Разделы: Обзор |

Роль статинов в лечении сахарного диабета

B.H. Subedi, доктор медицины; R. Tota-Maharaj, доктор медицины; M.G. Silverman, доктор медицины; C.M. Minder, доктор медицины; S.S. Martin, доктор медицины; M.D. Ashen, медицинская сестра высшей квалификации; R.S. Blumenthal, доктор медицины; M.J. Blaha, доктор медицины, магистр в области общественного здравоохранения
Сахарный диабет (СД) является одной из основных проблем общественного здравоохранения. Более 8% населения США больны СД, при этом ожидается прирост распространенности и заболеваемости на протяжении нескольких последующих лет [1, 2]. Особую озабоченность вызывают повышенный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), а также повышенный риск внезапной коронарной смерти [3]. Фактически, двое из трех пациентов с СД в возрасте старше 65 лет умирают в результате ИБС, и этот риск стремительно возрастает при добавлении других факторов риска [4, 5].
На основании наблюдений о том, что риск смерти от ИБС и инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с СД 2-го типа без ИМ в анамнезе является таким же, как и у перенесших ИМ пациентов без СД [6], современные руководства расценивают диабет как эквивалент риска ИБС, помещая его, таким образом, в группу наибольшего риска 10-летней смертности от ИБС [7, 8]. Хотя большинство длительных наблюдательных исследований проводилось с участием пациентов с СД 2-го типа, схожий повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) был продемонстрирован также у пациентов с СД 1-го типа [9].

Рекомендации по применению статинов у больных сахарным диабетом

Из определения СД как эквивалента риска ИБС следует необходимость профилактики ССЗ.
Объединенное руководство Американской ассоциации сердца (American Heart Association) и Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) [10] рекомендует наряду с мероприятиями по изменению образа жизни применение статинов – независимо от исходного уровня липидов у пациентов в возрасте >40 лет с СД, у которых присутствуют один или большее количество традиционных факторов риска. Для пациентов в возрасте <40 лет, у которых имеются множественные факторы риска ССЗ, руководством рекомендуется рассмотрение возможности добавления статинов к рекомендациям по изменению образа жизни в случае, если уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) составляет >100 мг/дл. Если пациенты не достигают вышеуказанного уровня холестерина на фоне приема максимальной переносимой дозы статинов, альтернативной целью терапии является снижение уровня холестерина ЛПНП на 30–40% от исходного. Для взрослых пациентов с СД и явным ССЗ существуют унифицированные рекомендации по применению высокоэффективных статинов с целью достижения уровня холестерина ЛПНП <100 мг/дл с оптимальным его значением <70 мг/дл [10, 11].

Гетерогенность риска ССЗ

Несмотря на то, что риск развития ССЗ есть у всех больных СД, не у всех он повышен одинаково. В группу наибольшего риска входят пациенты с предшествующими ишемическими событиями, за ними – со стабильным атеросклерозом и, наконец, больные СД с множественными факторами риска без явных ССЗ. Индивидуальный подход к терапии каждого пациента, исходящий преимущественно из определения его риска, нежели основывающийся на унифицированных рекомендациях по лечению пациентов с СД, может привести к лучшим терапевтическим результатам, меньшему количеству побочных эффектов и более экономически выгодной схеме лечения [12]. Таким образом, стратификация по риску является необходимой для выявления пациентов с наиболее высоким риском, которым пойдет на пользу применение более агрессивной терапевтической стратегии.
Индивидуализированный подход также важен при оптимизации терапии у пациентов, которые уже принимают лекарства. В одном из последних исследований [13] было показано, что более 14% пациентов из числа бывших военнослужащих были «перелечены» статинами, не имея каких-либо показателей повышенного риска, подразумевающих изменение интенсивности лечения с принятием соответствующих клинических мер.

Доказательная база по применению статинов у пациентов с сахарным диабетом

Исследования по первичной профилактике в современной диабетологической практике основаны на данных сравнительно небольшого количества рандомизированных контролируемых клинических испытаний. В их числе [14–22]: Исследование по кардиопротекции (Heart Protection Study HPS) [14], Совместное исследование применения аторвастатина при диабете (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study – CARDS) [15], Англо-скандинавское исследование кардиальных исходов в группе снижения уровня липидов (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) [16], Исследование по применению антигипертензивной и гиполипидемической терапии для предупреждения сердечных приступов (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack – ALLHAT) [17], а также Исследование по регулированию уровня холестерина в группе первичной профилактики среди взрослых пациентов в Японии (Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese – MEGA) [18]. Во все вышеперечисленные исследования было включено значительное количество пациентов с СД. Результаты некоторых исследований по первичной профилактике представлены в таблице 1.

rolstatinovvlecheniisd1.jpg

В исследовании HPS впервые была доказана эффективность рутинного применения статинов у пациентов с СД с целью профилактики тяжелых ССЗ. Пациенты с уровнем общего холестерина не натощак >135 мг/дл были рандомизированы для приема 40 мг симвастатина или плацебо ежедневно. У пациентов, принимающих статин, отмечалось снижение относительного риска на 22% (95% ДИ 13–30%) – количество случаев 20,2% против 25,1%.
Аналогичное снижение риска также наблюдалось у пациентов без предшествующей артериальной окклюзии с исходным уровнем холестерина ЛПНП <116 мг/дл [14].
В исследовании ASCOT-LLA при изучении снижения уровня липидов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в факториальном анализе 2×2 сравнивалось применение аторвастатина в дозе 10 мг и плацебо. Исходный диагноз СД имел место у 2532 участников. После в среднем 3,3-летнего периода наблюдения было зарегистрировано 116 (9,2%) случаев серьезных сердечно-сосудистых событий в группе аторвастатина и 151 (11,9%) – в группе плацебо (отношение рисков [ОР] 0,77; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,61–0,98) [16].
В исследовании CARDS принимали участие пациенты с СД 2-го типа и, по крайней мере, с одним дополнительным фактором риска (включая АГ, ретинопатию, протеинурию или курение). В этом исследовании 2838 пациентов были рандомизированы для приема 10 мг аторвастатина ежедневно или плацебо. Снижение относительного риска в зависимости от индивидуальных исходов составляло 36% для острых коронарных событий, 31% – для случаев коронарной реваскуляризации и 48% – для инсультов. Ожидаемое предотвращение тяжелых сосудистых событий – 37 на 1000 пациентов, получающих лечение на протяжении 4 лет. Снижение относительного риска в группе аторвастатина по сравнению с плацебо было аналогичным среди пациентов с уровнем холестерина ЛПНП >120 мг/дл и <120 мг/дл (снижение с 9,5% до 6,1% по сравнению со снижением с 8,5% до 3,6% соответственно). Как и в исследовании HPS, в исследовании CARDS к лечению пациентов с СД 2-го типа и другими факторами риска ССЗ добавляли статины, независимо от исходного уровня холестерина ЛПНП [15].
В исследовании MEGA [18] приняли участие 8214 мужчин и женщин в период постменопаузы с уровнем общего холестерина 220–270 мг/дл. Они были рандомизированы для получения диетотерапии или диетотерапии в сочетании с приемом правастатина в дозе 10–20 мг в сутки в течение в среднем 5,3 года.
Интересно, что в группе СД уменьшение количества ССЗ было незначительным. Однако дальнейший анализ [23], в который авторами была включена группа с «нарушением толерантности к глюкозе» и образована большая группа «нарушений углеводного обмена», уменьшение количества ССЗ стало статистически значимым (ОР 0,68; 95% ДИ 0,48–0,96); при этом показатель количества пациентов, которых необходимо лечить (number needed to treat – NNT), был равен 42. Данные результаты могут свидетельствовать о том, что относительная польза от терапии статинами среди населения Азии такая же, как и среди населения Европы и Америки.
Исследование Steno-2 [24] показало, что многофакторное вмешательство (гиполипидемическая терапия, аспирин, ингибиторы ренина и ангиотензина, строгий контроль уровня глюкозы крови) на протяжении в среднем 7,8 года существенно снижало смертность вследствие ССЗ (ОР 0,43; 95% ДИ 0,19–0,94) и количество случаев ССЗ (ОР 0,41; 95% ДИ 0,25–0,67) среди 160 пациентов с СД 2-го типа и микроальбуминурией. В данном исследовании показано, что раннее начало терапии статинами как часть разностороннего подхода к снижению рисков у пациентов позволяет достичь существенного снижения абсолютного риска и, таким образом, уменьшить показатель NNT. Это выдвигает на ключевые позиции в современной медицине стратегию первичной профилактики, в которую входят и статины как одна из составляющих многофакторного подхода к лечению пациентов с СД.
В ходе исследования ASPEN [22] не было обнаружено существенной разницы в исходах по ССЗ или ИБС в группах пациентов с СД 2-го типа, принимающих аторвастатин в дозе 10 мг и плацебо в течение в среднем 4 лет. Полученные отрицательные результаты могут быть связаны с общим дизайном исследования, низкой дозой статина, определением первичных критериев эффективности, а также изменениями протокола исследования, связанными с модификацией рекомендаций по лечению.

Исследования по вторичной профилактике при сахарном диабете

Несколько исследований по вторичной профилактике внесли свою лепту в доказательную базу преимуществ использования статинов в современной клинической практике. Среди них: A to Z [25], PROVE-IT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 – Оценка лечения правастатином или аторвастатином, а также терапии инфекций – Тромболизис при инфаркте миокарда) [26], TNT (Treating to New Targets – Лечение до новых целевых уровней) [27], IDEAL (Incremental Decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowering – Постепенное снижение частоты достижения конечных точек путем применения интенсивной гиполипидемической терапии) [28]. Другие похожие исследования по вторичной профилактике представлены в таблице 2 [29–35].

rolstatinovvlecheniisd2.jpg

У пациентов с СД и острым коронарным синдромом (ОКС) раннее начало интенсивной терапии статинами способствует благоприятной тенденции уменьшения количества тяжелых ССЗ – с NNT=77 спустя в среднем 2 года [25]. Кроме того, интенсивная терапия, направленная на достижение уровня холестерина ЛПНП <70 мг/дл, обеспечивает лучшую защиту от повторных сердечно-сосудистых событий, нежели стандартная гиполипидемическая терапия. В исследовании PROVE-IT TIMI 22 [26] пациенты, перенесшие ИМ с элевацией сегмента ST, ИМ без элевации сегмента ST или с нестабильной стенокардией высокого риска были рандомизированы для приема 40 мг правастатина или 80 мг аторвастатина; у 18% из них был СД. Средний уровень холестерина ЛПНП, достигнутый в ходе лечения, составлял 95 мг/дл в группе получающих стандартные дозы правастатина и 62 мг/дл – в группе получающих высокие дозы аторвастатина (р<0,001). По истечению в среднем 24 месяцев наблюдалось снижение относительного риска на 16% в пользу аторвастатина в общей когорте (р=0,005) с незначительным (5,8%) снижением его в группе СД.
В исследовании TNT [27] 1501 пациент с СД, стабильной ИБС и уровнем холестерина ЛПНП <130 мг/дл был рандомизирован для приема 10 мг или 80 мг аторвастатина на протяжении в среднем 4,9 года. Снижение частоты тяжелых сердечно-сосудистых событий на 25% наблюдалось в группе высокой дозы (ОР 0,75; 95% ДИ 0,58–0,97). Это исследование подтвердило преимущество интенсивной гиполипидемической терапии, отмечающееся даже у пациентов со стабильной ИБС.
В исследовании IDEAL [28] 8888 пациентов с острым ИМ в анамнезе были рандомизированы для получения высоких доз аторвастатина (80 мг) или стандартных доз симвастатина (20 мг); у 12% пациентов в каждой группе был СД. В целом у 10,4% пациентов в группе симвастатина по сравнению с 9,3% в группе аторвастатина были зарегистрированы случаи тяжелого ОКС (ОР 0,89; 95% ДИ 0,78–1,01). Частота нефатального острого ИМ составила 7,2% и 6,0% в этих двух группах соответственно (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,98). Несмотря на отсутствие статистически достоверной разницы между применением 20 мг симвастатина и 80 мг аторвастатина, это исследование дает основания предположить, что пациенты с ИМ в анамнезе могут получить преимущество от терапии, направленной на интенсивное снижение уровня холестерина ЛПНП; при этом не увеличивается смертность, не связанная с ССЗ, или частота других серьезных нежелательных явлений.

Метаанализы исследований по применению статинов у пациентов с сахарным диабетом

В нескольких метаанализах было показано преимущество первичной профилактики с использованием статинов в плане сердечно-сосудистых исходов – как в краткосрочный (<5 лет), так и в долгосрочный (>10 лет) период [36]. Эти преимущества относятся не только к пациентам с повышенным риском (>10%), но также к популяции с низким уровнем риска [37]. Данное утверждение особенно актуально для пациентов с СД [38].
В 2008 году исследовательской группой по лечению заболеваний, связанных с повышенным уровнем холестерина (CTT – Cholesterol Treatment Trialists) [39] было проанализировано 14 исследований с целью установления эффектов от терапии статинами у пациентов с СД. В четырех исследованиях по первичной профилактике (HPS, ASCOT-LLA, CARDS, ALLHAT-LLT; табл. 1) приняли участие 18 686 пациентов, из них 14 996 (83%) – с диабетом. Спустя в среднем 4,3 года пропорциональное снижение смертности от всех причин составляло 9% (ОР 0,91; 99% ДИ 0,82–1,01) на каждые 39 мг/дл снижения уровня холестерина ЛПНП. Этот результат в первую очередь был обусловлен существенным (на 21%) снижением смертности от сосудистых событий (ОР 0,87; 99% ДИ 0,76–1,00) при отсутствии влияния на смертность от других причин (ОР 0,97; 99% ДИ 0,82–1,16). Однако в данном исследовании не учитывались тяжелые нежелательные явления вследствие микрососудистых осложнений (нейропатия и ретинопатия) или метаболических нарушений (случаи диабетического кетоацидоза или некетоацидотической гипергликемии). Пропорциональные эффекты статинов у пациентов с СД, имеющих сосудистую патологию (вторичная профилактика) или не имеющих ее (первичная профилактика), были аналогичными. Спустя 5 лет в группе высокого риска(>10%) тяжелые сосудистые события имели на 42 (95% ДИ 30–55) человека меньше из 1000.
В ходе метаанализа 2009 года [40] было пересмотрено 10 исследований по первичной профилактике с целью оценки преимуществ терапии статинами в разных группах в зависимости от возраста, пола и при меньшем риске развития СД. Спустя в среднем 4,1 года лечение статинами существенно снижало риск смертности от всех причин (отношение шансов [OШ] 0,88; 95% ДИ 0,81–0,96), тяжелых коронарных событий (OШ 0,70; 95% ДИ 0,61–0,81) и тяжелых цереброваскулярных событий (OШ 0,81; 95% ДИ 0,71–0,93) – одинаково во всех клинических подгруппах.
В ходе исследования 2012 года [41] оценивался эффект применения статинов у людей с низким риском сосудистых событий. В этом анализе 7% пациентов с СД имели риск <5%, а 10% пациентов с СД – 5–10%. В обеих группах низкого риска наблюдалось существенное снижение количества случаев тяжелых сосудистых событий (в группе с риском 5% ОР составил 0,61, 99% ДИ 0,45–0,81; в группе с риском 5–10% – 0,66; 99% ДИ 0,57–0,77) спустя в среднем 5 лет.
В последнем обзоре [42] были тщательно оценены данные пациентов без ранее зарегистрированных ССЗ, принимавших участие в семи исследованиях по первичной профилактике. Было показано, что терапия статинами ассоциировалась со значительным снижением количества тяжелых ССЗ и цереброваскулярных событий (ОШ 0,79; 95% ДИ 0,66–0,95), при этом в уровне смертности от всех причин статистически достоверной разницы не наблюдалось.
Эти три метаанализа свидетельствуют о том, что вероятно существует некоторое преимущество лечения статинами даже у пациентов с низким уровнем риска, имеющих СД. Некоторые эксперты предлагают пересмотреть рекомендации по отношению к требующей внимания популяции пациентов с низким и средним риском, которые могли бы получить существенную пользу от применения статинов.
В 2010 году эксперты CTT [43] также проанализировали эффекты интенсивной терапии статинами по сравнению со стандартной терапией (пять исследований, 39 612 пациентов, период наблюдения в среднем 5,1 года) и терапии по сравнению с контролем (21 исследование, 129 526 участников, средний период наблюдения 4,8 года). Сахарный диабет регистрировался у 14% пациентов в исследованиях интенсивности дозы и у 19% – в исследованиях применения статинов по сравнению с контролем. Среди пациентов с СД интенсивный режим терапии ассоциировался с существенным снижением количества случаев ССЗ по сравнению со стандартной терапией – как при СД 1-го типа (4,5 против 6,0%; ОР 0,77; 99% ДИ 0,58–1,01), так и при СД 2-го типа (4,2 против 5,1%; ОР 0,80; 99% ДИ 0,74–0,86). Независимо от того, имели ли пациенты с наличием по крайней мере одного фактора риска документально зафиксированный диагноз ИБС, применение одного из генерических статинов с достаточно мощным эффектом для уменьшения уровня холестерина ЛПНП до <70 мг/дл оказалось безопасным и эффективным. Данное преимущество подкрепляется тем фактом, что при этом не увеличивается смертность от некоронарных причин [44].
Следует отметить, что метаанализ 2010 года [45] продемонстрировал отсутствие статистически достоверной разницы в смертности от всех причин в 11 исследованиях по первичной профилактике. В отличие от анализа, проведенного CTT в 2008 году, этот обзор включал исследование ASPEN, в котором были получены отрицательные результаты. Следует отметить, что в этой работе 2010 года не оценивались нефатальные исходы ССЗ или ИБС. По причине разницы в статистических моделях и методологическом подходе к подбору групп пациентов другие недавно проведенные метаанализы [46, 47] не продемонстрировали статистически достоверного снижения общей смертности при использовании статинов в качестве первичной профилактики.

Другие цели терапии статинами у пациентов с сахарным диабетом

Относительное уменьшение количества ССЗ на 20–30%, безусловно, имеет значение, однако оставшиеся 70–80% риска ССЗ сохраняются, несмотря на лечение статинами [48]. Остаточный (резидуальный) риск у получающих лечение пациентов с СД можно объяснить воздействием целого ряда факторов, некоторые из которых могут быть потенциально связаны с концентрациями липопротеидов, в том числе апопротеина B (апо-B) или ЛПНП-частиц, но большая часть резидуального риска, скорее всего, связана с нелипидными факторами. Aпо-B считается одним из основных атерогенных радикалов [49]. При оценке маркеров риска ССЗ апо-B (ОР 1,43; 95% ДИ 1,35–1,51) превосходил показатель не-липопротеидов высокой плотности (не-ЛПВП) (ОР 1,34; 95% ДИ 1,24–1,44), который, в свою очередь, превосходил показатель ЛПНП (ОР 1,25; 95% ДИ 1,18–1,33) [50].
У пациентов с СД часто отмечается нормальный уровень ЛПНП, но повышены уровни триглицеридов, холестерина не-ЛПВП и апо-B, с чем может и быть связан повышенный сосудистый риск, несмотря на нормальные уровни ЛПНП [51]. Это наводит на мысль о том, что риск у пациентов с повышенным уровнем ЛПНП-частиц может оказаться недооцененным при плановой оценке только уровня холестерина, хотя для определения тактики лечения рутинное вычисление количества ЛПНП является менее точным, нежели прямое измерение, особенно при гипертриглицеридемии [52]. Концентрация апо-B или ЛПНП-частиц может стать дополнительной мишенью для терапии у многих пациентов, у которых целевые уровни холестерина уже были достигнуты. В официальном документе ADA и Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology – ACC) [53] рекомендуется измерение апо-B в дополнение к уровням холестерина ЛПНП и не-ЛПВП у пациентов, получающих гиполипидемическую терапию. Им также рекомендуются целевые уровни апо-B <80 мг/дл (табл. 3).

rolstatinovvlecheniisd3.jpg

Подход к интенсификации терапии статинами, непереносимости статинов и предпочтениям пациентов

В случае, когда наличие у пациента ИБС и польза от достижения уровня холестерина ЛПНП <70 мг/дл не являются очевидными, необходимо оценить потенциальную пользу от интенсификации терапии статинами. При выборе тактики терапии статинами у больных СД может стать полезным определение коронарного кальция (КК) . Количество КК связано с тяжестью текущего заболевания [54] и является независимым предиктором ССЗ при СД [55, 56]. Отсутствие КК ассоциируется с благоприятным 7-летним прогнозом, тогда как КК >100 предвещает худший прогноз [57]. Точность определения потенциального риска связанных с ИБС событий у пациентов с СД при добавлении показателя КК выше, нежели при учете только традиционных факторов риска (ОР 6,2 против 2,9; р<0,05) [58]. У пациентов, сообщающих о побочных эффектах, связанных с терапией статинами, или не склонных начинать данную терапию, определение КК может помочь врачу лучше оценить риск ССЗ и провести с пациентом более плодотворное обсуждение соотношения риска/пользы от лечения.
Например, по данным проведенного метаанализа [59] лица с КК <10 имеют в 6,8 раза меньший риск развития связанных с ССЗ событий. Такие пациенты не соответствуют критериям высокого или даже среднего риска, подтверждая факт гетерогенности групп риска при СД. В то же время, уровень КК=0 у пациентов с СД может побудить специалиста здравоохранения к прекращению терапии аспирином [57]. Однако это не должно приводить к отказу от терапии статинами с учетом их убедительно доказанной эффективности во всех группах риска [36]. Назначение менее активного статина может быть обоснованным решением у больных с легкой непереносимостью или у пациентов, которые не склонны начинать терапию статинами по причине низкого уровня КК.

Роль статинов при сахарном диабете и заболевании почек

Дислипидемия часто встречается у пациентов с СД и хронической болезнью почек (ХБП). ССЗ являются частой причиной заболеваемости и смертности в этой популяции. Обзор 2009 года [60] показал, что статины существенно снижают риск смертности от всех причин и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ХБП, которые не получают заместительной почечной терапии. Исследование 2011 года [61] дает возможность предположить, что снижение уровня ЛПНП посредством применения статинов снижает риск тяжелых атеросклеротических событий у пациентов с болезнью почек средней и тяжелой степени, в том числе у пациентов с СД. Протоколами [62] рекомендуется применение статинов для снижения риска тяжелых сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД и ХБП, в том числе после трансплантации почки. С другой стороны, не рекомендуется начинать терапию статинами у пациентов, которые уже находятся на диализе, главным образом – по причине более чем пятикратного увеличения риска развития геморрагических инсультов в этой популяции [63].

Статины и повышенный риск случаев сахарного диабета

Терапия статинами ассоциируется с повышенным риском гипергликемии и СД. В одном из метаанализов применение статинов ассоциировалось с повышением риска развития СД на 9% (абсолютная разница – около 0,4%). Количество пациентов, которых необходимо пролечить в среднем в течение 4 лет для того, чтобы спровоцировать возникновение одного случая СД, составляет 255 [64]. По сравнению с терапией низкими дозами, высокодозовая терапия сопровождается повышением риска возникновения СД на 12%; при этом количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы возник один такой неблагоприятный исход, составляет 498 в течение 1 года [65]. Лица в возрасте >65 лет имеют больший риск возникновения этого нежелательного явления [66]. Ретроспективный анализ исследования Инициативы здоровья женщин (Women’s Health Initiative study) [67] подтвердил повышенный риск развития СД при лечении статинами у женщин в период постменопаузы (ОР 1,48; 95% ДИ 1,38–1,59). Метаанализ 2013 года [68] показал, что разные типы и дозы статинов имеют различную способность провоцировать развитие СД; терапия более мощными статинами увеличивает риск статин-индуцированной гипергликемии.
Связь приема статинов с развитием СД оценивалась в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin – Обоснование применения статинов для профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина), в ходе которого по данным врачебных отчетов обнаружилось увеличение количества случаев впервые выявленного диабета (на 27%) у пациентов, получавших розувастатин [69]. Анализ этого исследования, проведенный в 2012 году [70], показал, что лица с наличием по крайней мере одного фактора риска развития СД имели больше шансов заболеть диабетом в ходе исследования. В целом, время до установления диагноза СД было ускорено на 5,4 недели в группе розувастатина. Однако в этом исследовании возможны погрешности в отчетах о группе плацебо. Например, возможно, что пациенты, получавшие терапию статином, могли чаще посещать своего врача по причине незафиксированных документально побочных эффектов статинов (например, миалгии), что и способствовало более раннему установлению диагноза [71].
Терапия статинами может ускорить ожидаемое в конечном итоге повышение уровня глюкозы у лиц с различными проявлениями метаболического синдрома. В исследовании JUPITER у 77% участников отмечалось нарушение гликемии натощак, у значительного количества пациентов наблюдался метаболический синдром и преддиабет (уровень гликолизилированного гемоглобина (HbA1c) >5,7%) в начале исследования в группе розувастатина [66]. В обзоре трех исследований по аторвастатину [72] четыре фактора риска служили независимыми предикторами развития СД: уровень глюкозы натощак >100 мг/дл, уровень триглицеридов >150 мг/дл, индекс массы тела >30 кг/м2, а также АГ в анамнезе.
В недавнем исследовании [73] изучалась распространенность СД и связанных с ССЗ событий с учетом этих исходных факторов риска. По сравнению с терапией низкими дозами аторвастатин в дозе 80 мг в сутки не увеличивал распространенность СД среди пациентов с отсутствием или одним фактором риска, однако увеличивал ее на 24% у пациентов, имеющих 2–4 фактора риска. В то же время, количество связанных с ССЗ событий значительно уменьшалось на фоне применения аторвастатина в дозе 80 мг в сутки в обеих этих группах. Несколько анализов показали, что польза от терапии статинами в отношении ССЗ и смертности превышает риск развития СД, в том числе у лиц с высоким риском развития диабета [66, 70].
С клинической точки зрения нет доказательств того, что повышение уровня глюкозы крови при терапии статинами связано с повышением риска связанных с ССЗ событий или что оно уменьшает дополнительную пользу от терапии статинами [70, 73]. Данные отдельных клинических исследований неоднозначны. Клиницистам следует осторожно интерпретировать эту информацию, так как, вероятно, существует множество дополнительных отягощающих факторов. Существует дефицит данных о микрососудистых поражениях и гликемическом контроле у пациентов с уже имеющимся диабетом. Во всех исследованиях с применением статинов установление диагноза СД не было достаточно точным (практически все они ссылались на отчеты врачей либо полагались на нестандартизированные подходы к установлению диагноза). Дизайн ни одного из этих исследований не был спланирован именно с целью выявления СД [71].
Возможно, терапия статинами способствует проявлению СД лишь у лиц с повышенным риском. Повышение выживаемости при лечении статинами может позволить большему количеству пациентов с риском развития СД прожить достаточно долго, чтобы этот диагноз был поставлен, в то время как без терапии статинами они могут умереть до того, как проявится клиническая картина и будет диагностирован диабет [74].
Механизм повышения риска СД все еще неясен. И хотя небольшой риск развития СД не может служить причиной отказа от терапии статинами, совершенно очевидно, что пациенты, которым они назначаются, должны быть проинформированы о потенциальном риске развития диабета в будущем, и это может послужить дополнительным стимулом для изменения образа жизни. Пациенты, которые последуют этой рекомендации, не только смогут снизить риск развития СД, но  и получат в будущем возможность дополнительно снизить риск развития ССЗ [75].

Выводы

Статины как класс обладают неоспоримыми преимуществами для использования их у пациентов с СД. При первичной профилактике протоколы подтверждают, что СД является эквивалентом риска ИБС, и именно этим обусловлен агрессивный подход к терапии статинами. Польза от применения статинов у лиц с СД и повышенным риском развития ССЗ четко установлена.
Важным является тот факт, что не все пациенты с СД имеют одинаково повышенный риск. Таким образом, для обнаружения лиц с наиболее высоким риском, нуждающихся в интенсивной первичной профилактике, может быть предпринята дополнительная стратификация по группам риска. Например, современная стратификация риска с применением оценки уровня КК может дополнить картину имеющегося риска и потенциально выявить пациентов, нуждающихся в более раннем вмешательстве.
Такая стратификация риска также может играть роль при принятии клинических решений об интенсификации терапии статинами, при непереносимости или нежелании пациента принимать статины. Возраст большинства пациентов в рандомизированных клинических исследованиях составлял 40–80 лет, у них наблюдалось аналогичное снижение заболеваемости и смертности от ССЗ независимо от пола, расовой принадлежности, географического региона проживания, а также других факторов риска ССЗ. Абсолютная польза для пациента зависит от имеющегося у него исходного уровня риска.
Несмотря на лечение статинами, остается значительный остаточный (резидуальный) риск. Его можно несколько снизить путем индивидуального подхода к гиполипидемической терапии, используя более точные параметры оценки уровня холестерина, определение уровней не-ЛПВП, апо-B, а также прямое измерение ЛПНП. Тем не менее, резидуальный риск может быть следствием влияния других факторов. В то же время, экономически вполне обосновано применение высокоэффективного генерического статина для достижения целевого уровня не-ЛПВП.
В конечном итоге, вопрос о терапии статинами следует решать путем тщательной оценки соотношения риск/польза. Говоря о потенциальных рисках, есть доказательства возможности возникновения легкой гипергликемии или незначительного риска развития СД, особенно среди пациентов с метаболическим синдромом, которые принимают высокоэффективные статины. Тем не менее, смешанные анализы имеющихся исследований продемонстрировали, что польза от терапии статинами существенно превышает небольшой потенциальный риск развития гипергликемии или СД, особенно у пациентов с очень высоким риском ССЗ (обзор ключевых клинических аспектов приведен ниже).

Ключевые клинические аспекты

• Статины обеспечивают снижение риска у широкого спектра пациентов с сахарным диабетом, которые имеют диагностированные ССЗ либо находятся в группе высокого риска развития атеротромбоза.
• Статины должны назначаться всем пациентам с сахарным диабетом и установленным диагнозом ИБС, если они не противопоказаны.
• Все пациенты с сахарным диабетом и повышенным риском развития ССЗ должны получать терапию статинами, независимо от исходного уровня липидов. Мужчины в возрасте >50 лет и женщины в возрасте >60 лет с сахарным диабетом и наличием еще одного фактора риска ССЗ должны получать терапию статинами.
• Основной задачей терапии статинами является достижение уровня ЛПНП <100 мг/дл, а в идеале <70 мг/дл, на фоне применения более высоких доз статинов, или же снижение уровня ЛПНП на 30–40% в случае, если вышеуказанный целевой уровень не может быть достигнут на фоне применения максимально переносимой дозы препарата.
• У пациентов с сахарным диабетом, имеющих при предварительной оценке низкий или средний риск, может быть рассмотрена дальнейшая стратификация риска, например, измерение уровня коронарного кальция.
• Каждому пациенту обязательно следует давать рекомендации по изменению образа жизни – как с целью уменьшения риска развития сахарного диабета при лечении статинами, так и с целью снижения общего риска развития ССЗ.

Статья опубликована в журнале Diabetes Spectrum. – 2013. – Т. 26, №3. – С. 156–164.

Список литературы находится в редакции.

Перевод: Лариса Калашник
Поделиться с друзьями: