии) и отсроченных (уменьшение числа ампутаций) показателей лечения отсутствовало. Таким образом, не было выявлено преимущества данного препарата в сравнении с плацебо.
В небольшом исследовании был выявлен положительный эффект эпопростенола (терапевтическая форма ПГ I2), который проявлялся в уменьшении боли у пациентов с тяжелой формой облитерирующих ЗПА [50]. Несмотря на это, данный препарат не нашел широкого применения в клинической практике для лечения пациентов с КИНК.

Пентоксифиллин

Принято считать, что пентоксифиллин (или окспентифиллин) улучшает кровоток благодаря повышению способности клеток к деформации и снижению вязкости крови [51, 52]. В одном исследовании было продемонстрировано снижение уровня боли у пациентов с КИНК, получающих пентоксифиллин в дозе 600 мг дважды в сутки [53]. Однако в другом исследовании не было выявлено существенного улучшения при аналогичном способе применения [54]. Таким образом, на данный момент недостаточно доказательных данных для того, чтобы рекомендовать назначение пентоксифиллина для лечения КИНК.

Цилостазол

Цилостазол показан для лечения симптомов перемежающейся хромоты, но его применение при КИНК изучено недостаточно. В небольшом исследовании при изучении влияния цилостазола на перфузионное давление в сосудах кожи конечностей со значительной ишемией было показано, что препарат улучшает микроциркуляцию. [55]. Небольшое количество доказательных данных свидетельствует, что цилостазол улучшает клинический исход у пациентов с КИНК. В ходе ретроспективного анализа данных 618 пациентов, которым было выполнено эндоваскулярное стентирование по причине КИНК (356 пациентам был назначен цилостазол на усмотрение хирурга) оценивался клинический исход заболевания в зависимости от факта назначения цилостазола. Лечение препаратом было ассоциировано с более высокой частотой сохранения конечности без ампутации, но не влияло на общую выживаемость и частоту повторных реваскуляризаций [56]. По причине отсутствия РКИ у пациентов с КИНК недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать назначение цилостазола у данной группы пациентов.

Нафтидрофурил

Последний Кокрановский обзор, касающийся эффективности внутривенной терапии нафтидрофурилом, включал 8 исследований с участием в целом 269 больных [57]. Выполненные исследования были низкого качества, а терапия препаратом – непродолжительной. При изучении конечного результата было выявлено статистически незначимое снижение уровня боли и процента некротических осложнений. Таким образом, на данный момент недостаточно доказательных данных для того, чтобы рекомендовать назначение данного препарата при КИНК.

Ангиогенные факторы роста

В течение последних нескольких лет большое внимание уделялось исследованиям по применению факторов роста и трансферных генов для стимуляции ангиогенеза и улучшения кровотока при лечении КИНК. В большинстве исследований изучалось внутримышечное введение фактор-содержащих плазмидов, с целью стимуляции местной продукции аналогичных факторов. Фактор роста фибробластов, фиксированный на желатиновом гидрогеле, прошел клинические исследования первой фазы и был признан безопасным [58]. Большое количество факторов роста, включая фактор роста гепатоцитов (HGF) [59–62], фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) [63] и основной фактор роста фибробластов [64], и их комбинации были изучены в исследованиях первой фазы для определения их эффективности и безопасности. Большинство исследований продемонстрировали безопасность данной терапии, а некоторые выявили даже положительный эффект в сравнении с плацебо, который проявлялся уменьшением уровня боли и снижением пальце-плечевого индекса [66, 67].
В более крупном РКИ (n=104) было обнаружено, что применение фактора роста гепатоцитов ассоциировано с существенными изменениями лодыжечно-плечевого и пальце-плечевого индекса, уменьшением боли и заживлением язв в сравнении с плацебо, хотя данные показатели эффективности относятся ко второстепенным.
В РКИ, в котором пациенты получали внутримышечные инъекции невирусного (NV1) фактора роста фибробластов (FGF) или плацебо, не было выявлено существенного различия в первостепенном показателе эффективности – заживлении язв, но применение NV1 FGF было ассоциировано с уменьшением риска ампутации [69]. В более крупном РКИ не было выявлено значительного преимущества во времени до момента массивной ампутации при применении того же фактора роста [70]. Аналогичные результаты были продемонстрированы в небольшом РКИ (n=54) при применении эндотелиального фактора роста. Отсутствовало значимое различие в числе ампутаций у пациентов с критической ишемией и СД, но отмечалось некоторое клиническое улучшение и положительная динамика второстепенных показателей – индексов давления [71]. В целом, применение факторов роста на первый взгляд выглядит перспективным и безопасным, но необходимы дальнейшие РКИ для подтверждения их эффективности.

Терапия стволовыми клетками

Лечение стволовыми клетками рассматривается как перспективный метод терапии, направленный на индукцию ангиогенеза. Данное предположение было изучено в нескольких исследованиях [72]. Метаанализ исследований с участием пациентов с ЗПА продемонстрировал, что терапия аутологичными стволовыми клетками эффективна в отношении многих параметров заболевания. Было проведено несколько пилотных исследований с участием пациентов с КИНК. В большинстве исследований применялись гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста для мобилизации мононуклеаров периферической крови [73–75], эндотелиальные клетки-предшественники [76] или CD34+ клетки [77], которые вводились внутримышечно. Также исследовалось применение нефракционированных мононуклеарных клеток костного мозга, полученных аспирационным методом [78]. В большинстве исследований данный метод был признан безопасным и эффективным в отношении улучшения тканевой перфузии и уменьшения числа ампутаций. Однако одно пилотное исследование было досрочно остановлено по причине повышения частоты серьезных осложнений, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и мезентериальный тромбоз.
Аналогично применению факторов роста, лечение стволовыми клетками выглядит перспективно, но для подтверждения эффективности необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования.

Гипербарическая оксигенация

Эффективность гипербарической оксигенации при КИНК не доказана. Результаты Кокрановского обзора свидетельствуют, что гипербарическая оксигенация у пациентов с СД эффективна в отношении заживления язв при учетном сроке 6 недель, но при сроке 1 год данные результаты не подтверждаются, к тому же, отсутствует значимое различие в количестве массивных ампутаций [79]. Следует учесть методологические недостатки, так как не у всех пациентов, принимающих участие в исследовании, отмечалось ЗПА. Несмотря на это, в руководствах TASC II приветствуется использование гипербарической оксигенации у определенных пациентов, у которых реваскуляризация неэффективна [18–20].

Вспомогательная лекарственная терапия

С целью улучшения функционирования имплантированных стентов или шунтов целесообразно назначение дополнительной медикаментозной терапии.

Антиагрегантная терапия

Как было сказано выше, всем пациентам с ЗПА для уменьшения сердечно-сосудистого риска должна быть назначена антиагрегантная терапия. Данные препараты эффективны для поддержания проходимости стентов и шунтов. В метаанализе было показано, что относительный риск окклюзии инфраингвинального шунта у пациентов, принимающих аспирин, составляет 0,78 [80]. Результаты последнего Кокрановского обзора свидетельствуют, что антиагрегантная терапия более эффективна для поддержания проходимости протезов, чем венозных шунтов. В том же обзоре указывалось, что статистически значимое повышение уровня выживаемости или снижение частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, которым выполнена операция шунтирования, при применении аспирина отсутствовало. Применение аспирина показано пациентам, которым выполнена ангиопластика сосудов нижних конечностей [82]. Belch и соавторы [83] исследовали эффективность комбинированной терапии клопидогрелом и аспирином после операции подколенного шунтирования. Исследователи установили, что в общей популяции пациентов комбинация препаратов не оказывает положительного эффекта на комбинированную первичную конечную точку – индекс окклюзии шунтов или потребность в реваскуляризации, число ампутаций выше голени и смертность в сравнении с монотерапией аспирином. Следует отметить, что комбинированная двойная терапия улучшает исход у пациентов с протезированными шунтами без значимого увеличения риска кровотечения.

Антикоагулянтная терапия

В последнем Кокрановском обзоре были подведены итоги применения адъювантной антикоагулянтной терапии [84]. Было продемонстрировано, что у пациентов после инфраингвинального венозного шунтирования терапия антагонистами витамина К, такими как варфарин, – более эффективна в сравнении с терапией ингибиторами агрегации тромбоцитов, но у пациентов с искусственными шунтами такого преимущества не наблюдалось. Ввиду того, что данное исследование недостаточно убедительно, авторы рекомендуют проведение дальнейших РКИ для сравнения эффективности антикоагулянтных препаратов с плацебо или антиагрегантами.

Применение стентов с лекарственным покрытием

Использование стентов с лекарственным покрытием для предупреждения развития неоинтимальной гиперплазии является стандартом при коронарной ангиопластике. В последних исследованиях изучалось преимущество данных стентов при ЗПА. В качестве покрытия для стентов и баллонов используется сиролимус, эверолимус и паклитаксел. Считается, что стенты и баллоны с покрытием безопасны и могут быть эффективны для предупреждения рестеноза [85]. По мере завершения исследований и накопления доказательных данных относительно применения стентов и баллонов с покрытием можно будет сделать вывод об их эффективности в отношении предупреждения частоты рестенозов.

Тромболизис

При резком снижении перфузии конечности наступает острая ишемия, которая представляет угрозу жизнеспособности конечности. В большинстве случаев причиной ишемии является тромбоз пораженного сосуда, либо тромбоэмболия. В более редких случаях диагностируется окклюзия шунта, травма или тромбоз периферической аневризмы [86, 87]. У пациентов с тромбоэмболией, тромбозом аневризматического мешка или окклюзией шунта клинические проявления ишемии наступают в течение нескольких часов, а у пациентов с хроническим тромбозом – могут быть отсроченными. Возможен также тромбоз шунта. Целью неотложной терапии является предотвращение прогрессирования тромбоза и усугубления ишемии, для этого используется антикоагулянтная терапия гепарином. Реканализация артерии и восстановление перфузии может быть проведено несколькими способами: хирургическим, введением тромболитиков либо с помощью различных эндоваскулярных техник удаления тромба. В данном разделе основное внимание уделяется тромболизису. В последнем Кокрановском обзоре при сравнении эффективности хирургического вмешательства и тромболизиса при острой ишемии конечности не было выявлено существенных различий в частоте сохранения жизнеспособности конечности или ее некроза через 30 дней, 6 месяцев или 1 год после оказания помощи. У пациентов, которым был проведен тромболизис, отмечался повышенный риск инсульта, массивного кровотечения и периферической тромбоэмболии в течение 30 дней после процедуры. Однако следует учесть, что тромболизис считается менее серьезной процедурой в сравнении с хирургическим вмешательством. Исходя из полученных доказательных данных, ни один метод не имеет преимущества перед другим, и решение в каждом случае должно приниматься с учетом индивидуальных особенностей пациента, квалификации хирурга и ресурсов данного лечебного учреждения.
В дальнейших Кокрановских обзорах сравнивались методы проведения тромболизиса [89]. Внутриартериальный тромболизис признан более эффективным в сравнении с внутривенным, который, к тому же, ассоциирован с более высоким риском кровотечения. Тромболизис был наиболее эффективным при расположении катетера в тромбе. Терапия «высокими дозами» и методом «форсированной инфузии» облегчает устранение тромба, но не влияет на частоту ампутаций и потребность в дополнительных процедурах. Для выбора оптимальной техники необходимы дальнейшие исследования.
Существует большое количество тромболитических препаратов для лечения острой ишемии конечности. Данные последнего Кокрановского обзора свидетельствуют, что внутриаортальное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) более эффективно для восстановления проходимости сосуда в сравнении с внутривенным введением rt-PA или внутриаортальным введением стрептокиназы [90]. Количество геморрагических осложнений не зависит от вида терапии. Данный обзор включал небольшие исследования, поэтому дать точные рекомендации сложно. Применение тромболизиса при окклюзии шунтов у пациентов с ЗПА несколько отличается. Данный метод применяется в течение многих лет и в большинстве случаев эффективен в качестве единственной процедуры. Однако некоторые пациенты нуждаются в хирургическом и эндоваскулярном вмешательстве [91].
В заключение следует отметить, что тромболизис играет важную роль в лечении КИНК и окклюзии шунтов. Наиболее эффективным принято считать внутриаортальное введение тромболитиков. Для определения оптимального препарата и техники введения необходимы дальнейшие исследования. По мере накопления доказательного опыта в будущем преимущество отдается новым эндоваскулярным техникам.

Заключение

ЗПА имеет атеросклеротическую природу и ассоциировано с высоким уровнем заболеваемости и смертности – как по причине патологии артерий, так и в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. Критическая ишемия нижних конечностей является конечной стадией заболевания. Медикаментозная терапия играет большую роль при коррекции факторов риска для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Менее изучена роль медикаментозной терапии при лечении симптомов и осложнений гипоперфузии конечности. Хирургическая и эндоваскулярная реваскуляризация являются основными методами лечения КИНК, но медикаментозная терапия может быть назначена в качестве дополнения к хирургическим методам или пациентам, которым хирургическое вмешательство не показано. В настоящее время исследуются новые медикаментозные подходы с применением факторов роста, стволовых клеток и генной терапии, что открывает новые перспективы для консервативной терапии в будущем.

Статья опубликована в Journal of Internal Medicine. – 2013. – Vol. 274. – P. 295–307.

Список литературы находится в редакции.

Перевод: Ирина Федорова


Комментарий к статье


lecheniekriticheskoyishemii5.jpg
П.И. Никульников,
доктор медицинских наук, профессор, заведующий Отделом хирургии магистральных сосудов,
А.Н. Быцай,
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Отдела хирургии магистральных сосудов,
Национальный институт хирургии и трансплантологии им. А.А. Шалимова НАМН Украины

Хирургические аспекты лечения критической ишемии нижних конечностей у больных с окклюзионно-стенотическими поражениями артерий нижних конечностей

– Подавляющее большинство пациентов ангиохирургических стационаров, которым показана реконструктивно-восстановительная операция на периферическом артериальном русле, составляют больные с критической ишемией тканей нижних конечностей. Под термином критическая ишемия понимают снижение индекса регионарного систолического давления до 50 мм рт.ст., пальцевого давления – до 30 мм рт.ст., плече-лодыжечного индекса – до 0,3 (TASC II). Кроме того, существуют и клинические, субъективные критерии – необходимость постоянной аналгезирующей терапии на протяжении не менее 2 недель, постоянная боль покоя, усиливающаяся в ночное время; необходимость опускания конечности во время сна. Подобные симптомы обусловлены глубокими нарушениями микроциркуляторного русла дистальных отделов конечности: парез прекапиллярных сфинктеров, резкий дефицит капиллярного кровотока, усиление кровообращения по шунтирующим микрососудам, активация необратимых свободно-радикальных реакций в тканях в условиях длительной гипоксии. Особенностью нарушения со стороны регионарной гемодинамики является значимое снижение линейных и объемных скоростных показателей, повышение, а в последующем – парез периферического сосудистого сопротивления – «пустое» микроциркуляторное русло. При этом обращает на себя внимание тот факт, что ряд больных с подобными гемодинамическими нарушениями проходит лечение у других специалистов по поводу нейропатий, миозитов, артритов. Это, безусловно, негативно влияет на своевременность оказания специализированной ангиохирургической помощи. Причиной выраженных гемореологических изменений при критической ишемии являются продленные (более 20 см) окклюзии магистральных артерий нижних конечностей на фоне облитерирующего атеросклероза, сахарного диабета, облитерирующего эндартериита, тромбангиита. Причем у 85% больных критической ишемией констатированы поражения двух и более артериальных сегментов. Прогноз у таких пациентов неутешительный. Подавляющему большинству больных в течение 6 месяцев (со дня постановки диагноза – критическая ишемия) выполняется высокая ампутация нижней конечности. Перспективы приоритетного консервативного лечения пациентов в стадии критической ишемии современными вазодилататорами (илопрост, вазапростан, ВАП-20, альпростадил) – сомнительны. Данное утверждение базируется на низких потенциальных возможностях коллатерального и «пустого» микроциркуляторного русла в условиях критической ишемии при многоуровневых окклюзионных поражениях проксимальных отделов магистрального артериального русла. «Золотым стандартом» в лечении больных с вышеперечисленными изменениями регионарной гемодинамики и микроциркуляции является выполнение реконструктивной операции. Особенностью выполнения оперативного вмешательства в условиях критической ишемии является своевременность, включение в кровоток значимых коллатеральных путей, объективизация адекватности ретроградного (воспринимающего) русла, профилактика и лечение реперфузионных реакций. Существует и ряд нерешенных, спорных вопросов хирургической тактики – этапность или одномоментность при выполнении многоуровневых реконструкций, интраоперационная оценка дистального артериального русла конечности, четкие показания к дифференциации эндоваскулярных и открытых хирургических вмешательств. Как за рубежом, так и в Украине перспективным направлением в лечении многоуровневых окклюзий в условиях критической ишемии являются «гибридные» технологии. В данном случае методики эндоваскулярных и открытых реконструкций рассматриваются как взаимодополняющие, решающие одну проблему одномоментно. Однако при этом существуют открытые вопросы: этапность вмешательств при продленных субтотальных стенозах, дезагрегентная и антикоагулянтная поддержка, материальное обеспечение «гибридных» операционных.
Таким образом, хирургическое лечение как приоритет в лечении больных с окклюзионными поражениями артерий нижних конечностей в условиях критической ишемии – бесспорно, что созвучно с мнением Европейской ассоциации сосудистых хирургов (TASC II). Кроме того, современные инновационные технологии и подходы в хирургии критической ишемии позволяют добиться результатов, какие ранее были отмечены у больных со II стадией артериальной недостаточности – проходимость реконструированных сегментов у 65% пациентов в отдаленные сроки (до 36 месяцев).


1 Отделение лечения сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета, Госпиталь Ninewells и Медицинская школа, Университет Данди, Данди, Великобритания

Поделиться с друзьями: