Разделы: Рекомендации |

Сердечно-сосудистый риск и гиперлипидемия

страницы: 5-14

А.Н. Беловол, академик НАМН Украины, д.мед.н., профессор, заведующий кафедрой; И.И. Князькова, д.мед.н., профессор. Кафедра клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из главных причин смертности во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения [1], ежегодно от кардиоваскулярной патологии погибают в среднем более 17 млн человек населения земного шара. Ожидаемое повышение показателя смертности к 2020 г. составляет 25 млн человек в год. В структуре смертности населения Украины первое место занимают заболевания органов кровообращения (67 %, или 968 случаев на 100 тыс. человек, по данным 2013 г.) [2]. Около 30 % мужчин и 15 % женщин в нашей стране не доживают до пенсионного возраста, а после выхода на пенсию продолжительность жизни мужчин составляет в среднем 15,5 года, а женщин – 20 лет [3]. При этом смертность от ССЗ среди работоспособного населения Украины в целом и по отдельным нозологическим формам значительно выше, чем в США, Японии и европейских странах [4].

Роль дислипидемий в развитии и прогрессировании ССЗ в настоящее время не подвергается сомнению. В эпидемиологических исследованиях установлено, что повышение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов, холестерина липопротеинов очень низкой плотности и снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) являются одними из наиболее важных факторов риска ССЗ [5]. В крупномасштабном международном исследовании INTERHEART [6], включавшем 26 тыс. пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной кардиологии, изучали связь острого коронарного синдрома и девяти факторов риска (табл. 1). Установлено, что в развитии инфаркта миокарда наряду с классическими важную роль играют новые факторы риска (стресс/депрессия, ожирение, сахарный диабет [СД], низкий уровень ХС ЛПВП и небольшой объем потребления овощей и фруктов). Продемонстрировано, что нарушение соотношения между атерогенными и антиатерогенными липопротеинами является наиболее сильным предиктором развития острого инфаркта миокарда вне зависимости от пола, возраста и этнической принадлежности [6].

Таблица 1. Факторы риска, обусловливающие 91 % рискаинфаркта миокарда (по данным исследования INTERHEART) [6]

Факторы риска

Относительный риск

Доверительный интервал (ДИ)

Дислипидемия

3,25

2,81-3,76

Курение

2,87

2,58-3,19

Депрессия/стресс

2,67

2,21-3,22

СД

2,37

2,07-2,71

Артериальная гипертензия (АГ)

1,91

1,74-2,10

Абдоминальное ожирение

1,62

1,45-1,80

Прием алкоголя

0,91

0,82-1,02

Физическая активность

0,86

0,76-0,97

Потребление овощей/фруктов

0,70

0,62-0,79

 

Суммарный сердечно-сосудистый риск

вверх

Экспертами Европейского общества кардиологов введен термин «суммарный сердечно-сосудистый риск» – суммарный риск развития ССЗ и их осложнений, который определяется с применением шкалы SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation – систематическая оценка коронарного риска). С учетом пола, возраста, статуса курения, уровня общего холестерина, артериального давления эта шкала позволяет оценить риск смерти от ССЗ в ближайшие 10 лет жизни. SCORE является надежным инструментом скрининга для выявления лиц с повышенным риском развития кардиоваскулярных осложнений (риск ≥ 5 % считается повышенным, ≥ 10 % – очень высоким). Данные оценки влияния факторов риска на развитие смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий впервые были получены в ходе Фремингемского исследования.

К категории очень высокого риска относятся пациенты [7]:

  • с ССЗ, документально подтвержденным инвазивными или неинвазивными исследованиями, пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или симптомным атеросклерозом периферических артерий;
  • с СД и с поражением органов-мишеней;
  • с хронической болезнью почек (ХБП) (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 60 мл/мин/1,73 м2);
  • с 10-летним риском сердечно-сосудистой смерти по шкале SCORE > 10 %.

Категория высокого риска включает лиц с любым из следующих состояний [7]:

  • наличие хотя бы одного выраженного фактора риска (сердечная недостаточность, тяжелая АГ);
  • сердечно-сосудистый риск по шкале SCORE ≥ 5, но < 10 %.

К категории умеренного риска относятся пациенты [7]:

  • с риском по шкале SCORE ≥ 1, но < 5 %;
  • этот риск может быть изменен наличием других факторов риска, таких как семейный анамнез, ожирение, уровни ХС ЛПВП. триглицеридов, С-реактивного белка, липротеина (а).

Категория низкого риска включает лиц с оценкой сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE < 1 %.

С позиций сегодняшнего дня следует отметить, что шкала SCORE подвергается критике, поскольку считается недостаточным использование пяти критериев для определения прогноза возникновения сердечно-сосудистых осложнений, особенно в настоящее время, когда появилось большое количество новых методов. Так, активно обсуждается вопрос о возможности включения в систему стратификации риска данных дуплексного сканирования сонных артерий для выявления атеросклеротических бляшек. Более того, следует отметить, что к категории очень высокого риска относят больных со значимым симптомным стенозом периферических артерий, выявление которых требует использования вышеуказанного исследования. При проведении дуплексного сканирования сонных артерий установлено, что количество атеросклеротических бляшек отражает распространенность атеросклероза сонных артерий, а максимальный и суммарный проценты стеноза – его выраженность [8]. Кроме того, особое внимание следует обратить на состояние атеросклеротических бляшек. Это обусловлено тем обстоятельством, что степень стеноза практически не влияет на исход заболевания: нестабильные атеросклеротические бляшки имеют более тонкую фиброзную капсулу, что повышает вероятность ее надрыва, образования тромба и окклюзии артерии [9].

В недавно проведенном исследовании [10] установлено, что у пациентов высокого риска уровень общего холестерина и ХС ЛПНП был выше, чем у пациентов очень высокого, умеренного и низкого риска, а также выше, чем в целом по группе. Установлено, что более низкий уровень общего холестерина и ХС ЛПНП в группе очень высокого риска был обусловлен тем, что 44 % больных получали статины. Таким образом, отмечена характерная тенденция: медикаментозную терапию чаще получают пациенты с диагнозом ИБС, а у лиц высокого риска врачи не проводят медикаментозную коррекцию факторов риска. При этом уровни глюкозы и мочевой кислоты были выше у больных высокого и очень высокого риска, а уровень липопротеина (а) был выше у пациентов очень высокого риска. Концентрация С-реактивного белка, определяемого высокочувствительным методом, в группах значимо не различалась.

В другом исследовании [11] отмечено, что среди пациентов молодого возраста (от 18 до 40 лет) с АГ 1-2-й степени при ее длительности не более 10 лет, не получающих регулярной лекарственной терапии, наблюдается высокий процент лиц с дислипидемиями, коррекция которых не проводится в соответствии с современными рекомендациями. Чаще всего у них имеет место повышение уровня общего холестерина > 5 ммоль/л (48 % пациентов), снижение уровня ХС ЛПВП ≤ 1,0 ммоль/л у мужчин и ≤ 1,2 ммоль/л у женщин (33,3 %), а также гипертриглицеридемия > 1,7 ммоль/л (22 %). При отсутствии ХБП дислипидемии встречались реже, чем при наличии таковой. В группе пациентов с ХБП 3-й стадии отмечается особенно высокая (80 %) частота дислипидемий за счет снижения ХС ЛПВП.

Доказано, что коррекция липидного спектра прежде всего снижает сердечно-сосудистый риск, что в свою очередь снижает риск летальных исходов.

Тактика ведения пациентов в зависимости от содержания ХС ЛПНП в сыворотке крови и категории риска (по шкале SCORE) представлена в таблице 2.

Таблица 2. Применение статинов в зависимости от уровня ХС ЛПНП [7]

Общий риск по SCORE,%

Уровень ХС ЛПНП, ммоль/л

< 1,8

1,8-2,5

2,5-4,0

4,0-4,9

> 4,9

< 1

Применение статинов не требуется (I/C) *

Применение статинов не требуется (I/C)

Изменение образа жизни (I/C)

Изменение образа жизни (I/C)

Изменение образа жизни. При невыполнении условия – статины (IIa/A)

1-5

Изменение образа жизни (I/C)

Изменение образа жизни (I/C)

Изменение образа жизни. При невыполнении условия – статины (IIa/A)

Изменение образа жизни. При невыполнении условия – статины (IIa/A)

Изменение образа жизни. При невыполнении условия – статины (IIa/A)

5-10,или высокий риск

Изменение образа жизни, рассмотреть применение статинов (IIa/A)

Изменение образа жизни, рассмотреть применение статинов (IIa/A)

Изменение образа жизни + статины (IIa/A)

Изменение образа жизни + статины (Ia/A)

Изменение образа жизни + статины (Ia/A)

*В скобках представлены класс рекомендаций и уровень доказательности.

 

По данным метаанализа, выполненного Сотруд­ничеством испытателей гипохолестеринемической терапии (Cholesterol Treatment Trialists’ Cholesterol Treat­ment [12], при снижении уровня ХС ЛПНП на фоне терапии статинами на 1 % ожидаемое снижение риска сердечно-сосудистых осложнений составляет 0,88 %. Согласно метаанализу, проведенному B. Cheung et al. [13] при участии 80 тыс. пациентов, применение статинов позволило снизить риск сердечно-сосудистых событий на 27 %, инсультов на 18 %, общую смертность на 15 %. Результаты клинических исследований статинов с оценкой твердых конечных точек (таких как общая и сердечно-сосудистая смертность, сердечно-сосудистая заболеваемость, частота госпитализаций) послужили весомым обоснованием для расширения показаний к назначению этих препаратов у больных ИБС, инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом, СД 2-го типа; у лиц, перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт, а также у пациентов с АГ и несколькими сердечно-сосудистыми факторами риска [14]. Лидером в этом направлении является аторвастатин [15].

В рекомендациях Европейского общества кардиологов медикаментозное снижение ХС ЛПНП с целью первичной профилактики рекомендуется рассмотреть в случаях, когда общий сердечно-сосудистый риск высокий или очень высокий и/или у пациентов с умеренным риском при уровне ХС ЛПНП ≥ 2,5 ммоль/л (100 мг/дл), несмотря на изменение образа жизни.

В рекомендациях экспертов Американского колледжа кардиологии/Американской ассоциации сердца (ACC/AHA) [16] выделены только четыре группы пациентов, которым показана терапия статинами:

  • лица с клинической картиной ССЗ, вызванного атеросклерозом;
  • с первичным повышением ХС ЛПНП ≥ 4,9 ммоль/л;
  • с СД в возрасте 40-75 лет и ХС ЛПНП 1,8-4,9 ммоль/л;
  • без клинического проявления ССЗ, вызванного атеросклерозом, и с ХС ЛПНП 1,8-4,9 ммоль/л и риском развития ССЗ, вызванного атеросклерозом, > 7,5 %.

Результаты многочисленных исследований подтверждают, что чем больше на фоне терапии снижается уровень холестерина, тем лучше для пациента. Это относится как к вторичной, так и к первичной профилактике ССЗ. В европейских и отечественных рекомендациях тактика профилактического воздействия зависит от величины общего сердечно-сосудистого риска и уровня ХС ЛПНП (табл. 3).

Таблица 3. Оптимальные значения липидных параметров в зависимости от категории сердечно-сосудистого риска [7]

Показатели липидного обмена, ммоль/л

В популяции(низкий риск)

Пациентыс умеренным риском

Пациентыс высоким риском

Пациентыс очень высоким риском

Общий холестерин

≤ 5,5

≤ 5,0

≤ 4,5

≤ 4,0

ХС ЛПНП*

≤ 3,5

≤ 3,0

≤ 2,5

≤ 1,8

ХС ЛПВП**

Мужчины > 1,0

Женщины > 1,2

Мужчины > 1,0

Женщины > 1,2

Мужчины > 1,0

Женщины > 1,2

Мужчины > 1,0

Женщины > 1,2

Триглицериды

≤ 1,7

≤ 1,7

≤ 1,7

≤ 1,7

*Содержание ХС ЛПНП (ммоль/л) рассчитывается по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП = ОХС – (ХС ЛПВП + ТГ/2,2). ХС ЛПНП – основной показатель для определения целевого уровня терапии. Формулой Фридвальда можно пользоваться при уровне ТГ < 4 ммоль/л.

**Чем выше уровень ХС ЛПВП, тем ниже у пациентов риск развития атеросклероза (отрицательный фактор риска при 1,6 ммоль/л).

ОХС – общий холестерин; ТГ – триглицериды.

 

Принципы назначения статинов согласно рекомендациям ACC/AHA предполагают высокую или умеренную интенсивность статинотерапии (табл. 4).

Таблица 4. Стратегия назначения статинов в соответствии с рекомендациями ACC/AHA (2013) [16]

Интенсивность статинотерапии

Высокая

Средняя

Низкая

Суточная доза статинов снижает ХС ЛПНП на ≥ 50 %

Суточная доза статинов снижает ХС ЛПНП на 30-50 %

Суточная доза статинов снижает ХС ЛПНП < 30 %

Представители класса статинов и их дозы

Аторвастатин 40-80 мг/сут*

Розувастатин 20 (40) мг/сут

Аторвастатин 10 (20) мг/сут

Розувастатин 5 (10) мг/сут

Симвастатин 20-40 мг/сут

Правастатин 40 (80) мг/сут

Ловастатин 40 мг/сут

Флувастатин замедленного высвобождения 80 мг/сут

Флувастатин 40 мг 2 раза в сутки

Питавастатин 2-4 мг/сут

Симвастатин 10 мг/сут

Правастатин 10-20 мг/сут

Ловастатин 20 мг/сут

Флувастатин 20-40 мг/сут

Питавастатин 1 мг/сут

* Жирным шрифтом выделены препараты и дозировки, эффективность которых изучалась в рандомизированных клинических исследования; доказано уменьшение количества основных сердечно-сосудистых событий. Курсивом выделены препараты и дозы, разрешенные к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA), но не изучавшиеся в рандомизированных клинических исследованиях.

 

С целью первичной профилактики ССЗ у пациентов старше 21 года с подтвержденной гиперлипидемией (ХС ЛПНП > 4,92 ммоль/л или триглицериды > 500 мг/л) наиболее оптимальной считается высокоинтенсивная стратегия статинотерапии. При этом предварительный расчет 10-летнего сердечно-сосудистого риска не является необходимым. Первичной конечной точкой лечения является снижение исходного уровня ХС ЛПНП более чем на 50 % от исходных значений. При невозможности достижения рекомендованного целевого уровня ХС ЛПНП на фоне максимальных дозировок статинов при условии их удовлетворительной переносимости рекомендуется рассмотреть комбинированную гиполипидемическую терапию [17].

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (или статины)

вверх

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) в настоящее время составляют основу терапии, направленной на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом. Эффективность статинов в отношении снижения смертности от ССЗ и сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, мозговой инсульт и др.) считается абсолютно доказанной. Так, результаты исследований 4S, LIPID, AFCAPS/TexCAPS убедительно подтвердили эффективность статинов в коррекции дислипидемий. Благоприятное влияние статинов на клинические конечные точки установлено как у больных ИБС (4S, LIPID, CARE), так и у лиц без признаков данного заболевания (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS), причем не только при выраженной гиперхолестеринемии, но и при относительно невысоком уровне ХС ЛПНП [18].

Механизм действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы

Статины, или конкурентные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, будучи похожими по химической структуре на ГМГ-КоА-редуктазу, катализирующую синтез холестерина из уксусной кислоты через образование мевалоновой, замещают собой истинный фермент и прерывают путь образования мевалоновой кислоты, что ведет к подавлению синтеза ЛПНП в печени и снижению содержания последних в крови. Ингибирование синтеза холестерина в печени вызывает двойной компенсаторный ответ [19]: во-первых, гепатоциты производят больше ГМГ-КоА-редуктазы и, во-вторых, больше рецепторов к ЛПНП.

Продемонстрировано, что степень гиполипидемической активности статинов различается (табл. 5).

Таблица 5. Сравнительная эффективность статинов в отношении параметров липидного обмена* [20]

Препарат

Общий холестерин, %

ХС ЛПНП, %

ХС ЛПВП (% повышения)

Триглицериды, %

Правастатин

28

34-37

8-3

20

Флувастатин

17-27

22-36

5-8

15-21

Ловастатин

18-32

26-41

6-9

10-23

Симвастатин

28-38

38-43

8-12

19-32

Питавастатин

23-31

31-44

6

14-19

Аторвастатин

29-49

29-51

8-7

26-47

Розувастатин

40-43

49-54

11-14

29-36

* Диапазон динамики липидных параметров представлен от наиболее низких к наиболее высоким дозировкам.

 

Доказано существование прямой зависимости между степенью снижения уровня ХС ЛПНП при лечении статинами и частотой сердечно-сосудистых осложнений [21]. При этом клиническая польза от применения статинов существенно превосходит происходящие изменения в сосудах, которые связывают с многочисленными плейотропными свойствами этих препаратов [22]. При этом, если для реализации положительных эффектов статинов, ассоциированных с достижением гипохолестеринемии, требуется не менее 3-5 лет, то дополнительные эффекты развиваются достаточно быстро (табл. 6).

Таблица 6. Плейотропные эффекты статинов [23]

Эффекты

Механизмы

Сроки
развития

Липидные

Нелипидные

1. Влияние на эндотелий

     

– сохранение (восстановление) барьерной функции

+

≥ 1 мес

– сосудорасширяющий эффект: усиление экспрессии NO*-синтетазы → увеличение продукции NO → вазодилатация

+

+

≥ 1-3 мес

– стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек

+

+

≥ 4-6 мес

– антиишемический эффект

+

+

3 мес

– антитромботическое действие:

+

+

1-3 мес

  • ↓ агрегации тромбоцитов

?

+

 
  • ↓ тромбогенности крови

?

+

 
  • ↑ фибринолиза

?

+

 

2. Влияние на атерогенез

     

– сохранение (восстановление) барьерной функции

+

1 мес

– подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, фибробластов

+

6 дней

– противовоспалительный эффект

?

+

2 мес и более

– укрепление покрышки атероматозной бляшки (снижение активности металлопротеиназ)

+

+

< 4 мес

– повышение устойчивости к перекисному окислению липидов

+

+

≥ 2 года

– стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек

+

+

≥ 4-6 мес

– предотвращение постпрандиальной гипер- и дислипидемии

+

?

3 мес

3. Другие кардиальные эффекты

     

– антиаритмический

+

≥ 2-3 мес

– регресс гипертрофии левого желудочка

+

6 мес

– гипотензивный эффект

+

2 мес

– предупреждение атеросклероза и кальциноза аортального кольца и клапанов

+

Годы

– предотвращение недостаточности кровообращения

+

5 лет

– предотвращение инсультов головного мозга

?

+

3-5 лет

– усиление ангиогенеза

+

1 год

4. Влияние на другие органы и системы

     

– улучшение прогноза у больных СД обоих типов, предупреждение новых случаев данного заболевания

+

+

3-4 года

– снижение риска болезни Альцгеймера и сосудистой деменции

?

+

От 6 месдо 3 лет

– иммунодепрессивный эффект

+

6 мес

– снижение риска остеопороза, переломов костей

+

> 3 лет

– снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней

+

6 мес

*NO – оксид азота.

 

Особо следует подчеркнуть ценность плейотропных эффектов статинов в стабилизации нестабильных атеросклеротических бляшек, приводящих к развитию острых сердечно-сосудистых катастроф (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, внезапная смерть, инсульт). Установлено, что статины [23]:

  • уменьшают объем большого липидного ядра бляшки, состоящего из полужидких эфиров холестерина, за счет их резорбции;
  • подавляют воспалительный процесс, обязательно сопутствующий нестабильной атероме за счет снижения выделения активированными макрофагами цитокинов, медиаторов воспаления (фактор некроза опухоли α, интерлейкин 1β и интерлейкин 6);
  • предохраняют фиброзную оболочку бляшки от разрушения металлопротеазами, продуцируемыми активированными макрофагами;
  • подавляют склонность к тромбообразованию на локальном и системном уровнях;
  • увеличивают сосудорасширяющий резерв артерий.

Указанные эффекты статинов способствуют стабилизации нестабильной атеромы в течение ближайших 6-14 нед и предотвращают развитие сердечно-сосудистых катастроф (Fruchert J. F., 2002) [24].

Отмечено, что у пациентов с атеросклерозом сонных артерий интенсивная статинотерапия (аторвастатин 80 мг/сут) приводит к улучшению эластических свойств сонных артерий, что проявляется в уменьшении их жесткости и увеличении растяжимости. Притом этот эффект отмечен как на фоне длительной статинотерапии (12 нед) [25a], так и через 30 дней от ее начала [25b].

В клинических исследованиях изучено влияние статинов на снижение артериального давления. Так, в исследовании C. Borghi et al. [26] установлено, что у пациентов, получавших антигипертензивную терапию и статины, наблюдалось дополнительное снижение артериального давления, которое не могло быть объяснено только гиполипидемическим эффектом статинов или влиянием антигипертензивных лекарственных средств. Продемонстрировано, что лечение статинами ведет к восстановлению функции эндотелия и снижению сердечно-сосудистого риска [27-29]. Клинические исследования подтверждают, что эндотелийпротективный эффект статинов обусловлен индукцией транскрипции генов эндотелиальной NO-синтетазы и изменением активности адгезии и миграции моноцитов через эндотелий, причем он не связан только со снижением уровня ХС ЛПНП [30, 31].

Нефропротективные свойства статинов связывают не только с их корригирующим влиянием на липиды, но и с рядом плейотропных эффектов, спектр которых неуклонно расширяется. При этом отмечается отсутствие связи между изменением уровня липидов и маркеров воспаления. Плейотропные эффекты статинов обусловлены блокадой статинами образования промежуточных продуктов биосинтеза холестерина, так называемых изопреноидов – фарнезилпирофосфата и геранилпирофосфата. Эти вещества участвуют в посттрансляционной модификации ряда белков (G-белок, ядерные ламины, небольшие гуанозинтрифосфат-связывающие белки – Ras, Rho, Rab, Rac, Rap), регулирующих пролиферацию, дифференцировку, митогенез, апоптоз различных клеток. Статины также ингибируют экспрессию антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости на макрофагах и клетках сосудистой стенки [32, 33]. Установлено, что статины уменьшают продукцию таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли α, интерлейкинов 1, 6 и 8 [33], активность ядерного фактора транскрипции NF-κB, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [34].

Терапевтическая эффективность статинов

вверх

В многочисленных крупномасштабных клинических испытаниях продемонстрировано, что статины существенно снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность как при первичной, так и при вторичной профилактике ССЗ [34а-34с]. Результаты метаанализа [34с], включавшего 26 рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности статинов, позволили установить, что при снижении уровня ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) пропорционально снижаются общая смертность на 10 % и сердечно-сосудистая смертность на 20 %, а также риск больших сердечно-сосудистых событий и инсульта на 23 и 17 % соответственно.

Аторвастатин является наиболее изученным препаратом среди статинов. Так, аторвастатин применялся в большинстве исследований по вторичной профилактике (ASCOT-LLA, CARDS, SPARCL, PROVE IT-TIMI 22, TNT), в которых было доказано снижение смертности и/или значительное снижение риска коронарных и цереброваскулярных событий.

По данным липидоснижающей ветви исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm) [35], у лиц с неконтролируемой АГ и уровнем холестерина в крови < 6,5 ммоль/л лечение аторвастатином в дозе 10 мг/сут в течение в среднем 3,3 года приводило к снижению риска первичной конечной точки (нефатального инфаркта и фатальных случаев ИБС) на 36 %, фатального и нефатального инсульта на 27 %, сердечно-сосудистых событий на 21 %, коронарных событий на 29 % по сравнению с плацебо.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) [38] изучалась эффективность применения аторвастатина в дозе 10 мг/сут или плацебо у больных СД 2-го типа с относительно низким исходным уровнем ХС ЛПНП без заболеваний коронарных, мозговых или периферических сосудов, но с наличием по меньшей мере одного из признаков высокого риска (АГ, ретинопатия, микро- или макроальбуминурия, курение). По сравнению с плацебо было продемонстрировано снижение частоты основных кардиоваскулярных событий на 37 %, риска острого коронарного синдрома на 36 %, инсультов на 48 %, необходимости проведения реваскуляризации на 31 %, летальности на 27 %.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) [39] впервые была четко доказана эффективность статинов (аторвастатин 80 мг/сут) для вторичной профилактики инсультов у пациентов, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Установлено, что терапия аторвастатином приводила к уменьшению количества случаев инсультов (фатальных и нефатальных) по сравнению с плацебо на 16 % (11,2 против 13,1 %; p = 0,03). Абсолютное снижение 5-летнего риска всех инсультов составило 2,2 % (p = 0,03). Этот риск снизился за счет ишемических инсультов – частота ишемических инсультов достоверно снизилась на 23 % (p < 0,001), частота транзиторных ишемических атак – на 26 %. Количество фатальных геморрагических инсультов в обеих группах достоверно не отличалось (17 и 18 случаев соответственно).

В двойном слепом рандомизированном исследовании Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) сравнивали эффекты умеренного снижения ХС ЛПНП с помощью правастатина в дозе 40 мг/сут примерно до 2,6 ммоль/л и интенсивного снижения ХС ЛПНП при помощи аторвастатина 80 мг/сут примерно до 1,8 ммоль/л относительно профилактики смерти и сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с острым коронарным синдромом. Составляющими комбинированной первичной конечной точки были случаи смерти от любой причины, инфаркт миокарда, подтвержденная нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, реваскуляризация (выполненная в пределах 30 дней от рандомизации) и инсульт. Период наблюдения в среднем составил 2 года. Средний уровень ХС ЛПНП, достигнутый во время лечения, был равен 2,46 ммоль/л в группе правастатина и 1,60 ммоль/л в группе аторвастатина (p < 0,001). Частота возникновения первичных конечных точек в группах правастатина и аторвастатина была 26,3 и 22,4 % соответственно; следовательно, на 16 % ниже на фоне лечения аторвастатином (p = 0,005). Продемонстрировано преимущество более интенсивного режима гиполипидемической терапии аторвастатином. Итак, в исследовании установлено, что у больных, недавно перенесших острый коронарный синдром, интенсивная статинотерапия обеспечивает большую защиту от смерти или основных сердечно-сосудистых событий.

В рандомизированном двойном слепом исследовании Treating to New Targets (TNT) [37], включавшем больных стабильной ИБС, установлено, что интенсивная статинотерапия (по сравнению с умеренной) имела значительные дополнительные преимущества по влиянию на конечные точки и прогноз пациентов с ИБС. Риск основных сердечно-сосудистых осложнений снизился на 22 %, нефатального инфаркта на 22 %, фатального и нефатального инсульта на 25 %, хотя летальность была одинаковой в обеих группах.

В исследовании Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) [36] установлено, что назначение аторвастатина через 24-96 ч от начала острого коронарного синдрома в дозе 80 мг/сут достоверно снижает суммарную частоту рецидивирующих миокардиальных ишемических исходов в течение 16 нед. Так, аторвастатин снижал абсолютный риск этих исходов на 2,6 %, а относительный – на 16 %. Превентивный эффект препарата был обусловлен преимущественно снижением частоты рецидивов ишемии миокарда, требующей повторной госпитализации, относительный риск которых снижался на 26 %. Также была обнаружена способность аторвастатина снижать риск цереброваскулярных нарушений.

Основные результаты ключевых исследований с применением аторвастатина суммированы в таблице 7.

Таблица 7. Основные исследования, в которых изучалась эффективность аторвастатина

Исследование

Лечение

Характеристика пациентов

Результаты

ASCOT-LLA

Аторвастатин 10 мг/сут или плацебо

Пациенты с АГ и умеренным сердечно-сосудистым риском

Аторвастатин в дозе 10 мг/сут существенно снижает риск фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда в сравнении с плацебо

CARDS

Аторвастатин 10 мг/сут или плацебо

Больные СД 2-го типа без указаний на ССЗ в анамнезе с относительно низким исходным уровнем ХС ЛПНП (≤ 160 мг/дл)

Аторвастатин в дозе 10 мг/сут существенно снижает риск больших ССЗ (острые сердечно-сосудистые события, коронарная реваскуляризация или инсульт) в сравнении с плацебо

TNT

Аторвастатин 80 мг/сут или 10 мг/сут

Пациенты со стабильной ИБС и уровнем ХС ЛПНП < 130 мг/дл (< 3,4 ммоль/л)

Аторвастатин в дозе 80 мг/сут существенно снижает риск больших сердечно-сосудистых событий в сравнении с дозировкой 10 мг/сут

IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering)

Аторвастатин 80 мг/сутили симвастатин 20 мг/сут

В анамнезе инфаркт миокарда или показание к статинотерапии

Несущественное снижение частоты больших коронарных событий при приеме аторвастатина 80 мг/сут в сравнении с симвастатином 20 или 40 мг

 

 

Фибрилляция предсердий

вверх

В целом имеются предпосылки для применения статинов с целью первичной профилактики фибрилляции предсердий и предупреждения ее рецидивов [41].

В исследовании Е. С. Козловой [42], проведена оценка возможности оптимизации лечения больных ИБС, страдающих пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, путем сочетанного применения антиаритмических препаратов и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В исследование вошло 105 пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне ИБС с наличием диастолической дисфункции миокарда и гиперлипидемии (уровень общего холестерина ≥ 4,5 ммоль/л, ХС ЛПНП ≥ 2,6 ммоль/л), не получавших в течение последнего года регулярную гиполипидемическую терапию. Длительность наблюдения оставила 6 мес. Установлено, что длительная терапия статинами без достижения целевого уровня ХС ЛПНП у больных ИБС с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий обеспечивает некоторую дополнительную противоаритмическую активность и способствует уменьшению тяжести сердечной недостаточности, усилению парасимпатической иннервации миокарда и уменьшению объема левого предсердия. Продемонстрировано, что прием аторвастатина в дозах, обеспечивающих достижение концентрации ХС ЛПНП ≤ 2,5 ммоль/л, оказывает достоверно более выраженное антиаритмическое влияние по сравнению с терапией статинами без достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Дополнительно такое лечение приводит к уменьшению клинических проявлений ишемии миокарда, нормализации симпатовагального равновесия (за счет усиления парасимпатической и ослабления симпатической иннервации сердца) и улучшению морфофункциональных показателей сердца у пациентов с ИБС и пароксизмами фибрилляции предсердий. Кроме того, отмечено, что прием аторвастатина с достижением целевого уровня ХС ЛПНП по сравнению с отсутствием статинов в составе комплексной терапии ИБС и пароксизмальной формы фибрилляции предсердий дополнительно достоверно влияет на улучшение качества жизни пациентов и нормализацию диастолической функции миокарда.

В исследовании С. Н. Терещенко и соавт. [43] изучено влияние аторвастатина на частоту возникновения рецидивов фибрилляции предсердий после электрической кардиоверсии у больных ИБС с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. В открытое контролируемое рандомизированное исследование были включены 60 пациентов с ИБС и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий сразу после восстановления электрической кардиоверсией синусового ритма. Участников рандомизировали на группу стандартной терапии, рекомендованной для удержания синусового ритма при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий, в комбинации с аторвастатином и группу только стандартного лечения. Начальная доза аторвастатина составила 20 мг/сут. При отсутствии снижения уровня ХС ЛПНП < 2 ммоль/л доза аторвастатина повышалась. Первичной конечной точкой был рецидив фибрилляции предсердий. Длительность наблюдения составила 12 мес.

На фоне приема аторвастатина (средняя доза 23,5 ± 3,7 мг/сут) выявлено статистически значимое (р < 0,001) снижение уровней общего холестерина на 35 %, ХС ЛПНП на 54 % и триглицеридов на 39 %. Через год терапии аторвастатином 74 % пациентов удалось достичь целевых значений ХС ЛПНП, при этом только у пяти больных доза аторвастатина была повышена до 40 мг/сут. Отмечена тенденция нарастания уровня ХС ЛПВП на 11,1 % (p > 0,05). В группе контроля достоверных изменений уровня липидов и липопротеинов за 12 мес не наблюдалось.

Установлено достоверное снижение частоты рецидивов фибрилляции предсердий в группе пациентов, дополнительно получавших аторвастатин. По данным суточного мониторирования ЭКГ, рецидив фибрилляции предсердий зарегистрирован в 8,3 % случаев у лиц, принимавших аторвастатин, в то время как в группе сравнения рецидив фибрилляции предсердий имел место в 48 % случаев (р < 0,001). Количество эпизодов синусовой тахикардии в группах аторвастатина и сравнения уменьшилось на 52,3 (p < 0,001) и 48,5 % (p < 0,01) соответственно. Таким образом, добавление аторвастатина к стандартной терапии для удержания синусового ритма при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий позволяет эффективно снизить частоту рецидивов фибрилляции предсердий у пациентов с ИБС [43].

Хроническая болезнь почек

вверх

Почечная дисфункция у пациентов с ССЗ и СД диагностируется достаточно часто и ассоциируется со значительным повышением риска сердечно-сосудистых событий [44]. Частота встречаемости ССЗ у больных ХБП выше по сравнению с таковой в общей популяции с сохраненной почечной функцией [45-48]. Гиперлипидемия является частым спутником заболеваний почек и в некоторых случаях даже отражает степень активности почечного процесса. К сожалению, практически всегда наличие нарушений липидного обмена при патологии почек ухудшает прогноз за счет как ускорения нефросклероза, так и развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений. Так, распространенность ИБС у пациентов на гемодиализе составляет 40 %, а смертность от ССЗ до 30 раз выше, чем среди населения в целом [49].

Гиполипидемическая терапия является важнейшим элементом нефропротективной стратегии, направленной не только на предупреждение возникновения сердечно-сосудистых осложнений у больных ХБП, но и на отсрочку прогрессирования нефросклероза, предотвращая или замедляя развитие почечной недостаточности. Краеугольным камнем терапии дислипидемии при ХБП являются статины, которые корригируют показатели липидного спектра крови, препятствуют развитию атеросклероза, а также посредством уменьшения накопления липидов в ткани почек угнетают пролиферацию мезангиальных клеток и возникновение гломерулосклероза [50].

Y. Wu et al. [51] провели метаанализ 16 рандомизированных контролируемых исследований, включавший 24 278 пациентов, с целью оценки влияния аторвастатина и розувастатина на СКФ и протеинурию у разных категорий больных. Критериями исключения были возраст < 18 лет и необходимость прохождения гемодиализа. Установлено, что в сравнении с контролем (плацебо без применения статинов или стандартное лечение) оба препарата повышали СКФ. Разница между средним повышением этого показателя у розувастатина и аторвастатина в сравнении с контролем составила 0,04 (95 % ДИ: 0,01-0,07) и 0,59 (95 % ДИ: 0,12-1,06) соответственно. Кроме того, отмечена высокая эффективность препаратов в снижении протеинурии. Соотношение между средним улучшением для розувастатина и аторвастатина в сравнении с контролем было равно 0,59 (95 % ДИ: 0,46-0,74) и 0,73 (95 % ДИ: 0,52-1,04) соответственно. Таким образом, и аторвастатин, и розувастатин оказывали положительное влияние на СКФ, однако аторвастатин оказался более эффективным в снижении протеинурии.

Ренопротективные свойства статинов подтверждены данными метаанализа 13 клинических исследований [52]. Доказана безопасность применения статинов у больных СД, находящихся на гемодиализе, при этом частота развития миопатии и миалгии была сравнима в группах аторвастатина и плацебо; случаев рабдомиолиза или развития поражения печени зарегистрировано не было [53, 54].

Современные нефрологические рекомендации «Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек» (Kidney Disease: Improving Global Outcomes [KDIGO], 2013) предполагают необходимость лечения статинами пациентов с ХБП (табл. 8).

Таблица 8. Рекомендуемые дозы статинов (мг/сут) у взрослых с ХБП (KDIGO, 2013) [55]

Препарат

рСКФ* G1-G2**

рСКФ G3а-G5**, включая пациентов, получающих диализ, и с трансплантированной почкой

Ловастатин

Дозы, принятые в общей популяции

Нет данных

Флувастатин

80

Аторвастатин

20

Розувастатин

10

Симвастатин/эзетимиб

20/10

Правастатин

40

Симвастатин

40

Питавастатин

2

*рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации;

**G1-G5 – стадии ХБП в зависимости от уровня СКФ.

 

Следует отметить то обстоятельство, что аторвастатин минимально экскретируется почками, и при снижении СКФ коррекция дозы препарата не требуется.

Несомненными достоинствами аторвастатина являются его высокий профиль безопасности, сопоставимый с таковым у плацебо, во всем спектре используемых доз [56] и длительный опыт применения в крупных рандомизированных клинических исследованиях. Препарат не требует изменения дозы при снижении функции почек, его можно назначать даже в высоких дозах больным, находящимся на гемодиализе. Результаты многоцентровых клинических исследований позволили установить отсутствие синдрома отмены у аторвастатина.

Заключение

вверх

Результаты эпидемиологических исследований позволили установить, что атерогенная дислипидемия является важным фактором риска ССЗ. Следует подчеркнуть, что в реальной клинической практике суммарный сердечно-сосудистый риск недооценивается. В настоящее время статины являются абсолютно необходимым средством для всех пациентов с ИБС, СД 2-го типа и ишемическим инсультом. Притом они должны быть назначены вне зависимости от имеющегося у пациента липидного профиля, а врач должен осознавать, что отсутствие их назначения ведет к повышению риска сосудистых осложнений и смерти больного. Среди статинов наибольшей доказательной базой в отношении вторичной профилактики коронарных и цереброваскулярных событий, а также снижения смертности обладает аторвастатин. Результатами большинства исследований подтверждено, что аторвастатин эффективно снижает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как при первичной, так и при вторичной профилактике. Эти данные позволяют рассматривать аторвастатин в качестве препарата первой линии в лечении пациентов различных групп сердечно-сосудистого риска.

Список использованной литературы

вверх1. Европейский региональный комитет. 61-я сессия ВОЗ. Баку, 12-15 сент. 2011 г. План действий по Европейской стратегии профилактики и борьбы с неинфекционными заболеваниями, 2012-2016 гг. / ВОЗ. – ВОЗ, 2011. – С.2-5.

2. Коваленко В. М. Регіональні медико-соціальні проблеми хвороб системи кровообігу / В. М. Коваленко. – К., 2013. – 240 с.

3. Войтенко В. П. Україна в європейському контексті: кластерна модель смертності від головних причин / В. П. Войтенко, А. В. Писарук, Н. М. Кошель // Проблемы старения и долголетия. – 2014. – № 1. – С. 85-95.

4. Трагедія, якої можна уникнути: Подолання в Україні кризи здоров’я людини. Досвід Європи. – К., 2009. – 72 с. Світовий Банк.

5. Nissen S. E., Tuzcu E., Schoenhagen P. et al.; REVERSAL Investigators. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P.29-38.

6. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTЕRHEART Study): case-control study // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 937-952.

7. Reiner Z., Catapano A. L., De Backer G. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidаemias: the Task Force for the management of dyslipidаemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur Heart J – 2011. – Vol. 32. – P.1769-818.

8. Нозадзе Д. Н. Взаимосвязь уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 с категориями риска сердечно-сосудистых осложнений и атеросклеротическим поражением сонных артерий: автореф. к.мед.н. – М., 2014. – 26 с.

9. Балахонова Т. В., Трипотень М. И., Погорелова О. А. Ультразвуковые методы оценки толщины комплекса интима-медиа артериальной стенки // SonoAce-Ultrasound. – 2010. – № 21 – С. 57-63.

10. Loffredo L., Angelico F., Perri L., Violi F. Upstream therapy with statin and recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion. Review of the literature and meta-analysis // BMC Cardiovasc. Disord. – 2012. – Vol. 12. – P. 107.

11. Похильченко М. В. Хроническая болезнь почек у пациентов с артериальной гипертензией 1-2-й степени молодого возраста: автореф. к.мед.н. – М., 2015. – 24 с.

12. Baigent C., Keech A., Kearney P. M. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins. // Lancet. – 2005. – Vol. 366 (9433). – P.1267-78.

13. Cheung B., Lauder I., Lau C., Kumana C. Meta-analysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact of statins on cardiovascular outcomes // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2004. – Vol. 57. – P. 649-651.

14. Лебедева М. В., Сусалева О. В., Мальцева Н. В., Степанова И. Л. Применение статинов в практике терапевта // Лечащий врач. – 2013. – № 7.

15. Doggrell S. A. Is atorvastatin superior to other statins? Analysis of the clinical trials with atorvastatin having cardiovascular endpoints // Rev Recent Clin Trials. 2006, May; 1 (2): 143-153.

16. ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults [Электронный ресурс] // Circulation. – Режим доступа:http://circ.ahajournals.org

17. Kwak B., Mulhaupt F., Myit S., Mach F. Statins as a newly recognized type of immunomodulator // Nat. Med. – 2000. – Vol. 6. – P. 1399-1402.

18. Беловол А. Н., Князькова И. И. Гиполипидемическая терапия: современный взгляд на симвастатин // Здоров’я України. – 2008. – № 12. – С. 89-92; – № 3/1. – С. 40-43.

19. Князькова И. И. Доказательства эффективности статинов в специальных подгруппах // Мистецтво лікування. – 2010. – № 8 (74). – С.5-10.

20. Материалы сайта http://www.straighthealthcare.com/statins.html.

21. Rodriguez-Yanez M. et al. Statins and stroke // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. – 2008. – Vol. 2, № 3. – P.157-66.

22. Scheen A. J. et al. Statin for the brain: update in 2008 // Rev. Med. Liege. – 2008. – Vol. 63. – № 5-6. – P. 287.

23. Аронов Д. М. Как эффективно применять статины // Медицинский совет. –2007. – № 1. – С.41-45.

24. Ridker P. M. Are statins anti-inflammatory? Issues in the design and conduct of the pravastatin inflammation C-reactive protein evaluation // Curr Cardiol Rep. – 2000. – Vol. 2 (4). – P. 269-73.

25a. Laurent, S., Van Bortel, L. M., Boutouyrie, P., Chowienczyk, P. et al. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity / S. Laurent, L. M. Van Bortel, P. Boutouyrie et al. Artery Society, European Society of Hypertension Working Group on Vascular Structure and Function, European Network for Noninvasive Investigation of Large Arteries // J Hypertens. – 2012. – № 30 (3), Mar. – P. 445-448.

25b. Ratchford, E. V., Gutierrez, J., Lorenzo, D., McClendon, M. S. et al. Short-term effect of atorvastatin on carotid artery elasticity: a pilot study / E. V. Ratchford, J. Gutierrez, D. Lorenzo, M. S. McClendon, D. Della-Morte, J. T. DeRosa, M. S. Elkind, R. L. Sacco, T. Rundek // Stroke. – 2011. – Vol. 42 (12), Dec. – P. 3460-3464.

26. Borghi C., Dormi A., Veronesi M. et al. Association between different lipid-lowering treatment strategies and blood pressure control in the Brisighella Heart Study // Am Heart J. – 2004. – Vol. 148. – P.285-92.

27. Bots M. L., Remme W. J., Luscher T. F. et al. ACE inhibition and endothelial function: main findings of PERFECT, a sub-study of the EUROPA trial // Cardiovasc Drugs Ther. – 2007. – Vol. 21 (4). – P.269-79.

28. Moncada S., Palmer R. M. J., Higgs E. A. Nitric oxide: physiology, pathology and pharmacology // Pharmacol. Rev. – 1991. – Vol. 43. – P. 109-142.

29. van Oostrom A. J., Sijmonsma T. P., Verseyden C. et al. Postprandial recruitment of neutrophils may contribute to endothelial dysfunction // J Lipid Res. – 2003. – Vol. 44 (3). – P.576-83.

30. Nofer J. R., Kehrel B., Fobker M., Levkau B., Assmann G., von Eckardstein A. HDL and arteriosclerosis: beyond reverse cholesterol transport // Atherosclerosis. – 2002. – Vol. 161. – P. 1-16.

31. Oparil S., Zaman M. A., Calhoun D. A. Pathogenesis of hypertension // Ann Intern Med. – 2003. – Vol. 139. – P. 761-76.

32. Khajehdehi P. Lipid-lowering effect of polyunsaturated fatty acids in hemodialysis patients // J. Ren. Nutr. – 2000. – Vol. 10. – № 4. – P. 191-195.

33. Rosenson R. S., Tangney C. C., Casey L. C. Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 983-984.

34. Zelvyte I., Dominaitiene R., Crisby M., Janciauskiene S. Modulation of inflammatory mediators and PPARgamma and NFkappaB expression by pravastatin in response to lipoproteins in human monocytes in vitro // Pharmacol. Res. – 2002. – Vol. 45. – P. 147-154.

34а. Brugts J. J., Yetgin T., Hoeks S. E., Gotto A. M., Shepherd J., Westendorp R. G., et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: Meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 338: b2376.

34b. Mills E. J., Rachlis B., Wu P., Devereaux P. J., Arora P., Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1769-81.

34с. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C., Blackwell L., Emberson J., Holland L. E., Reith C. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: A meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-81.

35. Sever P. S., Dahlof B., Poulter N. R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial // Drugs. – 2004. – Vol. 64, Suppl 2. – P. 43-60.

36. Schwartz G. G., Olsson A. G., Ezekowitz M. D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. – 2001. – Vol. 285 (13). – P.1711-8. Waters D. D., Guyton J. R., Herrington D. M. et al. Treating to New Targets (TNT) study: does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? // Am J Cardiol. – 2004. – Vol. 93. – P. 154-8.

37. Colhoun H. M., Betteridge D. J., Durrington P. N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 364 (9435). – P. 685-96.

39. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. (3rd) et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack // N Engl J Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 549-559.

40. Михин В. П., Жиляева Ю. А., Харченко А. В. Изменение функционального состояния эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца на фоне терапии дженерическими статинами // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». – 2012. – № 3.

41. Savelieva I., Kakouros N., Kourliouros A., Camm A. J. Upstream therapies for management of atrial fibrillation: review of clinical evidence and implications for European society of cardiology guidelines. Part I: primary prevention // Europace. – 2011. – Vol. 13. – P. 308-328.

42. Козлова Е. С. Возможности применения аторвастатина у больных ишемической болезнью сердца с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий: автореф… канд. мед. наук. – Волгоград, 2010. – 24 с.

43. Терещенко С. Н., Чуич Н. Г., Сыркин А. Л. и др. Применение аторвастатина для предупреждения повторных приступов фибрилляции предсердий после электрической кардиоверсии у больных ишемической болезнью сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2010. – № 6 (5). – С. 657-661.

44. Karalliedde J., Gnudi L. Endothelial factors and diabetic nephropathy // Diabetes Care. – 2011. – Vol. 34, Suppl 2. – S291-296.

45. Recio-Mayoral A., Banerjee D., Streather C., Kaski J. C. Endothelial dysfunction, inflammation and atherosclerosis in chronic kidney disease – a cross-sectional study of predialysis, dialysis and kidney-transplantation patients // Atherosclerosis. – 2011. – Vol. 216 (2). – P.446-451.

46. Zyga S., Hutchison C., Stringer S. еt al. Inflammation and Endothelial Dysfunction in the Initiation and Propagation of Cardiovascular Disease in Patients with Chronic Kidney Disease // British J. Medicine & Medical Research. – 2014. – Vol. 4 (13). – P. 2568-2580.

47. Herzog C. A., Ma J. Z., Collins A. J. Poor long-term survival after acute myocardial infarction among patients on long-term dialysis // N Engl J Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 799-805.

48. Anavekar N. S., McMurray J. J., Velazquez E. J. et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004; 351: 1285-1295.

49. Parfrey P. S., Foley R. N., Harnett J. D. et al Outcome and risk factors of ischemic heart disease in chronic uremia // Kidney Int. – 1996. – Vol. 49. – № 5. – P.1428-1434.

50. Колина И. Б. Статины при хронической болезни почек: безопасность применения // Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. – 2012. – Спец. выпуск «Актуальные вопросы нефрологии». – С. 62-69.

51. Wu Y., Wang Y., An C. et al. Effects of Rosuvastatin and Atorvastatin on Renal Function // Circ J. – 2012. – Vol. 76 (5). – P. 1259-66.

52. Fried L. F., Orchard T. J., Kasiske B. L. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis // Kidney Int. – 2001. – Vol. 59. – P.260-269.

53. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data 2005 // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – P.6C-27C.

54. Wanner C., Krane V., Marz W. et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 353. – P. 238-248.

55. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Work GrouP. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease // Kidney inter. – 2013. – Vol. 3. – P. 259-305.

56. Кухарчук В. В., Каминный А. И. Оценка гиполипидемической эффективности и безопасности различных доз аторвастатина // Кардиология. – 2007. – Т. 47, № 10. – С. 51-57.

Поделиться с друзьями: