Разделы: Обзор |

Липидомодифицирующая терапия: лекарственные средства, тактика и клинические руководства

О.В. Дмитренок, координатор проекта Фармакопеи США «Лекарственные средства: качество и информация», г. Москва

Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают первое место в структуре заболеваемости и смертности во всем мире, и распространенность их постоянно растет. В настоящее время известны многочисленные факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии. Ключевыми модифицируемыми факторами признаны повышенный уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, курение. Данные факторы риска отмечают у 80-90% пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Воздействие на перечисленные факторы риска может значительно уменьшить частоту сердечно-сосудистой патологии [1, 2]. Например, коррекция уровня ЛПВП с помощью статинов снижает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений на 24-37%, отказ от курения – частоту смертности от ИБС на 36% [1].
Стратегии коррекции дислипидемий включают немедикаментозные (диета, физическая активность, отказ от курения), медикаментозные (статины, фибраты, препараты никотиновой кислоты, секвестранты желчных кислот, ингибиторы всасывания холестерина) и хирургические методы (операция шунтирования части тонкого кишечника, ЛПНП-аферез). В данном обзоре рассматриваются медикаментозные методы коррекции дислипидемий.
Эффективность липидомодифицирующей терапии (ЛМТ) зависит от выбранной тактики и надлежащего выполнения клинических рекомендаций. Многочисленные клинические руководства рекомендуют последовательную коррекцию дислипидемий: скрининг пациентов, выявление факторов риска, определение степени индивидуального риска и тактики нефармакологической и фармакологической модификаций факторов риска для достижения целевых уровней липидемии, оценку эффективности предпринятых мер, последующий мониторинг.

Статины
Статины – симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин – наиболее эффективные и широко применяемые средства липидомодифицирующей терапии. Фармакологическое действие этих препаратов обусловлено ингибированием гидроксил-метилглутарил-КоА-редуктазы – фермента синтеза холестерина (ХС) на уровне образования мевалоновой кислоты.

Эффективность статинов
Эффективность статинов доказана во многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Первые исследования – Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Cholesterol and Recurrent Events (CARE), West of Scotland (WOSCOPS) [4, 5, 6] – показали, что лечение статинами (симвастатином и правастатином) в течение пяти лет значительно снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с гиперхолестеринемией и ИБС, а также смертность пациентов с дислипидемией без предшествующей ИБС. Относительный риск смерти от ИБС при назначении симвастатина в исследованиях уменьшался на 42%; риск развития основных осложнений – на 34%; потребность в аортокоронарном шунтировании или ангиопластике коронарных артерий – на 37%.
В последующих РКИ – Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) study [7, 8], Heart Protection Study [9, 10], Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) [11] и Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) [12] – была доказана эффективность статинов у разных групп пациентов, включая больных сахарным диабетом; в прерванном РКИ – Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) показано четкое преимущество применения статинов по сравнению с плацебо у больных сахарным диабетом с высоким сердечно-сосудистым риском [13].

Влияние статинов на риск ОНМК и ТИА
При терапии статинами снижается частота острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с высоким риском развития кардиоваскулярной патологии [14]. Статины (аторвастатин в дозе 80 мг) также уменьшают риск последующих ОНМК и других сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, недавно перенесших ОНМК или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), несмотря на небольшое увеличение частоты геморрагических ОНМК [15].

Плейотропное действие
Спектр активности статинов включает влияние их на маркеры воспаления, факторы свертывающей-антисвертывающей системы (САСС) и возможное действие на эндотелиальную функцию независимо от уровня липидов [16, 17].
В настоящее время обсуждается влияние ЛМТ, в частности статинов, на сосудистое воспаление. Уровни С-реактивного белка (CРБ) коррелируют с риском коронарных и церебральных осложнений у пациентов с ИБС [18-20].
Во многоцентровом РКИ у 3 745 пациентов с острым коронарным синдромом изучали взаимосвязь уровней ЛПНП и CРБ после лечения аторвастатином по 80 мг/сут или правастатином в дозе 40 мг/сут, а также в течение года оценивали риск повторного инфаркта миокарда или смерти по коронарным причинам [18]. Пациенты с низкими показателями CРБ (менее 1 мг/л) после терапии статинами имели лучшие результаты лечения независимо от достигнутого уровня ЛПНП. Исходя из этого, некоторые авторы предлагают учитывать уровень CРБ в качестве критерия оценки эффективности терапии статинами.
Влияние статинов на сосудистое воспаление показано на примере динамики маркеров воспаления после отмены ЛМТ. В РКИ у пациентов с гиперлипидемией после
6-недельного приема правастатина было достигнуто значимое снижение ОХС и ЛПНП, CРБ и интерлейкина-6. После прекращения ЛМТ наблюдался феномен рикошета: увеличивались показатели воспаления на третий день после отмены статинов независимо от липидного профиля [21].
Влияние статинов на функцию эндотелия не совсем ясно. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании пациентам с неишемической хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и нормальным уровнем липидов кратковременно (в течение 6 недель) назначали аторвастатин по 40 мг/сут или плацебо.
В результате у пациентов в группе аторвастатина улучшились показатели функции эндотелия, снизились уровни эндотелина-1 и предсердного натрийуретического пептида [22]. Однако в другом РКИ влияния аторвастатина на эндотелиальную фунцию и показатели воспаления при ХСН отмечено не было [23].
Так как статины обладают противовоспалительным, иммуномодулирующим, антитромботическим и другими эффектими, не связанными со снижением ЛПНП, клиническое значение плейотропных свойств статинов представляет интерес. Чтобы определить, снижают ли статины риск ИБС в большей степени, чем другие методы и средства коррекции дислипидемий, направленные на снижение ЛПНП, был проведен метаанализ данных 81 859 участников РКИ. Рассматривались РКИ продолжительностью 3 года и более, опубликованные с 1966 по 2004 год. Анализировали данные эффективности пяти диет, трех РКИ, в которых применяли производные желчных кислот, в одном РКИ – хирургическую коррекцию, в десяти – статины. Регрессионные линии для РКИ с и без статинов были сходны и подтверждали связь между снижением ЛПНП и уменьшением частоты ИБС и ОНМК. В настоящее время не доказано, что дополнительные эффекты статинов обеспечивают снижение кардиоваскулярного риска [24].

Сравнительная характеристика
По данным нескольких европейских и американских многоцентровых открытых рандомизированных исследований, проведенных для сравнения эффективности розувастатина и аторвастатина, симвастатина или правастатина, наибольшее снижение ЛПНП наблюдалось в группе пациентов, получавших розувастатин [25-27].
В группе розувастатина более часто удавалось достичь оптимального уровня других липидов [28]. Розувастатин в суточных дозах 10, 20 и 40 мг эффективнее аторвастатина (20, 40 и 80 мг) воздействовал на соотношение ЛПНП/ЛПВП у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и низким уровнем ЛПВП [29].

Режим дозирования
В настоящее время применяют несколько режимов дозирования статинов. Интенсивная терапия статинами может более эффективно предотвращать риск по сравнению с общепринятым режимом дозирования. Исследование IDEAL было разработано для сравнения эффективности данных стратегий ЛМТ у пациентов с предшествующим инфарктом миокарда; 8 888 пациентов из стран Северной Европы, получавших высокие дозы аторвастатина (80 мг/сут) или обычные дозы симвастатина (20 мг/сут), наблюдали в среднем 4,8 года.
Для сравнения эффективности ЛМТ изучали частоту развития основных осложнений ИБС: коронарной смерти, нефатального определенного или возможного инфаркта миокарда, остановки сердца с последующей успешной реанимацией. На фоне лечения уровень ЛПНП в среднем 104 мг/дл был достигнут в группе симвастатина и 81 мг/дл – в группе аторвастатина. У больных, перенесших инфаркт миокарда, интенсивный режим ЛМТ по сравнению со стандартным режимом не приводил к статистически значимому снижению частоты развития тяжелых осложнений ИБС, но снижал риска дополнительных неблагоприятных клинических исходов и несмертельного ИМ. Статистически значимых различий в показателях общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний отмечено не было. Интенсивная ЛМТ приносит дополнительную пользу больным, перенесшим ИМ, так как достигается более выраженное снижение ЛПНП, не увеличиваются риск смерти от несердечных причин и частота тяжелых побочных реакций [30].
В исследовании эффективности интенсивного режима ЛМТ при стабильном течении ИБС изучали влияние различных режимов дозирования аторвастатина на частоту развития тяжелых осложнений ИБС и ОНМК. В исследовании принимал участие 10 001 пациент, аторвастатин (80 или 10 мг/сут) применяли в среднем в течение 4,9 года. В начале исследования уровень ЛПНП составлял 130 мг/дл, на фоне терапии он снизился до 77 мг/дл в группе аторвастатина (80 мг/сут) и до 101 мг/дл – в группе аторвастатина (10 мг/сут).
При интенсивной терапии значительно улучшались клинические исходы, чем при умеренной у больных со стабильной ИБС, однако интенсивный режим ЛМТ был в большей степени связан с увеличением уровня печеночных трансаминаз крови [31].

Соотношение риск-польза при лечении статинами
Самое распространенное и наиболее серьезное осложнение при терапии статинами – миопатия. Однако рабдомиолиз, требующий госпитализации, регистрируется в 0,44 случая на 10 000 человеко-лет монотерапии аторвастатином, правастатином или симвастатином [40]. Следует учитывать, что монотерапия статинами снижает риск у пациентов групп высокого и низкого риска на 35%, следовательно, ежегодный риск у пациентов с исходным десятилетним риском 20 и 5% снижается на фоне терапии до 1,3 и 0,33% соответственно [32]. В данном случае соотношение риск-польза определенно говорит в пользу лечения статинами.
Длительный прием статинов пожилыми пациентами иногда ассоциируется с развитием онкологических заболеваний, поэтому вопрос канцерогенности статинов долгое время оставался открытым. В недавнем исследовании 263 больных с ИБС, получавших правастатин в течение пяти лет, не выявлено связи между приемом препарата и частотой злокачественных новообразований [33].

Фибраты
Фибраты – гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат – производные клофибрата, липидомодифицирующие лекарственные средства второй линии.
Механизм действия фибратов связан с ядерными рецепторами PPAR-альфа (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha). Ген PPAR-aльфа главным образом экспрессируется в тканях, где происходит усиленный катаболизм жиров для большей энергопродукции: в мышечных волокнах, печени, сердце и бурой жировой ткани. Известно, что при низкой экспрессии PPAR-aльфа способность тканей к эффективному бета-окислению жирных кислот снижается, и метаболизм тканей переключается на гликолитический способ получения энергии. У людей с пониженной экспрессией этого гена имеется предрасположенность к атеросклерозу и сахарному диабету 2 типа [34, 35]. Фибраты, являясь агонистами PPAR-aльфа, участвуют в регуляции метаболизма липидов, сосудистого воспаления и факторов САСС. Благоприятное действие фибратов на липидный профиль проявляется увеличением ЛПВП, снижением ТГ, что особенно важно у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также с измененным соотношением субклассов ЛПНП [36, 37].

Эффективность фибратов
Эффективность фибратов показана в крупных РКИ: Veterans Low-HDL Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) [38, 39] и Bezafibrate Infarct Prevention (BIP) [40]. В этих исследованиях установлено преимущественное снижение основных сердечно-сосудистых осложнений в группе больных с исходно низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем ТГ, отмечено уменьшение смертности от ИБС у пациентов с диабетом, получавших гемфиброзил, хотя частота нелетальных инфарктов миокарда изменялась незначительно [41]. В исследовании Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) обнаружено замедление развития коронарного атеросклероза у пациентов, получавших фенофибрат в течение трех лет по сравнению с плацебо [42].
Недавно получены основные результаты большого исследования FIELD, в котором приняли участие 9 795 пациентов с сахарным диабетом [43]. По данным исследования, фенофибрат снижал частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, главным образом, за счет небольшого снижения частоты нелетальных инфарктов миокарда. Возможно, сравнительная эффективность фенофибрата нивелировалась частым назначением статинов в группе плацебо.

Дополнительные эффекты
Дополнительные эффекты фибратов связаны с влиянием на маркеры сосудистого воспаления, функции эндотелия и САСС, однако клиническое значение этих эффектов, также как и плейотропных эффектов статинов, до сих пор неясно. ЛМТ статинами, фибратами или комбинацией статинов и фибратов у пациентов с сахарным диабетом и дислипидемией снижает уровень маркеров воспаления (CРБ), однако при сравнении монотерапии фибратами или статинами и комбинированной терапии было установлено, что комбинированная терапия не имеет преимуществ над монотерапией с точки зрения влияния на воспаление [44].

Никотиновая кислота (ниацин)
Никотиновая кислота (ниацин) – одно из старейших лекарственных средств для ЛМТ. Являясь предшественником никотинамида, никотиновая кислота участвует в метаболизме жиров, протеинов, аминокислот, пуринов, в тканевом дыхании, гликогенолизе. Никотиновая кислота тормозит катаболизм аполипопротеина АI и влияет на ЛПВП [45]. При приеме терапевтических доз ниацина можно добиться увеличения уровня ЛПВП на 29%. Кроме того, никотиновая кислота снижает уровни ТГ и ЛПНП, способствует образованию больших по размеру частиц ЛПНП. Добавление никотиновой кислоты к ЛМТ у пациентов с хорошо контролируемым уровнем ЛПНП благоприятно влияет на соотношение субклассов липопротеидов и маркеры воспаления [46, 47]. Анализ результатов ЛМТ у пациентов с инфарктом миокарда при наличии или отсутствии метаболического синдрома показал улучшение показателей 15-летней выживаемости пациентов, принимавших ниацин [48].

Секвестранты желчных кислот, анионообменные смолы
Липидомодифицирующее действие секвестрантов желчных кислот, анионообменных смол (холестирамина, колестипола) связано с препятствием всасывания желчных кислот и ХС в кишечнике и связыванием их с образованием нерастворимых комплексов. Секвестранты желчных кислот эффективно снижают уровень ОХС и ЛПНП в крови, однако успешное внедрение в практику статинов привело к позиционированию секвестрантов желчных кислот как препаратов второго ряда, их применяют в сочетании с другими липидомодифицирующими средствами [45, 49]. Назначение смол в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой возможно в некоторых случаях, когда имеется высокий риск побочных реакций при использовании комбинаций статинов и фибратов [45].

Ингибиторы кишечного всасывания
В современных исследованиях установлено, что у пациентов с существенным риском ИБС необходимо снижать ЛПНП до целевого уровня (< 70 мг/дл согласно руководству NCEP ATP III). Для достижения целевых уровней нужно назначать комбинацию препаратов с различными или дополняющими друг друга механизмами действия. Селективно ингибирует всасывание ХС в кишечнике эзетимиб, механизм его действия отличается от механизма действия секвестрантов желчных кислот. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот, при поступлении в тонкий кишечник он локализуется на границе щетки тонкого кишечника и замедляет всасывание ХЛ, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень. После двухнедельного применения эзетимиба снижается абсорбция ХС в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо [50]. При недостаточной эффективности и плохой переносимости статинов можно применять этот препарат в виде монотерапии в сочетании с диетой. В нескольких мультицентровых двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях показано, что добавление к терапии эзетимиба является эффективной стратегией ЛМТ у пациентов группы высокого риска. При стандартной терапии статинами, если она недостаточно эффективна, сочетание статинов и эзетимиба по 10 мг/сут позволяет достичь целевого уровня ЛПНП без увеличения дозы статинов [51-53]. Сочетание статинов с эзетимибом, как правило, требует меньших доз статинов [54-56]. Некоторые авторы высказывают предпололжение, что сочетание невысоких доз статинов и эзетимиба имеет более благоприятный профиль безопасности, чем монотерапия высокими дозами статинов, однако эта теория еще нуждается в тщательной проверке [56].

Проблемы липидомодифицирующей терапии
Клинические руководства
Необходимость выявлять и воздействовать на факторы риска привлекла внимание множества различных исследовательских групп для разработки клинических руководств (КР) с целью коррекции факторов риска.
КР разрабатывают для того, чтобы специалистам было легче отбирать пациентов, стратифицировать их по группам риска для назначения надлежащей индивидуальной тактики лечения, однако обилие руководств и стандартов лечения иногда усложняет решение конкретной задачи. Кроме того, КР не всегда оптимально используются в клинической практике [58].
Результаты, полученные в рандомизированных контролируемых и эпидемиологических исследованиях, позволяют сравнивать эффективность различных КР и отдельных рекомендаций по профилактике и лечению ИБС.
Эффективность ЛМТ также связана с определением тактики лечения и надлежащим выполнением выбранных рекомендаций. Однако изучение большого количества КР требует времени и может усложнять выбор лечения. Практические врачи достаточно хорошо осведомлены о КР, используют их в своей практике, однако выполнение их сегодня оставляет желать лучшего.
В недавнем исследовании, в котором приняли участие европейские врачи первичного звена, 89% специалистов согласны с имеющимся КР, но только 18% уверены, что они выполняются надлежащим образом [59-61]. Такие сомнения справедливы: анализ уровня липидов плазмы у многих пациентов из группы риска не проводится, а у получающих лечение влияние на факторы риска может быть недостаточным. В Европейском исследовании мер вторичной профилактики (The European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events) выявлены высокие уровни неконтролируемой дислипидемии, артериальной гипертензии, ожирения, а также курения среди пациентов с ИБС. По данным исследований, проведенным в странах Европы и США, у большинства пациентов из группы высокого риска уровень ХС превышает рекомендуемый [62]. Возможные причины высокого уровня ХС – неадекватный подбор дозы, недостаточно частое использование статинов, побочные реакции пациентов на лекарственные препараты. По мнению практических врачей, основными барьерами для эффективного применения клинических руководств остаются дефицит времени у врача, цена на лекарство и слабая приверженность пациентов лечению (проблемы комплайенса) [1, 62-64].

Обзор клинических рекомендаций по ЛМТ
Авторы клинических руководств, разработанных и принятых в разных странах Европейского Союза, США, Австралии, Новой Зеландии, Японии и Канаде, единодушны в своих взглядах на необходимость коррекции дислипидемий у пациентов групп риска, но в тактике липидомодифицирующей терапии имеются некоторые различия. Они касаются определения групп риска, критериев начала ЛМТ, выбора препарата и мониторинга пациента [65]. Краткие сведения по тактике ЛМТ, согласно различным КР, представлены в таблице 1.
Сегодня не обсуждается необходимость выявления лиц из группы риска для наблюдения и своевременной коррекции дислипидемий еще до появления симптомов сердечно-сосудистой патологии [1]. Существуют различные способы скрининга пациентов, нуждающихся в ЛМТ, в том числе скрининг компьютерных баз данных пациентов по выявлению случаев артериальной гипертензии, сахарного диабета; аптечных баз данных лиц, принимающих аспирин и бета-блокаторы [65]. Практически все клинические руководства рекомендуют определять степень риска для каждого пациента и предлагают алгоритм подсчета риска.
В европейских КР рекомендуется проводить оценку риска по алгоритму SCORE (European Systematic Coronary Risk Estimation), с помощью которого можно подсчитать вероятность развития смерти от ИБС на десятилетний период [66]. Разработанный в США интерактивный калькулятор десятилетнего риска представлен на сайте: www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol [67].
После подсчета индивидуальной степени риска для пациента необходимо продумать программу его снижения. КР предлагают различные рекомендации в зависимости от группы риска, выделяя в приоритетную группу пациентов с высокой степенью риска: с симптомами ИБС, цереброваскулярного атеросклероза или атеросклероза периферических артерий. В большинстве руководств рекомендуется проводить немедленную фармакологическую коррекцию дислипидемии одновременно с оптимизацией образа жизни, таким пациентам также могут быть необходимы коррекция антигипертензивных и гипогликемических средств, регулярный мониторинг фармакотерапии [65].
Для пациентов с дислипидемией без клинических проявлений атеросклероза и у их близких родственников рекомендована в первую очередь нефармакологическая коррекция: изменение образа жизни и посещение врача для оценки степени риска один раз в 1-5 лет.

I. Риск менее 5%, ХС > 5 ммоль/л (190 мг/дл):
• изменение образа жизни для достижения уровня ХС < 5 ммоль/л (190 мг/дл) и ЛПНП < 3 ммоль/л (115 мг/дл);
• мониторинг не реже одного раза в пять лет.
II. Риск более 5%, ХС > 5 ммоль/л (190 мг/дл):
• определение ХС, ЛПВП, ТГ и ЛПНП;
• изменение образа жизни для достижения уровня ХС < 5 ммоль/л (190 мг/дл) и ЛПНП < 3 ммоль/л  (115 мг/дл);
• оценка эффективности раз в три месяца – повторный анализ ХС, ЛПВП, ТГ и подсчет ЛПНП;
• при ХС > 5 ммоль/л (190 мг/дл) или ЛПНП > 3 ммоль/л (115 мг/дл) – рекомендации по изменению образа жизни и начало фармакологической коррекции дислипидемии;
• при ХС < 5 ммоль/л (190 мг/дл) и ЛПНП < 3 ммоль/л (115 мг/дл) – изменения образа жизни, ежегодный мониторинг; если риск остается 5% и более – фармакологическая коррекция дислипидемии для достижения уровня ХС < 4,5 ммоль/л 
(175 мг/дл) и ЛПНП < 2,5 ммоль/л (100 мг/дл).

I. Десятилетний риск более 20%:
• ЛПНП < 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) – изменение образа жизни для достижения оптимального уровня ЛПНП < 70 мг/дл (1,8 ммоль/л); при высоком уровне ТГ или низком уровне ЛПВП возможна комбинация никотиновой кислоты или фибратов и статинов;
• при ЛПНП > 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) – изменение образа жизни и обязательная фармакологическая коррекция дислипидемии для достижения уровня ЛПНП < 100 мг/дл, оптимально < 70 мг/дл (1,8 ммоль/л). 
II. Десятилетний риск по ФА 10-20% (2 фактора риска и более): 
• ЛПНП >130 мг/дл (3,3 ммоль/л) – изменение образа жизни и фармакологическая коррекция дислипидемии для достижения уровня ЛПНП < 130 мг/дл (3,3 ммоль/л);
• при ЛПНП 100-129 мг/дл (2,6-3,3 ммоль/л) – лекарственная терапия, если не удается достичь целевого уровня ЛПНП < 130 мг/дл (3,3 ммоль/л) только изменением образа жизни; некоторые авторы [11] в качестве стартовой терапии рекомендуют назначать никотиновую кислоту и фибраты, как средства, преимущественно влияющие на ТГ и ЛПВП.
III. Десятилетний риск по ФА менее 10%:
• ЛПНП > 130 мг/дл – изменение образа жизни для достижения уровня ЛПНП < 130 мг/дл (3,3 ммоль/л);
• ЛПНП >160 мг/дл (4,1 ммоль/л) – изменение образа жизни и фармакологическая коррекция дислипидемии для достижения уровня ЛПНП < 130 мг/дл (3,3 ммоль/л).
IV. Не более одного фактора риска:
• ЛПНП 160-189 мг/дл (4,1-5,0 ммоль/л) – изменение образа жизни для достижения уровня ЛПНП < 160 мг/дл (4,1 ммоль/л), возможна фармакологическая коррекция дислипидемии;
• ЛПНП > 190 мг/дл (5,0 ммоль/л) – изменение образа жизни и фармакологическая коррекция дислипидемии для достижения уровня ЛПНП < 160 мг/дл 
(4,1 ммоль/л).

В настоящее время единого мнения, на какой из факторов риска следует опираться при выборе тактики и мониторинга ЛМТ, нет. Многие авторы считают главным критерием уровень ЛПНП, другие – уровни ЛПВП и ХС [66, 68, 69, 70-72]. Например, Европейское клиническое руководство рекомендует следующую тактику для пациентов с различным десятилетним общим риском смерти, связанным с сердечно-сосудистой патологией [66].
Клинические руководства, принятые в США [68, 69], при определении тактики ЛМТ рекомендуют опираться на уровень ЛПНП в зависимости от риска по Фремингемскому алгоритму (ФА).
Альтернативным критерием для оценки риска, следовательно, является и определение аполипопротеина В – показателя общей атерогенной нагрузки, которое рекомендовано Канадским клиническим руководством.
В нем предполагается, что аполипопротеин В – лучший индикатор риска сердечно-сосудистой патологии, чем ЛПНП [73]. Для пациентов с высоким уровнем ТГ
(> 2,3 ммоль/л) возможно определение суммарного показателя ЛПНП + липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) [68, 69].

Какие пациенты в первую очередь нуждаются в лекарственной коррекции дислипидемий?
Во многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что наиболее эффективно проведение ЛМТ у пациентов группы высокого риска: с острым коронарным синдромом, при ИБС в сочетании с сахарным диабетом, метаболическим синдромом, множественными или трудноустранимыми факторами риска (например, при невозможности отказаться от курения). У таких пациентов отмечается эффективность ЛМТ независимо от исходного уровня ЛПНП, наиболее благоприятным считается снижение ЛПНП на 30-40% [68].
Назначение статинов рекомендовано и пациентам с клиническими проявлениями ИБС независимо от уровня липидемии, однако есть группы больных, у которых уровень липидов не превышает целевой. Таким пациентам целесообразно рекомендовать адекватное дозирование липидомодифицирующего средства, например, Канадское клиническое руководство рекомендует назначение симвастатина в дозе 40 мг/сут или эквивалентную дозу другого статина всем пациентам группы высокого риска. Подобный подход возможен и для модификации других факторов риска, например, артериальной гипертензии.
Во многих руководствах предлагаются отдельные рекомендации для пациентов с сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом, рассматривая сахарный диабет как эквивалент ИБС с точки зрения рисков и тактики ЛМТ. Согласно Европейскому клиническому руководству наличие сахарного диабета 2 типа повышает имеющийся риск у мужчин в 2 раза, у женщин – в 4 раза [66]. Риск для пациентов с метаболическим синдромом не всегда можно определить с помощью стандартного алгоритма, таких лиц относят в группу более высокого десятилетнего риска по сравнению с больными без метаболических нарушений.
ЛМТ при сахарном диабете 2 типа и метаболическом синдроме требует особых подходов, так как у таких больных дислипидемия характеризуется липидной триадой: низким уровнем ЛПВП, повышенным уровнем ТГ и малых плотных частиц ЛПНП. Первым шагом фармакологической коррекции в этой ситуации является назначение статинов для снижения ЛПНП. При сочетании ИБС и метаболического синдрома, как правило, требуются высокие дозы статинов. Во многоцентровом РКИ при сравнении двух режимов дозирования аторвастатина (10 и 80 мг/сут) показано, что наибольшего снижения риска удавалось достичь при применении высоких доз [74].
Хотя терапия статинами значительно снижает риск у пациентов, остаточный абсолютный риск у них значительно превышает таковой у пациентов без сахарного диабета или метаболического синдрома. Европейское клиническое руководство считает необходимым воздействовать на другие аспекты липидной триады: ЛПВП и ТГ для дальнейшего снижения риска, возможна и комбинированная терапия статинами и фибратами [75, 76, 77] или статинами и никотиновой кислотой. Предварительные результаты клинического применения никотиновой кислоты в сочетании со статинами показали, что данная комбинация эффективнее снижает кардиоваскулярный риск при сахарном диабете и метаболическом синдроме, чем монотерапия статинами. Никотиновая кислота имеет хороший профиль безопасности, что важно учитывать у пациентов с сахарным диабетом, клинически значимого влияния рекомендуемых доз никотиновой кислоты (до 2 г/сут) на гликемический профиль не выявлено. Наиболее удобны и хорошо переносятся пациентами лекарственные формы никотиновой кислоты с замедленным высвобождением [75, 78].

Пути оптимизации липидомодифицирующей терапии
У большинства пациентов с ИБС (47-85% – в зависимости от статина) при использовании стартовых доз статинов не удается достичь целевых уровней ЛПНП [79].
В последнем пересмотре клинического руководства ATP III рекомендуется всем пациентам из группы высокого риска назначать статины в дозе, достаточной для снижения исходного ЛПНП на 30-40%, в нем же предложена таблица эквивалентных доз статинов для такого снижения ЛПНП (табл. 2) [69].
В клинической практике сложно достичь хорошего комплайенса в лечении статинами, 15-52% пациентов не соблюдают режим назначенного лечения. Наиболее частые причины прекращения лечения – недостаточная эффективность ЛМТ или побочные реакции на препараты. Эффективными мерами в улучшении комплайенса признаны мониторинг фармакотерапии и образовательные программы для пациентов [80-82].
Коррекция дислипидемий является важнейшей задачей, связанной со снижением рисков сердечно-сосудистой патологии. По результатам многочисленных КР, рекомендуются последовательные шаги ЛМТ: скрининг пациентов, выявление факторов риска, подсчет степени индивидуального риска, отнесение пациента к одной из групп риска, определение тактики нефармакологической и фармакологической модификаций факторов риска для достижения целевых уровней липидемии, оценка эффективности предпринятых мер, при необходимости – коррекция фармакотерапии и последующий мониторинг.

Литература
1. Baigent C., Keech A., Kearney P.M., Blackwell L., Buck G., Pollicino C., Kirby A., Sourjina T., Peto R., Collins R., Simes R. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005 Oct 8; 366 (9493): 1267-78.
2. Clearfield M., Downs J.R., Lee M., Langendorfer A., McConathy W., Gotto A.M. Jr. Implications from the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study for the Adult Treatment Panel III Am J Cardiol. 2005 Dec 15; 96 (12): 1674-80.
3. Gotto A.M. Jr. Management of dyslipidemia. Am J Med. 2002 Jun 3; 112 Suppl 8A: 10S-18S.
4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease; the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344: 1383-1389.
5. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A., Rouleau J.L., Rutherford J.D., Cole T.G., Brown L., Warnica J.W., Arnold J.M., Wun C.C., Davis B.R., Braunwald E. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996; 335: 1001-1009.
6. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I., Isles C.G., Lorimer A.R., MacFarlane P.W., McKillop J.H., Packard C.J. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995; 333: 1301-1307
7. Keech A.C., Colquhoun D., Best J., Kirby A., Simes R.J., Hunt D., Hague W., Beller E., Arulchelvam M., Baker J., Tonkin A. for the LIPID study group. Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial. Diabetes Care. 2003; 26: 2713-2721.
8. LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998; 339: 1349-1357.
9. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 360: 7-22.
10. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003; 361: 2005-2016.
11. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O'Brien E., Ostergren J. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361: 1149-1158.
12. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial: Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA. 2002; 288: 2998-3007.

Полный список литературы (82 пункта), находится в редакции.

Поделиться с друзьями: