Разделы: Рекомендации |

Рекомендации AКК/AАК по контролю уровня холестерина в крови для снижения атеросклеротического сердечно-сосудистого риска у взрослых (2013)

Отчет рабочей группы Американской кардиологической коллегии (АКК) / Американской ассоциации кардиологов (ААК) по практическим рекомендациям

N.J. Stone, J. Robinson, A.H. Lichtenstein, C.N. Bairey Merz, C.B. Blum, R.H. Eckel, A.C. Goldberg, D. Gordon, D. Levy, D.M. Lloyd-Jones,
P. McBride, J. Sanford Schwartz, S.T. Shero, S.C. Smith Jr, K. Watson, P.W.F. Wilson

Целями Американской кардиологической коллегии (АКК) и Американской ассоциации кардиологов (ААК) являются: профилактика сердечно-сосудистых (СС) заболеваний, улучшение профилактики у людей с такими заболеваниями путем профессиональной подготовки и исследований и разработка рекомендаций, стандартов и принципов, способствующих оптимальному контролю пациентов и улучшению профилактики СС заболеваний. Для достижения указанных целей АКК и ААК тесно сотрудничают с Национальным институтом болезней сердца, легких и крови (НИБСЛК), а также другими профильными и профессиональными организациями. Результатом этой работы является разработка практических клинических рекомендаций по контролю СС риска для его снижения и по изменению образа жизни с целью коррекции уровня холестерина в крови, избыточной массы тела и ожирения у взрослых.
В 2008 году НИБСЛК стал инициатором разработки этих рекомендаций, предоставив строго систематизированные доказательные отчеты по каждой теме, по которой экспертная группа решила сформулировать острые вопросы (ОВ), обработать доказательства и разработать рекомендации. В соответствии с отчетом Института медицины по развитию достоверности клинических рекомендаций [1] Наблюдательный совет НИБСЛК (НС НИБСЛК) в качестве первоочередных задач выделил сбор и обработку высококачественных доказательств, а также партнерство с другими организациями для разработки рекомендаций [2, 3]. Таким образом, в июне 2013 года НИБСЛК стал инициатором сотрудничества АКК и ААК с другими организациями с целью окончательной разработки и публикации 4 рекомендаций, упомянутых выше, и их распространения среди как можно более широкой аудитории. Исходя из того, что доказательства, полученные позднее 2011 года, экспертной группой не рассматривались (за исключением случаев, указанных в методологии), то АКК, ААК и их партнеры планируют обновление настоящих рекомендаций начиная с 2014 года.
Объединенная рабочая группа по практическим рекомендациям (РГ) назначила подкомитет для контроля над этим переходным процессом, для проверки рациональности обоснований и ожидаемых результатов в ходе рабочего процесса как со стороны авторов, так и со стороны партнерских организаций, а также для оперативной публикации материалов. Для доверительной проверки содержания АКК/ААК и их партнерам необходимо было иметь ограниченное число экспертных оценок. При этом предполагалось, что для каждого документа должна быть предоставлена предварительная обширная рецензия, выполненная представителями НИБСЛК, ключевыми федеральными органами и научными экспертами. Каждая группа авторов должна была отреагировать на комментарии рецензентов. В случае необходимости должны были быть включены разъяснения. Однако никаких значимых изменений не было внесено, поскольку основная часть материалов была неоспоримой.
Несмотря на то, что РГ провела окончательную разработку этих профилактических рекомендаций, они все же имели некоторые отличия от других рекомендаций АКК/ААК. Во-первых, в отличие от подробного справочника по клинической информации, эти документы значительно более ограничены по масштабу, сосредоточены на рассмотрении отдельных ОВ по каждой теме и основываются на имеющихся высококачественных доказательствах. Рекомендации формировались на основании данных рандомизированных исследований, метаанализов и наблюдательных исследований, оцененных по качеству, и не формулировались в случае, если необходимые доказательства отсутствовали. Во-вторых, текст, сопровождающий каждую рекомендацию, является кратким, в нем суммируются доказательства по каждому вопросу. Полный отчет РГ включает более подробную информацию о заявленных доказательствах, которые являются основой для формулировки рекомендаций. В-третьих, формат рекомендаций отличается от других документов АКК/AАК. Каждая рекомендация была составлена при помощи обобщения оценочной системы НИБСЛК и системы АКК/AАК – класс рекомендации / уровень доказательности (КлР/УД) (табл. 1) и выражена в обоих форматах. Из-за присущих различий систем классификации и клинических вопросов, определяющих рекомендации, совмещение форматов НИБСЛК и АКК/AАК является в некоторых случаях несовершенным. Объяснения таких отличий приводятся в таблицах рекомендаций (где это необходимо).

rekomendaziiholesterol20131.jpg

Систематические доказательные отчеты и соответствующие таблицы результатов были разработаны группой экспертов и НИБСЛК. Рекомендации были рецензированы рабочей группой АКК/ААК и одобрены наблюдательным советом АКК, Научным совещательным и координационным комитетом ААК, а также руководящими органами партнерских организаций. АКК/ААК запросили также подтверждение у других заинтересованных лиц, включая профессиональные организации. Авторы, заинтересованные лица, профессиональные организации, НИБСЛК и рабочая группа надеются, что рекомендации принесут значительную пользу пациентам, врачам и всей отрасли здравоохранения.
В рекомендациях отражены практические советы, которые необходимы для лечения пациентов в различных обстоятельствах, и они не могут заменить собой клиническую оценку. Единственное решение по терапии каждого пациента должно приниматься специалистом в свете обстоятельств, характерных для данного больного. В результате этого могут возникнуть ситуации, в которых необходимо будет отойти от данных рекомендаций. Несмотря на такие решения, при лечении большинства пациентов врачи могут с уверенностью применять эти рекомендации для минимизации рисков атеросклеротических СС заболеваний.
Для разъяснения методологии НИБСЛК по классификации рекомендаций – смотрите таблицы 1а и 1b.

rekomendaziiholesterol20132.jpg

rekomendaziiholesterol20133.jpg

1. Введение

1.1. Организация Экспертной группы

Экспертная группа по контролю холестерина в крови (Экспертная группа) первоначально была созвана как Экспертная группа по диагностике, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (Группа по лечению взрослых [ГЛВ] IV) и утверждена НИБСЛК. В ее состав вошли врачи-терапевты, кардиологи, эндокринологи и эксперты в области клинической липидологии, клинических исследований, сердечно-сосудистой эпидемиологии и разработки рекомендаций. Перед началом обсуждений председателем Экспертной группы было внесено предложение всем ее членам сообщить любую информацию, касающуюся конфликта интересов. Участникам, у которых имелись конфликты интересов, было предложено воздержаться при голосовании по тем вопросам рекомендаций, в которых мог возникнуть конфликт. Все 16 членов ГЛВ IV НИБСЛК вошли в состав Экспертной группы АКК/ААК по рекомендациям. Систематический обзор был выполнен независимыми подрядчиками при помощи Экспертной группы.

1.2. Обзор материалов и утверждение

Официальная процедура независимого рассмотрения первоначально была проведена под эгидой НИБСЛК. В ней участвовали 23 экспертных рецензента, а также представители федеральных ведомств. Окончательный документ также был рассмотрен 4 рецензентами, назначенными АКК и ААК тогда, когда руководство разработкой рекомендаций перешло к АКК/ААК. Этот документ был одобрен для публикации руководящими органами АКК и AАК и рекомендован Американской ассоциацией по кардиоваскулярной и легочной реабилитации, Американской ассоциацией фармацевтов, Американским обществом по превентивной кардиологии, Ассоциацией чернокожих кардиологов, Ассоциацией медсестер по кардиоваскулярной профилактике и Ассоциацией Женское Сердце: национальной коалицией женщин с сердечными заболеваниями.

1.3. Рассматриваемый в рекомендациях круг вопросов

Эти рекомендации основываются на полном отчете Экспертной группы, который приводится в Приложении к настоящим рекомендациям. Полный отчет Экспертной группы содержит основной раздел и дополнительные материалы, связанные с содержанием, методологией, синтезом доказательств, обоснованием и ссылками. Он также базируется на систематическом обзоре доказательств НИБСЛК, который можно найти на сайте: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/ser/.
В таблице 2 приведен обзор для разъяснения новых изменений в настоящем руководстве.

rekomendaziiholesterol20134.jpg

Экспертной группе было поручено разработать обновления клинических практических рекомендаций по коррекции уровня холестерина в крови для снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АСССЗ), используя данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), систематические обзоры и метаанализы РКИ. В настоящих рекомендациях АСССЗ включают в себя ишемическую болезнь сердца (ИБС), инсульт и заболевания периферических артерий, все – предположительно атеросклеротического происхождения. Эти рекомендации предназначены для обеспечения прочной базирующейся на доказательствах основы для коррекции уровня холестерина при первичной и вторичной профилактике АСССЗ у женщин и мужчин.
Важно, что рекомендации были разработаны с целью упрощения их применения в клинической практике и будут способствовать внедрению стратегии оценки риска и терапии, направленных на профилактику АСССЗ. Настоящее руководство предназначено для определения терапии взрослых (старше 21 года) в дополнение к рекомендациям НИБСЛК по снижению риска ССЗ у детей и подростков [4].
Члены Экспертной группы признают значительный вклад, который был внесен на протяжении десятилетий в результате проведения генетических и биохимических исследований, обсервационных эпидемиологических и экологических исследований, опытов in vitro и на животных, в которых повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) связывался с большим риском АСССЗ. Эти исследования послужили обоснованием РКИ, которые, в свою очередь, продемонстрировали, что снижение уровня холестерина приводит к снижению числа случаев АСССЗ, и тем самым определяют роль атерогенных холестерин-содержащих липопротеидов, в частности ЛПНП, как основной причины развития ИБС и АСССЗ.
Отстаивались также и другие стратегии использования лекарственной терапии для уменьшения числа АСССЗ, в том числе нацеленные на разрушение холестерина, на улучшение состояния через снижение уровня холестерина и риск-ориентированные подходы. Тем не менее, только один подход был оценен в нескольких РКИ – использование фиксированных доз препарата, снижающего уровень холестерина, для уменьшения риска АСССЗ. Поскольку подавляющее количество доказательств было получено из РКИ статинов, для разработки основанных на доказательствах рекомендаций по снижению риска АСССЗ экспертная группа соответствующим образом сосредоточилась именно на этих РКИ. Мы признаем, что этот подход в значительной мере расходится с текущими стратегиями. И это не должно быть сюрпризом для клиницистов. Последние рекомендации по сердечной недостаточности изменили давно принятые парадигмы, основанные на доказательствах, и эти рекомендации не являются исключением [5].
Экспертный совет признает, что наш процесс не предусматривает комплексный подход к диагностике, оценке и лечению нарушений липидного обмена, как это было сделано в предыдущем докладе ГЛВ III [6]. Тем не менее, эти рекомендации не разрабатывались с целью создания комплексного подхода к упаравлению липидным обменом в целях, отличных от снижения риска развития АСССЗ. Ограниченное количество экспертных рекомендаций выносилось только в тех случаях, когда отсутствовали доказательства из РКИ, а также после тщательного рассмотрения результатов, полученных Экспертной группой из РКИ. Также предполагается, что многие вопросы, касающиеся сложных нарушений липидного обмена, которые выходят за рамки нашего систематического обзора доказательств или для которых данных РКИ было недостаточно или не было вообще, будут разъяснены специалистами, имеющими опыт терапии нарушений липидного обмена.

1.4. Методология и обзор доказательств

Несмотря на то, что Экспертная группа была созвана до того момента, когда Институт медицины сообщил о разработке практических рекомендаций, наш основанный на доказательствах процесс их создания проходил в соответствии с большинством стандартов, указанных в отчете «Клинические практические рекомендации, которым мы можем доверять» («Clinical Practice Guidelines We Can Trust») Института медицины [1]. Систематический обзор был ограничен данными из РКИ со случаями АСССЗ, а также результатами систематических обзоров РКИ и их метаанализом. Результаты обсервационных исследований и испытаний со сроком наблюдения <18 месяцев (ОВ 1 и 2) или <12 месяцев (ОВ 3) были исключены. Заказчиком была оказана поддержка по методологии, систематическому обзору и общим вопросам, которая включала нижеприведенные этапы.
• ОВ формулировались экспертной группой в соответствии с клинической практикой.
• Критерии включения/исключения (В/И) по каждому ОВ были заранее определены экспертной группой.
• Поисковая стратегия для литературы была разработана независимым подрядчиком и основывалась на критериях В/И по каждому ОВ.
• Систематический электронный поиск опубликованной литературы по соответствующим библиографическим базам данных был выполнен независимым подрядчиком по каждому ОВ. Общий период для поиска литературы был определен с 1 января 1995 г. по 1 декабря 2009 г. Однако данные РКИ с тяжелыми случаями инфаркта миокарда, инсульта и смертельными исходами в результате ССЗ, опубликованные после указанной даты, также рассматривались до тех пор, пока Экспертная группа не начала обсуждение соответствующих рекомендаций.
• Данные РКИ, которые соответствовали критериям включения и были независимым образом отсортированы как удовлетворительные или хорошие, были включены в таблицы доказательств и представлены на рассмотрение Экспертной группе. Данные РКИ, классифицированные как неудовлетворительные, были исключены.
• При помощи независимых методистов эта доказательная база была использована для создания серий доказательных заключений, сгрупированных в соответствии с уровнем доказательной силы (высокой, средней или низкой степени).
• Экспертная группа синтезировала доказательные заключения в лечебные рекомендации/резюме, классифицировав их соответствии со шкалой – А (эффективная), В (умеренная), С (слабая), D (рекомендация против), E (экспертное соглашение), N (рекомендация отсутствует).
• Окончательные доказательные заключения и лечебные рекомендации были одобрены, по меньшей мере, большинством голосов членов Экспертной группы.
В дополнение к этому Экспертная группа могла использовать данные основных РКИ и метаанализа этих РКИ, которые были опубликованы до июля 2013 года, в процессе обсуждения и частично в процессе определения градации экспертных рекомендаций НИБСЛК по шкале АКК/ААК.

2. Обзор рекомендаций

Данные РКИ, указанных в систематическом обзоре доказательств, выявили устойчивую тенденцию к снижению случаев АСССЗ при применении терапии ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А редуктазы (статинами) с целью вторичной или первичной профилактики. Снижение числа случаев АСССЗ не наблюдалось по данным Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) у пациентов с сердечной недостаточностью класса II–IV или получавших лечение гемодиализом. В РКИ сравнивали терапию фиксированными дозами статинов и плацебо или прием фиксированных доз высокоинтенсивных статинов и препаратов средней интенсивности. Дизайн этих исследований не позволял оценить эффект лечения титрованными (адекватно дозированными) статинами для достижения целевых уровней холестерина ЛПНП или не-ЛПВП.
Таким образом, Экспертной группе не удалось выявить доказательств в поддержку терапии титрованными холестерин-снижающими препаратами для достижения целевых уровней холестерина ЛПНП или не-ЛПВП, как было отмечено в докладе ГЛВ III [6–8]. Однако Экспертной группе все же удалось обнаружить доказательство того, что использование терапии (например, ниацин) при достаточно низком уровне ХС ЛПНП не приводит к уменьшению числа случаев АСССЗ при достижении целевого уровня ХС ЛПНП [9]. Экспертная группа обнаружила также существенные доказательства того, что терапия статинами определенной интенсивности должна применяться для снижения риска АСССЗ у пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от такого лечения. Работа Экспертной группы была дополнена отчетами рабочих групп по изменению образа жизни и оценке риска (рис. 1).

rekomendaziiholesterol20135.jpg

2.1. Образ жизни как основа снижения риска АСССЗ

Необходимо подчеркнуть, что изменение образа жизни (т.е. здоровое питание, ежедневные физические упражнения, отказ от курения и поддержание оптимальной массы тела) по-прежнему остается важным компонентом укрепления здоровья и снижения риска АСССЗ как в сочетании с терапией холестерин-снижающими препаратами, так и без таковой. Здоровое питание или изменение образа жизни рекомендуются в качестве базовой терапии в РКИ, посвященных применению терапии холестерин-снижающими препаратами. Для ознакомления с рекомендациями по управлению образом жизни для здоровых взрослых ознакомтесь с соответствующим руководством Рабочей группы от 2013 года [10].

2.2. Четыре основные группы пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от лечения статинами

Экспертная группа выявила существенное и убедительное доказательство в поддержку применения статинов для снижения риска развития АСССЗ у большинства пациентов, подлежащих проведению первичной профилактики с высоким риском этих заболеваний и у всех, кто подлежит вторичной профилактике и при этом не имеет сердечной недостаточности класса II–IV по классификации NYHA и не получает лечение методом гемодиализа. Согласно данным рассмотренных РКИ инициирование умеренно интенсивной (снижение уровня ХС ЛПНП приблизительно от 30% до <50%) или высокоинтенсивной терапии статинами (снижение уровня ХС ЛПНП приблизительно от >50%) является решающим фактором для снижения числа АСССЗ. Кроме того, терапия статинами снижает число АСССЗ по всему спектру базовых уровней ХС ЛПНП >70 мг/дл. В дополнение к этому, относительное снижение риска развития АСССЗ согласуется с проведением первичной и вторичной профилактики для различных подгрупп пациентов. Следует отметить, что абсолютное снижение числа АСССЗ пропорционально изначальному уровню абсолютного риска АСССЗ. Таким образом, статинотерапия рекомендуется для лиц с повышенным риском АСССЗ, которые с наибольшей вероятностью получат чистую выгоду от лечения с точки зрения снижения риска АСССЗ и минимизации проявления побочных эффектов.
На основе этой большой и последовательной совокупности доказательств были выявлены 4 основные группы пациентов, для которых снижение риска АСССЗ при статинотерапии явно превосходит риск проявления побочных эффектов. Четыре группы включают:
1) лица с клинически манифестирующим АСССЗ;
2) лица с уровнем ХС ЛПНП ≥190 мг/дл;
3) лица с сахарным диабетом (СД) в возрасте от 40 до 75 лет и уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл без признаков АСССЗ;
4) лица без наличия АСССЗ или СД, но при наличии уровня ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл и 10-летним риском АСССЗ ≥7,5%.
Эти группы представлены на рисунке 2.

rekomendaziiholesterol20136.jpg

Клиническое АСССЗ определяется критериями включения в РКИ по применению статинов с целью вторичной профилактики (острые коронарные синдромы, инфаркт миокарда, стабильная или нестабильная стенокардия, ишемическая или другая артериальная реваскуляризация, инсульт, транзиторная ишемическая атака [ТИА] или заболевание периферических артерий предположительно атеросклеротического происхождения). При первичной профилактике АСССЗ у пациентов без проявления клинических АСССЗ и уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл для начала статинотерапии необходимо руководствоваться определенным абсолютным показателем 10-летнего риска АСССЗ (определяется для несмертельного инфаркта миокарда, смерти от ИБС, несмертельного и смертельного инсульта).
Показатель 10-летнего риска АСССЗ должен определяться с использованием суммарных групповых уравнений (раздел 4.7). При первичной профилактике АСССЗ у лиц с СД (СД 1-го и 2-го типа) показатель 10-летнего риска АСССЗ может также использоваться для определения интенсивности статинотерапии. У пациентов с клиническим АСССЗ или уровнем ХС ЛПНП >190 мг/дл, которые попадают в группу вероятного получения пользы от статинотерапии, определять 10-летний риск АСССЗ не обязательно.
Эти данные подтверждают, что применение статинов целесообразно для предотвращения как несмертельных, так и смертельного случаев АСССЗ. Такой подход может сократить большое число случаев инвалидности от несмертельного инсульта (риск которого у женщин выше, чем у мужчин) и несмертельных случаев ИБС. Первичная и вторичная профилактика АСССЗ статинами может замедлить рост расходов на здравоохранение. Кроме того, были получены высококачественные доказательства того, что применение статинов может снизить уровень общей смертности у пациентов с наличием АСССЗ в анамнезе (при проведении вторичной профилактики). Есть также доказательства умеренной силы в пользу того, что у лиц без АСССЗ в анамнезе (например, при первичной профилактике), но с повышенным их риском применение статинов позволяет снизить уровень общей смертности. Следует отметить, что в двух метаанализах, опубликованных после завершения систематического обзора Экспертной группы, предоставлены убедительные доказательства того, что использование статинов позволяет снизить общую смертность при первичной профилактике [12, 13].

rekomendaziiholesterol20137.jpg

rekomendaziiholesterol20138.jpg

rekomendaziiholesterol20139.jpg

3. Вопросы и выводы

3.1. Определение ОВ

Исходя из максимального ограничения по количеству вопросов – 3, нижеперечисленные проблемы были определены как наиболее важные для определения того, кто подлежит лечению, какому лечению и какая интенсивность лечения должна быть выбрана.
Первые 2 ОВ оценивают доказательства достижения целевых уровней холестерина ЛПНП и не-ЛПВП для вторичной и первичной профилактики АСССЗ при назначении холестерин-снижающей терапии. Терапевтическая стратегия, основанная на постепенном подборе целевых уровней ХС ЛПНП, рассматривалась в качестве базовой при принятии решения о назначении правильной холестерин-снижающей терапии при вторичной и первичной профилактике. Таким образом, был необходим комплексный систематический обзор доказательной базы в поддержку этой концепции. В третьем ОВ было выдвинуто несколько целей:
• определить группы пациентов, для которых будет полезным фармакологическое лечение;
• определить фармакологическое лечение, приносящее максимальную пользу, на основании доказательств наивысшего качества;
• выработать рекомендации по выбору необходимой интенсивности фармакологического лечения для снижения уровня ХС ЛПНП.
3.1.1. ОВ1: Целевые уровни холестерина ЛПНП и не-ЛПВП при вторичной профилактике
ОВ1: Какие существуют доказательства лечения до целевых уровней ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП при вторичной профилактике АСССЗ?
Для разрешения ОВ1 Экспертная группа рассмотрела данные 19 РКИ. Несмотря на концептуальную поддержку при помощи экстраполяции обсервационных исследований и обсервационных данных из РКИ, не было выявлено данных, касающихся лечения или подбора определенных целевых уровней ХС ЛПНП у взрослых с клиническими АСССЗ. В большинстве исследований подтверждалась эффективность снижения уровня холестерина для улучшения лечебных исходов у пациентов с клиническими АСССЗ, которые подлежали терапии статинами с фиксированной дозой препарата для снижения уровней ХС ЛПНП. В исследовании 4S для 37% пациентов дозировка принимаемого симвастатина была увеличена с 20 до 40 мг в сутки для достижения общего уровня холестерина <200 мг в сутки [16]. Экспертной группой не было выявлено ни одного РКИ, в котором оценивались пациенты в группе терапии достижения целевых уровней ХС ЛПНП <100 мг/дл или <70 мг/дл. Не было также найдено ни одного РКИ, в котором сравнивались результаты при достижении двух различных уровней ХС ЛПНП. Не было выявлено РКИ статинотерапии до достижения целевых уровней ХС не-ЛПВП (в ОВ3 оценивалась комбинированная статиновая и нестатиновая терапия).
3.1.2. ОВ2: Целевые уровни ХС ЛПНП и не-ЛПВП при первичной профилактике
ОВ2: Какие существуют доказательства лечения до целевых уровней ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП при первичной профилактике АСССЗ?
Экспертной группой было рассмотрено 6 РКИ.
В 4 исследованиях была подтверждена тактика, направленная на снижение уровня холестерина для улучшения клинических результатов пациентов без АСССЗ, с использованием терапии статинами в фиксированной дозировке для снижения уровней ХС ЛПНП. В исследовании AFCAPS-TEXCAPS [17] для достижения уровней ХС ЛПНП <110 мг/дл у 50% пациентов доза принимаемого ловастатина была увеличена с 20 до 40 мг в сутки. В исследовании MEGA [18] доза правастатина могла варьировать от 10 до 20 мг в сутки для достижения общего содержания холестерина <220 мг/дл. Экспертная группа не выявила ни одного исследования, в котором бы оценивался подбор целевых уровней ХС ЛПНП <100 мг/дл или <70 мг/дл для всех пациентов из лечебной группы. Также не было исследований, в которых бы сравнивались результаты лечения до двух различных целевых уровней ХС ЛПНП. Также не было выявлено результатов о лечении до целевых уровней ХС не-ЛПВП.
3.1.3. ОВ3: Эффективность и безопасность холестерин-снижающей медикаментозной терапии
ОВ3: Какое влияние на уровень содержания липидов, эффективность и безопасность может оказать прием припаратов, изменяющих уровень холестерина и используемых для лечения липидного обмена в общем и среди выбранных подгрупп при первичной или вторичной профилактике?
Обследуемые популяции включали взрослых пациентов, подлежащих первичной профилактике, у которых не была диагностирована ИБС или другие ССЗ. Методы лечения включали фармакотерапию отдельными препаратами или комбинацией препаратов, снижающих уровень холестерина, включая статины, фибраты (фенофибрат, гемфиброзил), никотиновую кислоту (ниацин в формах быстрого и медленного высвобождения и пролонгированного действия), секвестранты желчных кислот, эзетимы, омега-3 жирные кислоты (включая эйкозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту по отдельности, а также в комбинации, и альфа-линоленовую кислоту). В процессе формулировки рекомендаций были объединены доказательства, полученные для ответа на ОВ3, а также результаты исследований, рассматриваемых для ответов на ОВ1 и ОВ2, с целью выработки стратегий применения холестерин-снижающих препаратов при первичной и вторичной профилактике АСССЗ.

4. Лечение статинами: рекомендации

Для каждой рекомендации приводится классификация как по методике НИБСЛК, так и по шкале АКК/ААК. Основные лечебные рекомендации приведены в таблице 4, а интенсивность статиновых препаратов определяется в таблице 5. Рекомендации по безопасности применения статинов и нестатиновых препаратов приводятся в разделе 5. Полный перечень доказательных заключений, соответствующих каждой рекомендации, и ссылок приводится в приложении 4.

rekomendaziiholesterol201310.jpg

rekomendaziiholesterol201311.jpg

rekomendaziiholesterol201312.jpg

4.1. Выбор интенсивности статинотерапии при первичной и вторичной профилактике

Экспертная группа определяет интенсивность статинотерапии на основании зависимости средней величины ожидаемого уровня ХС ЛПНП и используемого статина и его дозировки. Определения «высокоинтенсивная», «среднеинтенсивная» и «низкоинтенсивная» были заимствованы из систематических обзоров по ОВ1 и ОВ2. Основанием для разграничения применения отдельных статинов и их дозировок послужили данные РКИ, включенных в ОВ1, которые продемонстрировали высокий уровень доказательности того, что применение высокоинтенсивной терапии аторвастатином в дозе от 40 до 80 мг позволяло снизить риск АСССЗ в большей степени, чем использование среднеинтенсивной терапии аторвастатином в дозе 10 мг, правастатином в дозе 40 мг или симвастатином в дозе от 20 до 40 мг два раза в сутки. Классификация отдельных статинов и их дозировок по проценту снижения уровня ХС ЛПНП основана на доказательстве того, что относительное снижение риска АСССЗ при статинотерапии связано со степенью уменьшения уровня ХС ЛПНП. Однако после согласования данных по снижению уровня ХС ЛПНП не было выявлено различий в показателях относительного снижения риска АСССЗ. Более того, не было выявлено также различий в результатах применения отдельных статинов и их дозировок при первичной или вторичной профилактике, полученных из данных РКИ, и которые основывались бы на высоком уровне доказательств того, что использование статинов одинаково снижает риск АСССЗ в разных группах пациентов.
Процент снижения уровня ХС ЛПНП для определенных статинов и их дозировок рассчитывался для РКИ, которые были включены в индивидуальный метаанализ, проведенный Cholesterol Treatment Trialists (CTT) в 2010 году [20], посвященный снижению числа АСССЗ при помощи статинотерапии. При высокоинтенсивной терапии уровень ХС ЛПНП в среднем снижался на ≥50%, при среднеинтенсивной терапии – на 30–50%, при низкоинтенсивной терапии – менее чем на 30% (табл. 5).

4.2. Лечение до целевых уровней ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП

Экспертная группа не выявила доказательств в поддержку подбора терапии холестерин-снижающими препаратами до достижения оптимальных целевых уровней холестерина ЛПНП или не-ЛПВП, поскольку во всех РКИ рассматривалось только применение фиксированных доз препаратов (ОВ1 и ОВ2). С целью максимизации статинотерапии в некоторых исследованиях дозировка препаратов увеличивалась. Следовательно, не было по-настоящему полных тестов определения оптимальных уровней ХС ЛПНП при первичной и вторичной профилактике, поскольку у пациентов лечебных групп статинотерапии не были ни подобраны определенные целевые уровни холестерина ЛПНП или не-ЛПВП, ни проведено сравнение результатов лечения до различных целевых уровней. Для ОВ3 было определено РКИ, в котором не было установлено дальнейшего снижения числа АСССЗ при дополнительном назначении терапии нестатиновыми препаратами для последующего снижения уровней ХС не-ЛПВП после достижения целевого уровня ХС ЛПНП. В исследовании AIM-HIGH последующее снижение уровня ХС не-ЛПВП (равно как и снижение уровней апопротеина В, липопротеина (а) и триглицеридов при увеличении уровня ХС ЛПВП) при терапии ниацином не вызывало уменьшения риска АСССЗ у пациентов, подлежащих терапии до целевых уровней ХС ЛПНП от 40 до 80 мг/дл [9].
Таким образом, учитывая отсутствие данных по подбору терапии препаратами до целевых уровней, не было вынесено никаких рекомендаций в поддержку или против применения определенных целевых уровней холестерина ЛПНП или не-ЛПВП при первичной или вторичной терапии АСССЗ.

4.3. Вторичная профилактика

Мужчины и женщины с клиническими АСССЗ (определяются критериями включения РКИ как острый коронарный синдром, перенесенный инфаркт миокарда, стабильная или нестабильная стенокардия, коронарная реваскуляризация, инсульт или ТИА предположительно атеросклеротической этиологии, а также атеросклероз периферических артерий или реваскуляризация) подвержены повышенному риску рецидивных АСССЗ и смерти от них. Большой совокупностью доказательств подтверждено, что применение высокоинтенсивной статинотерапии у пациентов с клиническими АСССЗ позволяет снизить число этих заболеваний в большей степени, чем использование лечения средней интенсивности (табл. 4).
Высокоинтенсивной статинотерапии подлежат взрослые в возрасте до 75 лет с клиническими АСССЗ, которые не получали лечение такими препаратами. У пациентов, которые принимали терапию низкой или умеренной интенсивности, необходимо увеличить интенсивность лечения, несмотря на то, что у них в анамнезе могла проявляться непереносимость статинов или другие факторы, влияющие на безопасность (раздел 5). Эти выводы подтверждаются данными РКИ. Так, в двух исследованиях [46, 47] пациенты сначала получали умеренно интенсивные статины, а в двух других испытаниях от 75 до 97% пациентов не использовали предварительное лечение статинами [48–79]. Прием высокоинтенсивных препаратов (аторвастатин в дозе 80 мг в сутки и розувастатин в дозе 20 мг в сутки) приводит к снижению уровня ХС ЛПНП в среднем на ≥50%; согласно данным РКИ, это обеспечивает снижение числа АСССЗ.
Несмотря на то, что аторвастатин в дозе 40 мг снижает уровень ХС ЛПНП приблизительно на ≥50%, такая доза препарата применялась только в одном РКИ, когда у пациента была зафиксирована непереносимость аторвастатина в дозе 80 мг/дл. При необходимости повышения дозы аторвастатина от 40 до 80 мг необходимо учитывать потенциальную пользу от снижения риска АСССЗ, риск проявления побочных эффектов (включая взаимодействие препаратов между собой) и предпочтения пациента при выборе терапии.
У лиц с клиническими АСССЗ, которые без учета этих обстоятельств подлежат высокоинтенсивной статинотерапии, при наличии противопоказаний к высокоинтенсивному лечению или предрасположенности к проявлению побочных эффектов от него необходимо применять среднеинтенсивную статинотерапию в качестве альтернативной при условии хорошей ее переносимости (раздел 5). Лишь у небольшого числа пациентов в возрасте старше 75 лет, включенных в РКИ, применение высокоинтенсивной терапии не показало дополнительного уровня снижения числа АСССЗ, по сравнению с использованием лечения средней интенсивности. И напротив, практически у всех пациентов в возрасте старше 75 лет, принимавших участие в испытаниях, отмечалось снижение числа АСССЗ в случае применения статинотерапии средней умеренности по сравнению с контрольной группой. Таким образом, был сделан вывод о том, что статинотерапии средней интенсивности подлежат лица в возрасте старше 75 лет с клиническими АСССЗ. Однако следует учесть, что пожилые пациенты, принимавшие участие в РКИ, во многих случаях были здоровее лиц того же возраста в обычной популяции, поэтому статинотерапия у лиц в возрасте старше 75 лет с клиническими АСССЗ должна назначаться индивидуально на основании оценки потенциальной выгоды снижения риска АСССЗ, риска проявлений побочных эффектов и взаимодействия препаратов между собой, а также предпочтений пациентов. Экспертная группа считает целесообразным продолжение статинотерапии у лиц в возрасте старше 75 лет с диагностированными АСССЗ и хорошей переносимостью статинов.
Блок-схема процессов назначения и управления терапией статинами у пациентов с клиническими АСССЗ приводится на рисунке 3.

rekomendaziiholesterol201313.jpg

4.4. Первичная профилактика у взрослых старше 21 года с уровнем ХС ЛПНП ≥190 мг/дл

В рекомендациях определяется, что взрослые старше 21 года с первичными серьезными повышениями уровня ХС ЛПНП (≥190 мг/дл) подвержены повышенному риску АСССЗ. Это происходит у них вследствие пожизненной предрасположенности к резкому повышению уровня ХС ЛПНП по генетическим причинам. Таким образом, в возрасте 21 года такие пациенты должны пройти лечение статинами, если у них до этого момента не проводилась соответствующая диагностика и лечение в таком возрасте. Несмотря на то, что в большинство клинических исследований пациенты с уровнем ХС ЛПНП ≥190 мл/дл включены не были по причинам необходимости их лечения, большое количество доказательств все же свидетельствует о том, что снижение уровня ХС ЛПНП на каждые 39 мг/дл при статинотерапии приводит к снижению риска приблизительно на 20%. Пациентам с изначально повышенным уровнем ХС ЛПНП ≥190 мг/дл необходимо проводить значительное снижение этих показателей, а также интенсивное лечение факторов риска для снижения числа АСССЗ. Таким образом, целесообразным будет применение высокоинтенсивной статинотерапии для снижения уровней ХС ЛПНП более чем на 50%. Также отмечается, что максимальной статинотерапии может оказаться недостаточно для уменьшения уровня ХС  ЛПНП при профилактике АСССЗ у пациентов с повышенным начальным уровнем холестерина. Очень часто у таких пациентов для снижения уровня ХС ЛПНП до необходимого значения требуется назначение нестатиновых холестерин-снижающих препаратов в дополнение к статину в максимально перносимой дозировке.
Поскольку гиперхолестеринемия у таких лиц с повышенным риском зачастую обусловлена генетическими причинами, в этой группе особенно важным будет сбор семейного анамнеза с целью определения членов семьи, которые могут получить пользу от проведения оценки и назначения лечения на ранних этапах.
Вторичные причины значительного повышения уровня ХС ЛПНП ≥190 мг/дл и триглицеридов ≥500 мг/дл зачастую оказывают влияние на тяжесть гиперлипидемии, поэтому должна проводиться их оценка и соответствующее лечение. Для справки мы отмечаем, что в частных клиниках по лечению нарушений липидного обмена обычно выделяют такие его вторичные причины, как чрезмерное употребление алкоголя, неконтролируемый СД и манифестная альбуминурия [80]. В таблице 6 приводятся вторичные причины гиперлипидемии, наиболее часто встречающиеся в клинической практике [81].

rekomendaziiholesterol201314.jpg

Лечение пациентов с уровнем триглицеридов натощак >500 мг/дл рассматривалось в отчете ААК [45].
Блок-схема процессов назаначения и управления терапией статинами у пациентов с уровнем ХС ЛПНП ≥190 мг/дл приводится на рисунке 4.

rekomendaziiholesterol201315.jpg

4.5. Первичная профилактика у пациентов с сахарным диабетом

Существует значительная совокупность доказательств в поддержку применения умеренно интенсивной статинотерапии у пациентов с СД в возрасте 40–75 лет. Для исследования применения высокоинтенсивной статинотерапии в первичной профилактике у группы пациентов без СД было проведено только одно испытание. Однако было рассмотрено множество доказательств случаев снижения статинотерапии у пациентов с оценкой 10-летнего риска АСССЗ ≥7,5% (Раздел 4.6) без диагностированного СД в поддержку рекомендаций по применению высокоинтенсивной статинотерапии исключительно для лиц с СД и 10-летним уровнем риска АСССЗ ≥7,5% (Раздел 4.7). Эта гипотеза означает, что лица с диагностированным СД в возрасте 40–75 лет подвержены значительно большему пожизненному риску АСССЗ и смерти. Более того, у лиц с заболеванием СД наблюдается большая частота осложнений и большая их длительность в случае проявления АСССЗ.
У лиц в возрасте моложе 40 и старше 75 лет статинотерапия должна применяться в индивидуальном порядке на основании рассмотрения пользы снижения риска АСССЗ, возможных проявлений побочных эффектов, взаимодействия препаратов между собой и индивидуальных предпочтений пациента (см. рис. 4).

4.6. Первичная профилактика у пациентов без сахарного диабета и с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл

У лиц в возрасте от 40 до 75 лет с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл без диагностированных АСССЗ или СД применение статинотерапии должно рассматриваться на основании оценки 10-летнего риска АСССЗ с учетом пола, расовой и этнической принадлежности (Раздел 4.7). Точечные оценки снижения относительного риска АСССЗ, связанного с применением статинотерапии при первичной профилактике, являются одинаковыми для мужчин и женщин. Не было выявлено доказательств в поддержку того, что польза снижения риска АСССЗ или проявления побочных эффектов зависят от расовой принадлежности.
Для более точного определения группы лиц без СД, у которых полезной окажется статинотерапия с целью снижения риска АСССЗ, были использованы данные 3 РКИ, посвященных исключительно первичной профилактике, которые охватывали лиц с уровнем ХС ЛПНП <190 мг/дл. Практически у всех пациентов этот уровень составлял >70 мг/дл [17, 18, 49]. По данным этих исследований была получена оценка ожидаемого значения 10-летнего риска АСССЗ в группах плацебо. Порог превышения побочных эффектов в лечебных группах статинотерапии был определен в ходе метаанализа РКИ применения статинов. Была выявлена большая совокупность данных в поддержку получения пользы в виде снижения риска АСССЗ при назначении умеренно- или высокоинтенсивной статинотерапии лицам в возрасте от 40 до 75 лет с установленным 10-летним риском АСССЗ ≥7,5% (раздел 4.7). Польза от снижения риска АСССЗ намного превосходила угрозу проявления побочных эффектов (табл. 7). Таким образом, было рекомендовано для лиц в возрасте от 40 до 75 лет, которые до этого не подлежали статинотерапии из-за наличия клинических АСССЗ и СД или повышенного уровня ХС ЛПНП ≥190 мг/дл, назначение статинотерапии в случае, если показатель 10-летнего риска АСССЗ составлял ≥7,5% а уровень ХС ЛПНП колебался от 70 до 189 мг/дл. Хотя лица с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 100 мг/дл были обследованы только в одном РКИ, посвященном первичной профилактике, в метаанализе СТТ 2010 было установлено относительное сокращение числа АСССЗ одинаковой интенсивности по всему спектру уровней ХС ЛПНП >70 мл/дл [20]. Принимая во внимание то, что относительное снижение риска было одинаковым по всему диапазону уровней ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл, несомненная польза от применения статинотерапии в первичной профилактике определялась путем оценки общего риска с учетом факторов риска и влияла на оценку 10-летнего риска АСССЗ.

rekomendaziiholesterol201316.jpg

Оценивая побочные эффекты, можно говорить, в основном, о дополнительных случаях проявления СД и в меньшей степени – о случаях миопатии и гемморагического инсульта. Частота дополнительных случаев проявления СД зависит от интенсивности статинотерапии. Для среднеинтенсивных статинов наблюдалось около 0,1 случая доплнительного заболевания СД на 100 пролеченных статинами пациентов в год и около 0,3 дополнительных случаев – на 100 пациентов, получавших высокоинтенсивную статинотерапию [52, 82]. Риск миопатий (~0,01 дополнительный случай на 100 пациентов) и гемморагических инсультов (~0,01 дополнительный случай на 100 пациентов) при статинотерапии является минимальным [83].
Несмотря на то, что у пациентов с показателем оценки 10-летнего риска АСССЗ от 5 до 7,5% имеется достаточное число доказательств в пользу снижения числа АСССЗ при средне- и высокоинтенсивной статинотерапии, возможность проявления побочных эффектов будет превалировать над пользой от снижения риска АСССЗ в случае применения высокоинтенсивной статинотерапии в этой группе риска. Однако в случае среднеинтенсивной статинотерапии польза от снижения риска АСССЗ явно превосходит риск проявления побочных эффектов.
Перед началом статинотерапии с целью первичной профилактики АСССЗ у взрослых с оценкой 10-летнего риска АСССЗ ≥7,5% или от 5 до 7,5% целесообразным будет проведение предварительного обсуждения предлагаемой терапии лечащими врачами и их пациентами. В такой дискуссии должны обсуждаться потенциальные выгоды от снижения риска АСССЗ и риски возникновения побочных эффектов, взаимодействия препаратов, а также предпочтения пациентов.
Данные, касающиеся первичной профилактики у лиц в возрасте от 21 до 39 лет, отсутствовали. Также было недостаточно данных для лиц в возрасте старше 75 лет. Кроме того, у лиц в возрасте от 40 до 75 лет с оценкой 10-летнего риска АСССЗ <5% польза от применения статинотерапии в течение более чем 10-летнего периода была незначительной. Поэтому у взрослых с уровнем ХС ЛПНП <190 мг/дл, по другим критериям не входивших в группу пациентов, которым была полезна статинотерапия или у которых после количественной оценки риска риск-ориентированные лечебные решения были не определены, для принятия решения о назначении статинотерапии необходимо ориентироваться на опыт и подготовку специалиста («искусство врачевания») и предпочтения пациентов [84]. Перед назначением статинотерапии в обсуждении между врачом и пациентом необходимо затронуть рассмотрение потенциальной выгоды снижения риска АСССЗ, побочных эффектов и взаимодействия препаратов между собой. Дополнительные факторы также могут учитываться при принятии терапевтического решения для отдельных пациентов. Факторами, котрые могут повлиять на оценку риска АСССЗ, могут быть: начальный уровень ХС ЛПНП ≥160 мг/дл или другие проявления генетической гиперлипидемии, наличие в семейном анамнезе ранних проявлений АСССЗ у родственников в возрасте <55 лет в первом поколении по мужской линии или в возрасте <65 лет у родственников в первом поколении по женской линии, уровень высокочувствительного С-реактивного белка ≥2 мг/л, содержание кальция коронарных артерий ≥300 единиц по шкале Agatston или перцентиль ≥75 по возрасту, полу и этнической принадлежности (для дополнительной информации см. http://www.mesa-nhlbi.org/CACReference.aspx), лодыжечно-плечевой индекс >0,9 или увеличенный пожизненный риск АСССЗ. Дополнительные факторы, влияющие на оценку риска в конкретных случаях, могут быть дополнительно определены в будущем.
Для лиц в возрасте <40 лет порог оценки 10-летнего риска может не быть оптимальным фактором для определения пожизненного риска АСССЗ (см. Руководство по оценке риска). В будущем потребуются дополнительные РКИ для определения оптимального возраста, при котором можно назначать статинотерапию для снижения риска АСССЗ, равно как и для установления оптимальной длительности статинотерапии.

4.7. Оценка риска при первичной профилактике

Для более точной оценки риска АССЗ настоящее руководство рекомендует проводить комплексную оценку 10-летнего риска возникновения АСССЗ, включая ИБС и инсульт. Данная процедура осуществляется для сравнения с оценкой 10-летнего риска тяжелой формы ИБС (определяется как несмертельный инфаркт миокарда и ИБС со смертельным исходом) [85].
В настоящих рекомендациях предписывается использование нового метода суммарных групповых уравнений для оценки риска (Pooled Cohort Risk Assessment Equations), разработанного Risk Assessment Work Group и позволяющего оценить 10-летний риск АСССЗ (определяется как первый случай несмертельного или смертельного инфаркта миокарда и несмертельного или смертельного инсульта). Эта процедура выполняется для определения пациентов, подлежащих терапии статинами (метод групповых уравнений см. по ссылкам: http://my.americanheart.org/cvriskcalculator; http://www.cardiosource.org/science-and-quality/practice-guidelines-and-quality-standards/2013-prevention-guideline-tools.aspx for risk equations). Этот метод должен применяться для профилактики инсульта, равно как и событий ИБС у не являющихся латиноамериканцами мужчин и женщин европеоидной расы и афроамериканцев в возрасте от 40 до 75 лет с диагностированным СД или без него с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл. Более полное обсуждение оценки риска представлено в дополнении к полному отчету Экспертной группы.
В настоящих рекомендациях не требуется учитывать специфические факторы риска для его оценки или использовать являвшиеся критериями включения в РКИ факторы риска для определения пригодности к назначению статинотерапии. Параметр оценки общего риска АСССЗ был выбран для принятия решения о назначении статинотерапии по нескольким причинам (см. Обоснование в табл. 7 и последующее обсуждение в Разделе 7.3 приложения к полному отчету Экспертной группы):
1) Для оценки эффективности применения статинов в различных подгруппах пациентов были использованы данные индивидуального метаанализа группы Cholesterol Treatment Trialists, включая точки сочленения факторов риска, используемые для определения пригодности РКИ. Экспертной группой было установлено, что применение терапии статинами позволяет уменьшить число АСССЗ, независимо от характеристик факторов риска, как при первичной, так и при вторичной профилактике. По этой причине обоснование использования фиксированных точек сочленения для определения того, должна ли быть назначена статинотерапия, опровергается анализом общей совокупности доказательств.
2) Использование параметра абсолютного риска
АСССЗ способствует количественной оценке потенциальной пользы снижения риска АСССЗ в сравнении с потенциальным риском проявления побочных эффектов.
3) Применение подхода определения соответствия РКИ критериям включения не дает возможности определить фундаментальное соотношение между числом пациентов с повышенным риском, которые получат возможную пользу от статинотерапии, и числом лиц с очень незначительным риском, которые, возможно, не получат пользы от применения статинов в течение более чем 10-летнего периода.

4.8. Сердечная недостаточность и гемодиализ

Не было составлено ни одной рекомендации в поддержку назначения или продолжения статинотерапии для следующих двух групп пациентов: 1) для лиц с сердечной недостаточностью III–IV классов по классификации NYHA и 2) для лиц, которые получают лечение методом гемодиализа. В четырех рассмотренных РКИ, специально посвященных применению статинотерапии в этих группах, принимали участие пациенты как с сердечной недостаточностью, так и без нее [86–89]. Поскольку применение статинотерапии не показало снижения количества АСССЗ по данным двух РКИ [86-89] для таких групп пациентов, то информации для вынесения рекомендаций в поддержку лечения статинами или против него было недостаточно. Будущие исследования, возможно, позволят выделить подгруппы пациентов с указанными условиями, которым может оказаться полезным назначение статинотерапии. У пациентов с сердечной недостаточностью или получающих лечением методом гемодиализа при назначении статинотерапии наряду с другими предупреждениями и противопоказаниями обязательно необходимо учитывать возможную выгоду от снижения риска АСССЗ, побочные эффекты и взаимодействие препаратов между собой, а также определение дозировки статина.

5. Рекомендации по безопасности

В таблицах 8 и 9 представлены рекомендации по безопасности применения статинов (табл. 8) и нестатиновых препаратов (табл. 9).

rekomendaziiholesterol201317.jpg

rekomendaziiholesterol201318.jpg

rekomendaziiholesterol201319.jpg

rekomendaziiholesterol201320.jpg

Для проверки безопасности лечения нарушений липидного обмена также использовались данные РКИ. По данным РКИ применения статинов и их метаанализа были определены характеристики пациентов и стратегии контроля, которые должны обеспечить безопасное применение статинотерапии высокой и средней интенсивности. Характеристики пациента, которые могут оказывать влияние на безопасность применения статинов, включают в себя сложноструктурные или тяжелые заболевания, такие как нарушение функций печени и почек, мышечные заболевания, вызванные непереносимостью статинов в анамнезе, характеристики или применение сопутствующих препаратов, влияющих на метаболизм статинов, геморрагический инсульт в анамнезе и возраст более 75 лет, но не ограничиваются ими. Принадлежность к азиатской расе также оказывает свое влияние при начальном выборе интенсивности статинотерапии.
В настоящем руководстве рекомендовано не проводить обычные измерения уровня КФ у пациентов, подлежащих статинотерапии. Эти измерения должны проводиться у пациентов с мышечными симптомами. Однако полезным может оказаться измерение начального уровня КФ у пациентов с повышенным риском проявления побочных мышечных заболеваний. У таких пациентов может присутствовать в личном или семейном анамнезе непереносимость статинов или мышечные заболевания. Также клиническая картина может содержать повышенную вероятность миопатии при назначении сопутствующих препаратов.
Экспертные рекомендации также предусматривают лечение мышечных симптомов при статинотерапии. Эти важные лечебные выводы были сделаны на основании данных других клинических исследований и клинического опыта с целью повышения безопасности и переносимости статинотерапии. В соответствии с протоколами РКИ при каждом визите должен проводиться опрос пациентов – как перед, так и после назначения статинотерапии, по поводу присутствия мышечных симптомов, таких как мышечная слабость или усталость, ноющая боль, боль, болезненная чувствительность, дискомфорт или ригидность. Рекомендуемый подход к лечению мышечных симптомов описан в таблице 8 в разделе рекомендации 8.
Также перед назначением статинотерапии рекомендуется производить измерение начального уровня трансаминазы (AЛT). Этот подход использовался в РКИ, включенных в настоящий отчет. Не рекомендуется проводить контроль уровня АЛТ, поскольку такой мониторинг был осуществлен в ходе РКИ и при этом не было выявлено разницы частоты повышения уровня АЛТ как у пациентов в группе плацебо, так и в группах лечения статинами. Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) также констатируется тот факт, что если начальные уровни печеночной АЛТ находятся в пределах нормы, то производить их дальнейший мониторинг не требуется. При проведении статинотерапии необходимо контролировать функцию печени в случае возникновения симптомов гепатотоксичности (например, слабость и усталость неизвестной этиологии, потеря аппетита, боль в желудке, окрашивание мочи в темный цвет, желтушность кожи или склер).
Необходимо произвести уменьшение дозы статинового препарата, если значения двух последовательных измерений уровня ХС ЛПНП будут составлять <40 мг/дл. Эта рекомендация вынесена на основании подхода, примененного в двух РКИ. Однако не было выявлено данных, позволяющих сделать предположение о том, что в случае, когда величина таких уровней ХС ЛПНП становится ниже указанного значения, происходит дополнительное увеличение числа побочных эффектов.
Применение статинов может в незначительной степени увеличить риск проявления СД 2-го типа у пациентов, у которых присутствуют факторы риска заболевания СД. Возможная польза от снижения риска АСССЗ превалирует над угрозой побочного возникновения СД у всех пациентов, кроме тех, у которых этот риск минимален (Раздел 4.5). Всем лицам, проходящим терапию статинами, рекомендовано ведение здорового образа жизни. Лица, получающие статинотерапию, должны проходить диагностику по поводу выявления новых эпизодов СД в соответствии с текущими рекомендациями по контролю СД [93]. У тех пациентов, у которых развился СД во время приема статиновых препаратов, необходимо соблюдение диетического режима здорового питания, занятие физическими упражнениями, достижение и поддержание здоровой массы тела, отказ от курения с продолжением статинотерапии для снижения риска АСССЗ.
Статины имеют категорию безопасности применения при беременности Х и не должны применяться женщинами с сохраненным репродуктивным потенциалом во время приема эффективных контрацептивов и во время кормления грудью.
У пациентов, подлежащих статинотерапии в любых дозировках, целесообразным будет соблюдение осторожности в случае, если возраст пациента превышает 75 лет. То же самое относится к пациентам, принимающим сопутствующие препараты, влияющие на метаболизм лекарственных средств, комплексную фармакотерапию или препараты, для которых необходима комплексная схема приема (например, пациенты, перенесшие трансплантацию паренхиматозных органов, или проходящие лечение ВИЧ-инфекции). В таких случаях перед назначением терапии любыми холестерин-снижающими препаратами необходимо будет ознакомиться с указаниями производителя по применению препарата, поскольку в рассмотренных РКИ были протестированы только определенные группы пациентов, а весьма значительная часть пациентов в повседневной практике не принимает участие в клинических исследованиях.
В случае применения статинов в комбинации с другими средствами, снижающими уровень холестерина, требуется более интенсивный мониторинг. Были рассмотрены данные, касающиеся безопасности применения нестатиновых препаратов, и эта информация приводится в таблице 9 и в приложении к полному отчету Рабочей группы. Предупреждения по применению нестатиновых препаратов при беременности и грудном вскармливании для снижения уровня холестерина являются также актуальными; рекоментации производителя по применению должны быть в обязательном порядке прочтены.

6. Контроль статинотерапии: рекомендации

Суммарные рекомендации по мониторингу, оптимизации и проявлению побочных эффектов при статинотерапии приведены в таблице 10.

rekomendaziiholesterol201321.jpg

6.1. Мониторинг терапии статинами

Имеется большое количество доказательств из РКИ в поддержку получения начальной липидограммы (общий холестерин, триглицериды, ХС ЛПВП и расчетный уровень ХС ЛПНП), а также ее повторного получения в течение периода от 4 до 12 недель после начала статинотерапии для определения комплаентности. Такая оценка должна также проводиться на протяжении от 3 до 12 месяцев в соответствии с клиническими предписаниями. Для снижения риска развития АСССЗ требуется соблюдение как режима лечения, так и режима здорового образа жизни. После начала статинотерапии у некоторых пациентов могут проявляться нежелательные побочные эффекты при рекомендованной ее интенсивности. При установлении зависимости проявления побочных эффектов от приема статинов и степени ее серьезности, а также при устранении факторов, потенциально влияющих на переносимость статинов, необходимо уменьшать дозу принимаемого или другого альтернативного статина до момента определения подходящего препарата и его дозировки, который не будет вызывать побочный эффект (табл. 8, рекомендация 8).
Контроль побочных эффектов при назначении нестатиновых препаратов представлен на рисунке 5.

rekomendaziiholesterol201322.jpg

6.2. Оптимизация статинотерапии

Несмотря на то, что применение высокоинтенсивной статинотерапии в большей степени позволяет снизить риск АСССЗ, чем лечение средней интенсивности, использование терапии низкой интенсивности также позволяло снизить риск АСССЗ, хотя и в меньшей степени. Соответственно, пациентам, подлежащим статинотерапии согласно данным рекомендациям, должна назначаться статинотерапия той максимальной интенсивности, которая позволяет избежать проявления побочных эффектов.

6.3. Недостаточный терапевтический эффект статинотерапии

6.3.1. Тестирование
Практически не существует доказательств проведения соответствующих тестов по определению того, будет ли получен ожидаемый терапевтический эффект при использовании максимально переносимой дозы. Не было выявлено доказательств из РКИ, подтверждающих применение лечения до определенных целевых уровней холестерина ЛПНП или не-ЛПВП. Основной упор делается на определении интенсивности статинотерапии, однако целесообразным будет использовать эти показатели как вспомогательные индикаторы контроля эффекта терапии статинами и соблюдения ее условий.
• В основном использование высокоинтенсивной статинотерапии приводит к снижению уровня ХС ЛПНП в среднем на ≥50% от значения начального уровня до лечения.
• В основном использование среднеинтенсивной статинотерапии приводит к снижению уровня ХС ЛПНП в среднем на 30–50% от значения начального уровня до лечения.
• Показатели уровня ХС ЛПНП и процент снижения используются исключительно для оценки терапевтического эффекта и приверженности к лечению. Эти значения не рассматриваются в качестве терапевтических критериев.
Среди пациентов с неопределенным начальным уровнем ХС ЛПНП, получающих статинотерапию препаратами высокой интенсивности, наблюдались значения уровня ХС ЛПНП <100 мл/дл по данным РКИ.
Однако существует множество ограничений для использования уровня ХС ЛПНП <100 мл/дл в качестве целевого. Если применение статинотерапии средней или низкой интенсивности приводит к значению уровня <100 мл/дл у пациентов с АСССЗ, полученные данные свидетельствуют в пользу того, что использование статинотерапии высокой интенсивности (в случае ее хорошей переносимости) приведет к еще большему снижению риска АСССЗ. В противном случае, когда значения уровня ХС ЛПНП будут составлять >100 мл/дл при статинотерапии высокой интенсивности, для использования дополнительных препаратов (таких как ниацин) может потребоваться подбор интенсивности статинотерапии в сторону ее снижения в целях обеспечения безопасности применения. Это приводит к назначению недостаточно оптимальной интенсивности эмпирической статинотерапии. Другие ограничения использования метода лечения до целевого уровня ХС ЛПНП обсуждаются в дополнении к полному отчету Рабочей группы.
Не было выявлено доказательств в поддержку того, что применение подбора интенсивности или комбинированной терапии для достижения целевых уровней холестерина ЛПНП или не-ЛПВП или их процентное снижение приводит к увеличению положительных исходов АСССЗ. Таким образом, не рекомендуется использовать эти подходы в качестве лечебных методов.
Процентное снижение уровня ХС ЛПНП может свидетельствовать не только о соблюдении режима терапии, но также может отражать биологическую изменчивость как реакцию на применение статинотерапии. Это означает, что у некоторых пациентов терапевтический эффект может быть меньше среднеожидаемого. Усиленное внимание к подбору интенсивности статинотерапии и установлению и устранению вторичных причин (табл. 6) повышения уровня ХС ЛПНП может привести к лечебному эффекту статинотерапии фиксированными дозами препаратов, который будет ниже ожидаемого. Принятие решения об увеличении дозировки статиновых препаратов в случае получения эффекта ниже ожидаемого должно базироваться на результатах клинической оценки.
6.3.2. Добавление нестатиновых препаратов у пациентов, получающих статинотерапию или имеющих непереносимость статинов
Должен быть сделан акцент на соблюдении режима статинотерапии и образа жизни перед назначением нестатиновых препаратов (рис. 5). Были рассмотрены данные РКИ, оценивающих снижение риска АСССЗ при применении монотерапии нестатиновыми препаратами, равно как и РКИ по оценке дополнительного снижения риска АСССЗ при добавлении нестатиновых препаратов к статинотерапии. Экспертная группа также не выявила данных в поддержку профилактического применения нестатиновых препаратов в комбинации со статинотерапией для дальнейшего снижения риска АСССЗ. Не было также данных РКИ по оценке исходов АСССЗ у пациентов с непереносимостью статиновых препаратов.
Лечащими врачами может рассматриваться назначение нестатиновых препаратов с целью терапии, снижающей холестерин, пациентам группы высокого риска, у которых эффект от применения статинов ниже ожидаемого уровня, которые имеют непереносимость статинотерапии, интенсивность которой ниже рекомендованной, или вообще не переносят статины. В группу повышенного риска входят пациенты с клиническими АСССЗ, у которых уровень ХС ЛПНП ≥190 мг/дл, а также лица с СД. В этой ситуации лечащим врачам рекомендуется преимущественно назначать препараты, которые по данным РКИ обеспечивают пользу от снижения риска развития АСССЗ, превосходящую потенциальный риск проявления побочных эффектов при взаимодействии препаратов между собой, а также учитывать предпочтения пациентов.

10. Выводы

Настоящие рекомендации сформулированы на основании тщательного рассмотрения значительной совокупности качественных доказательств, полученных из РКИ, систематических обзоров и метаанализов этих РКИ. Вместо использования целевых уровней холестерина ЛПНП и не-ЛПВП в настоящем документе рекомендуется использовать подбор интенсивности статинотерапии. В процессе исследований значительной совокупности данных РКИ были определены 4 группы лиц, у которых было зафиксировано снижение числа АСССЗ при хорошем пороге соблюдения безопасности в случае применения статинотерапии средней и высокой интенсивности.
Четыре группы пациентов, которые получат вероятную пользу от назначения статинотерапии:
1. Лица с клиническими АСССЗ.
2. Лица с начальным уровнем ХС ЛПНП ≥190 мг/дл.
3. Лица в возрасте от 40 до 75 лет с СД и уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл без клинических АСССЗ.
4. Лица в возрасте от 40 до 75 лет без клинических
АСССЗ или СД с уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл, у которых оценка 10-летнего риска АСССЗ составляет 7,5% и более.
Для определения пациентов, которые будут отнесены к четвертой группе, можно использовать метод суммарных групповых уравнений для установления риска развития АСССЗ, разработанный Risk Assessment Work Group. Статинотерапия может назначаться на основании консультационно-рекомендательных собеседований по поводу образа жизни во время первого и последующих визитов к врачу и может улучшить общую оценку факторов риска.
Наиболее важным является то, что мы фокусируем внимание на тех пациентах, которые могут получить возможную пользу от применения статинотерапии с целью снижения риска АСССЗ. Внедрение настоящих рекомендаций по снижению риска АСССЗ поможет в значительной степени уменьшить угрозу смертельных и несмертельных АСССЗ. Мы понимаем, что настоящие рекомендации предлагают иной подход по сравнению с предыдущими. Однако практикующие врачи должны уметь адаптироваться к изменениям, если такие новшества подтверждены современными доказательствами. Продолжение накопления высококачественных данных клинических исследований будет способствовать выпуску будущих обновлений этих рекомендаций.

Печатается в сокращении.

Оригинальная статья опубликована онлайн в журнале Circulation, 12 ноября 2013 г.

Перевод: Дмитрий Пригожий
Поделиться с друзьями: