Разделы: Актуально |

Особенности патогенеза и лечения артериальной гипертензии у женщин*

страницы: 38-41

М.А. Гуревич, д.мед.н., профессор; Л.В. Архипова, научный сотрудник. Кафедра терапии, ФУВ ГБУЗ МО «Московский областнойнаучно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва

*РМЖ, 2015, № 15 (печатается с сокращениями).

Артериальная гипертензия (АГ) в женской популяции характеризуется рядом гендерных особенностей, что играет немаловажную роль в развитии ишемической болезни сердца.

Помимо показателей артериального давления (АД), у женщин по сравнению с мужчинами выше частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое, сердечный индекс, ниже общее периферическое сопротивление сосудов, наблюдается высокая вариабельность АД, чаще выявляется «гипертония белого халата».

Важная особенность АГ у женщин – тенденция к нарастанию пульсового давления как суррогатного маркера жесткости артериальной стенки в связи с тем, что после 50 лет уровень систолического АД (САД) у них продолжает повышаться, в то время как уровень диастолического АД (ДАД) удерживается на прежних значениях или даже снижается.

Считается, что причинами, приводящими к этим изменениям у женщин, являются меньшая протяженность артериального русла, более высокая ЧСС, более короткая диастола и низкий ударный объем. Повышение уровня пульсового давления считается мощным независимым предвестником последующих коронарных событий.

В исследовании WHІ с участием 98 705 женщин в возрасте 50-79 лет выявлено АГ у 38 % пациенток. Доказана достоверная прямая зависимость между частотой встречаемости АГ и возрастом: у женщин 70-80 лет АГ встречалась в 2 раза чаще, чем в возрасте 50-60 лет.

Основными факторами риска развития АГ являлись: вес тела; наличие/отсутствие физической активности; потребление алкоголя. Кроме того, в развитии АГ у женщин (кроме менопаузы) имеют значение гиперхолестеринемия, отсутствие физической активности и психологические факторы.

Абдоминальное ожирение, зачастую сочетающееся с нарушениями углеводного и липидного обмена, влечет за собой развитие инсулинорезистентности, которая приводит к снижению синтеза оксида азота (NO), повышению содержания свободных жирных кислот, угнетению активности NO-синтетазы. Все это способствует повышению чувствительности эндотелиальной стенки к констрикторным действиям различных веществ, в свою очередь повышая частоту развития АГ.

Период постменопаузы характеризуется перестройкой эндокринной системы и дефицитом синтеза эстрогенов, оказывающих влияние на резистентность периферических сосудов, продукцию нейромедиаторов, вазоактивных пептидов, простациклина и тромбоксана.

Важную роль в патогенезе АГ у женщин в постменопаузе играет как снижение уровня женских половых гормонов, так и повышение уровня андрогенов в крови. Повышение уровня тестостерона вызывает увеличение активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-­альдостероновой систем. Тестостерон оказывает прямое действие на канальцы почек, способствуя задержке натрия в организме. Кроме того, он повышает уровень эндотелина в крови и усиливает оксидативный стресс.

У большинства женщин, принимающих пер­оральные контрацептивы, наблюдается небольшое, но достоверное повышение АД. Следует отметить, что в настоящее время пероральные контрацептивы содержат более низкие дозы эстрадиола (20-35 мг), но это не исключает необходимости регулярного измерения АД каждые 6 мес.

Следует сделать ряд выводов относительно АГ:

  • у мужчин наблюдается тенденция к более высоким цифрам АД по сравнению с женщинами репродуктивного возраста, после наступления менопаузы или проведения овариоэктомии различия АД у мужчин и женщин исчезают;
  • у женщин до 60 лет распространенность АГ ниже, после 60 лет – выше, чем у мужчин;
  • изолированная систолическая АГ чаще встречается в возрасте > 60 лет, преимущественно у женщин с избыточной массой тела;
  • в репродуктивном периоде риск сердечно-­сосудистых осложнений у женщин в 3 раза ниже, чем у мужчин;
  • АГ не является абсолютным противопоказанием к назначению заместительной гормональной терапии; современные гормональные препараты не оказывают существенного влияния на уровень АД у женщин с/без АГ в менопаузе;
  • наличие отягощенной наследственности и заболеваний почек в анамнезе является относительным противопоказанием для назначения пероральных противозачаточных средств;
  • у женщин чаще наблюдается гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) при изолированной систолической АГ, а также инсульт и застойная сердечная недостаточность (СН) на фоне АГ;
  • женщины более осведомлены о наличии у них АГ, чаще получают антигипертензивные препараты, у них в отличие от мужчин выше вероятность достижения целевого АД;
  • антигипертензивная терапия оказывает одинаковое влияние на уровень АД у мужчин и женщин. Однако у женщин наблюдается менее выраженное снижение общего сердечно-­сосудистого риска на фоне адекватного контроля АД.

Начинать терапию необходимо с устранения модифицируемых факторов риска, таких как избыточный вес, курение, чрезмерное употребление соли.

Различия в фармакокинетике лекарств у мужчин и женщин могут быть обусловлены более низкой массой тела, меньшим размером органов, более высоким содержанием жировой ткани у женщин. Различия в уровне гормонов у мужчин и женщин могут влиять на всасывание и элиминацию лекарств. Менопауза может стать причиной изменения фармакокинетики лекарственных средств вследствие не только изменений концентрации эстрадиола, но и увеличения объема жидкости в организме. Доказано, что эстрогены и прогестины вступают во взаимодействие со многими лекарствами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях. Половые различия существуют и в элиминации лекарственных средств, поскольку скорость клубочковой фильтрации у женщин ниже, чем у мужчин, даже после поправки на площадь поверхности тела. У женщин существует также более высокий риск некоторых специфических нежелательных реакций.

При лечении АГ у женщин постменопаузального периода следует отдавать предпочтение антигипертензивным препаратам, которые не оказывают отрицательного метаболического действия и/или способствуют нормализации метаболических нарушений. К таким препаратам относят: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангио­тензина (АРА) II, антагонисты кальция (АК) и высокоселективные β-адреноблокаторы.

Для устранения рефлекторной тахикардии, повышающей потребность миокарда в кислороде, показано добавление кардиоселективных β-адреноблокаторов и АК длительного действия (верапамил, дилтиазем).

Селективный β-адреноблокатор метопролол преимущественно метаболизируется CYP2D6. У мужчин активность этого фермента выше и характерен более быстрый его клиренс. В то же время у женщин достоверно выше плазменный уровень метопролола. Его действие усиливается при приеме оральных контрацептивов. Плазменная концентрация пропранолола у женщин на 80 % выше, чем у мужчин. Более высокий уровень β-адреноблокаторов в плазме у женщин соотносится с более выраженным снижением под их влиянием ЧСС и АД.

Известны гендерспецифические особенности некоторых блокаторов кальциевых каналов. Эти лекарственные вещества подвергаются первичному метаболизму при прохождении через печень и являются субстратами для CYP3А4, активность которого у женщин выше, чем у мужчин. Соответственно, у женщин более высокий клиренс и ниже сывороточная концентрация блокаторов кальциевых каналов, например нифедипина, чем у мужчин. У женщин также выше клиренс верапамила при внутривенном введении. Клиренс верапамила у женщин с возрастом замедляется. Это объясняет, почему у пожилых пациенток (старше 60 лет) снижение АД под его влиянием более эффективно, чем у молодых (от 20 до 30 лет). В исследовании АССТ установлено, что при терапии амлодипином снижение АД у женщин более выражено, чем у мужчин.

Активность ангиотензинпревращающего фермента (точки приложения иАПФ) у женщин в пременопаузе ниже, чем в постменопаузе.

При сопутствующей дисфункции ЛЖ и СН препаратами выбора являются иАПФ, АРА.

При назначении иАПФ следует избегать одновременного применения препаратов, дополнительно снижающих АД (АК, β-адреноблокаторы, нитраты); отменить нестероидные противовоспалительные препараты; прекратить прием диуретиков; отменить психотропные средства (хлорпромазин, тиоридазин и др.); необходимо учитывать необходимость ступенчатого титрования дозы (каждые 5-7 дней).

Для купирования гипертонического криза используют гипотензивные препараты короткого и среднего действия – иАПФ, АРА, β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью, препараты центрального действия (клонидин, празозин и др.). При гипертонических кризах, протекающих с явлениями СН, препаратами выбора являются нитраты. Следует избегать быстрого и чрезмерного снижения АД (< 100/70 мм рт. ст.), так как это может спровоцировать тахикардию, усиление ишемии миокарда.

M. Hudson et al. в течение 5 лет изучали результаты лечения ЗСН с использованием АРА и иАПФ у мужчин и женщин. В исследовании участвовали 10 223 женщины (8627 принимали иАПФ, 1956 – АРА) и 9475 мужчин (8484 принимали иАПФ, 991 – АРА). Было отмечено, что 3-месячная выживаемость значительно выше в группе женщин, принимавших АРА, чем в группе иАПФ, а также выше, чем у мужчин обеих групп.

Сравнение эффектов иАПФ и АРА отображено в таблице.

иАПФ

АРА

Неполная блокада синтеза AT* II

Полное блокирование негативного действия AT II (на AT II)

Одновременное снижение защит­ных эффектов AT II (через AT II)

Стимуляция защитных эффектов AT II (через AT II)

Нарушение деградации брадикинина (рост синтеза простациклина и NО)

Отсутствие влияния на брадикинин

Органопротективное действие

Органопротекция

Кашель, ангионевротический отек

Диарея, тошнота, абдоминальная боль

Примечание: *АТ – ангиотензин.

 

АРА II целесообразно применять при плохой переносимости иАПФ. Представители класса АРА могут различаться между собой степенью сродства к рецепторам ангиотензина І за счет имеющихся различий в модели взаимодействия с рецепторами.

При сравнении антигипертензивной активности олмесартана медоксомила с другими сартанами (лозартаном, валсартаном и ирбесартаном) через 8 нед лечения снижение уровней САД и ДАД при терапии олмесартана медоксомилом было достоверно более высоким.

В исследовании S. Nakayama et al. сравнивали влияние на повышенные уровни АД у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа олмесартана медоксомила в дозе 20 мг и телмисартана в дозе 40 мг. Через 8 нед терапии олмесартаном было отмечено достоверно большее снижение офисных уровней АД и по данным суточного мониторирования АД.

В двойном слепом рандомизированном исследовании MARAVEL, в котором сравнивали исходы приема ирбесартана в дозе 150-300 мг/сут и эналаприла 10-20 мг/сут, оба препарата снижали АД до целевых значений (128,8/79,9 мм рт. ст. в группе ирбесартана и 127,2/80,5 мм рт. ст. – в группе эналаприла). Однако частота вероятно связанных с лечением побочных эффектов составила всего 9,2 % в группе ирбесартана в сравнении с 24,6 % в группе эналаприла.

Немаловажен нефропротективный эффект АРА при диабетической нефропатии и микроальбуминурии, протеинурии. Например, в исследовании IDNT у пациентов с АГ и диабетической нефропатией определено, что риск удвоения креатинина на 37 % ниже в группе ирбесартана (р < 0,001) в сравнении с группой амлодипина. Кроме того, относительный риск развития терминальной стадии почечной недостаточности был на 23 % ниже в группе ирбесартана.

Важное место в лечении АГ, наряду с иАПФ и АРА, также занимают агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, обладающие положительным гипотензивным эффектом и повышающие чувствительность тканей к инсулину. Они вызывают эффекты торможения гипер­активности симпатоадреналовой системы, приводящие к снижению АД и ЧСС, способствуют снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, нормализуют нарушенную толерантность к глюкозе.

У большинства женщин в постменопаузе имеется объемзависимый тип АГ с наличием сопутствующих метаболических нарушений. В таких случаях эффективен тиазидоподобный диуретик индапамид. Он способствует снижению АД, воздействует на сосудистый тонус и водно-электролитный баланс, обладает кардиопротективными свойствами, не нарушает углеводный и липидный обмен.

Биодоступность ацетилсалициловой кислоты (АСК) у женщин выше, чем у мужчин, благодаря более медленному клиренсу и достоверно более длительному периоду полувыведения. Благоприятные эффекты приема АСК или клопидогреля для женщин и мужчин доказаны при вторичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний.

Важных различий в плазменной концентрации клопидогреля и его активных метаболитов у женщин не обнаружено. По данным нескольких исследований (CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28), гендерных особенностей в протективном эффекте клопидогреля не выявлено, но определена более высокая частота кровотечений у женщин.

Несмотря на возросший интерес к проблеме женского здоровья, остается много нерешенных вопросов. Это связано с недостаточным числом клинических исследований и наблюдений, необходимых для разработки алгоритмов диагностики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, понимания гендерной фармакологии и стратификации риска кардиоваскулярных событий в женской популяции.

Таким образом, выявленные особенности патогенеза и клинического течения АГ у женщин должны обязательно отражаться на принципах фармакотерапии с целью снижения риска кардиоваскулярных событий. Раннее назначение комбинированной антигипертензивной терапии, использование АРА, обладающих эндотелий-и нефропротективным действием, способствует предупреждению прогрессирования АГ и уменьшению сердечно-сосудистых осложнений в женской популяции.

Поделиться с друзьями: