Разделы: Зарубежный опыт |

Золмитриптан в свете доказательной медицины

страницы: 25-29

Мигрень – широко распространенное заболевание, которое проявляется в виде приступов головной боли длительностью от нескольких часов до 3 сут. Пароксизмальная цефалгия больше характерна для женщин и чаще возникает в возрасте 30-50 лет, т.е. у лиц трудоспособного возраста. В ряде исследований продемонстрировано, что более чем у половины пациентов во время острого приступа мигрени развивается состояние дезадаптации, изменяющее повседневную активность и часто требующее соблюдения постельного режима. У страдающих мигренью лиц, особенно при интенсивной головной боли, появляется страх перед наступлением приступа, что существенно снижает качество жизни [1].

Согласно классификации Международного общества головной боли (2013), выделяют две формы мигрени: без ауры и с аурой [2]. Первая форма наблюдается в 80 % случаев. Она характеризуется пароксизмами унилатеральной пульсирующей головной боли умеренной или тяжелой степени длительностью от 4 до 72 ч, ассоциированной с тошнотой, с/без фото- и фонофобии. Характерно усиление цефалгии при обычной физической активности.

Мигрень с аурой характеризуется появлением предшествующих/сопутствующих головной боли обратимых неврологических симптомов, сохраняющихся от 5 до 60 мин. Наиболее типичными симптомами ауры являются зрительные нарушения (выпадение полей зрения, мелькание, яркие вспышки), чувствительные расстройства (онемение, покалывание и т.п.) на определенных участках тела. Болевой синдром имеет признаки, аналогичные таковым при мигрени без ауры.

Несмотря на многолетнюю историю изучения, патогенез мигрени остается до конца не выясненным. По современным представлениям, центральным механизмом развития мигренозного приступа является активация тригеминоваскулярной системы и серотонинергических нейронов. Головная боль возникает вследствие возбуждения афферентных волокон тройничного нерва с высвобождением ряда биологически активных веществ (субстанции Р, нейрокинина А, нейропептида Y, простагландинов и др.), в результате чего развивается нейрогенное асептическое воспаление стенки сосудов. Согласно биохимической теории, особое значение в развитии приступа мигрени имеет нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ). Перед приступом головной боли усиливается агрегация тромбоцитов, из них высвобождается серотонин, что приводит к сужению интракраниальных сосудов (первая фаза мигренозного приступа). Эта фаза не сопровождается болевым синдромом. В дальнейшем серотонин быстро выводится из организма почками, его уровень в крови резко и значительно снижается, что обусловливает расширение кровеносных сосудов, их избыточное растяжение, развитие периваскулярного отека, раздражение болевых рецепторов, т.е. развитие второй, болевой, фазы мигрени. Кроме того, снижение уровня 5-НТ в центральной нервной системе приводит к дисфункции эндогенной серотонинергической антиноцицептивной системы, нарушению центральной регуляции болевой чувствительности. В последнее время установлено, что в патогенезе мигрени принимают участие лишь некоторые подтипы серотониновых рецепторов (5-НТ1), локализованные в церебральных сосудах и сенсорном ядре тройничного нерва.

Понимание роли серотонина как одного из основных факторов патогенеза мигрени дало толчок к поиску специфичных антимигренозных фармакологических средств. Эффективный препарат, купирующий приступы головной боли, должен восстанавливать исходный уровень серотонина и снижать активность серотонинергических рецепторов.

В настоящее время в качестве основных средств для прерывания пароксизмов цефалгии применяются селективные агонисты серотонина, оказывающие влияние на периферические и центральные звенья тригеминоваскулярной системы. Этот класс препаратов получил название «триптаны». Оказывая непосредственное действие на постсинаптические серотониновые 5НТ-рецепторы (типов 1В и 1D), локализованные в стенке сосудов головного мозга и твердой мозговой оболочки, триптаны вызывают сужение этих сосудов, что приводит к купированию острых приступов мигрени.

Внедрение в клиническую практику в начале 90-х годов прошлого века первого представителя класса триптанов суматриптана расширило возможности абортивной терапии мигренозных пароксизмов. В результате дальнейших разработок были синтезированы усовершенствованные лекарственные средства этой группы. Препаратом второго поколения триптанов является золмитриптан, который в отличие от суматриптана обладает свойством проникновения через неповрежденный гематоэнцефалический барьер и, следовательно, двойным механизмом действия как на периферическом, так и на центральном уровнях [3].

Взаимодействуя с 5-НТ-рецепторами интракраниальных сосудов и чувствительных нервов тригеминоваскулярной системы, золмитриптан вызывает вазоконстрикцию, ассоциированную с подавлением высвобождения периваскулярных нейропептидов (пептида, кодируемого геном кальцитонина; вазоактивного интестинального пептида; субстанции Р). Препарат облегчает течение приступов мигрени, снижая интенсивность боли не позднее чем через 1 ч после приема и уменьшая выраженность тошноты, рвоты, фото- и фонофобии. Взаимодействие золмитриптана с серотониновыми рецепторами по механизму отрицательной обратной связи способствует уменьшению высвобождения серотонина и снижению его содержания в синаптической щели. Кроме этого, золмитриптан оказывает действие на центры ствола головного мозга, которые вовлекаются в механизм развития мигрени, что объясняет устойчивый повторный эффект при лечении серии приступов цефалгии у одного пациента. Следует учитывать, что препарат применяется для купирования приступов головной боли, но не для профилактики повторных эпизодов. На сегодняшний день золмитриптан доступен в форме стандартных таблеток (2,5 мг), диспергированных таблеток (2,5 и 5 мг) и назального спрея (5 мг).

В Кокрановском обзоре (2014) проанализированы результаты исследований эффективности золмитриптана в купировании острых пароксизмов мигрени по сравнению с плацебо и другими препаратами, применяемыми с этой целью у взрослых [4].

В обзор включено 25 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований (n = 20 162). В большинстве из них сравнивали действие золмитриптана в дозе 2,5 и 5 мг и плацебо. Эффективность препарата оценивали по нескольким критериям:

  • первичные результаты:
    • купирование головной боли в течение 2 ч без применения резервных препаратов;
    • снижение интенсивности (ослабление) головной боли в течение 2 ч без применения дополнительных препаратов;
  • вторичные результаты:
    • стабильность эффекта прекращения головной боли в течение 24 ч после применения препарата (купирование боли на протяжении 2 ч или рецидив боли любой интенсивности в течение 24 ч);
    • устойчивость эффекта ослабления головной боли в течение 24 ч (снижение интенсивности на протяжении 2 ч или необходимость приема повторной дозы исследуемого препарата, или рецидив умеренной либо интенсивной боли в течение 24 ч);
    • побочные эффекты.

Авторами обзора учитывались следующие показатели: число больных, которых необходимо пролечить для получения одного благоприятного исхода (number needed to treat, NNT), и количество пациентов, ответивших на терапию. Статистическую разницу между группами оценивали на основании определения относительного риска.

В соответствии с результатами всех рассмотренных в обзоре исследований эффективность золмитриптана превосходила плацебо по всем показателям. При этом не обнаружено существенной разницы между применением препарата пер­орально в дозе 2,5 мг и 5 мг. В то же время при приеме дозы 5 мг отмечен более низкий показатель NNT и сокращение периода до достижения эффекта.

Показатель NNT для эффекта прекращения головной боли в течение 2 ч при применении золмитриптана в дозе 2,5; 5 и 10 мг по сравнению с плацебо составил 4,9; 4,8 и 3,1 соответственно. Приблизительно у 30-40 % пациентов выявлен положительный ответ на терапию золмитриптаном, тогда как аналогичный результат отмечен только у 5-10 % лиц, получавших плацебо. Касательно ослабления головной боли через 2 ч после приема препарата в указанных дозах показатель NNT составил 3,2; 3,5 и 2,4 соответственно (у 60-70 % пациентов, получавших золмитриптан и 30 % – плацебо), а по критерию устойчивости этого эффекта в течение 24 ч после применения лекарственного средства в дозе 2,5 и 5 мг – около 4. Значение NNT для стабильного отсутствия цефалгии после приема тех же доз золмитриптана – 8 и 9 соответственно.

Анализ данных показал, что почти вдвое большее количество участников исследований, получавших плацебо (63 %), требовали применения дополнительных лекарственных средств для купирования мигренозных приступов по сравнению с теми, кто принимал золмитриптан (35 %).

Особое внимание в метаанализе уделено эффективности золмитриптана в отношении ассоциированных с мигренью симптомов (тошнота, фото- и фонофобия). Так, согласно результатам рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, выявлено, что практически у половины пациентов, получавших этот препарат, данные симптомы были купированы (показатель NNT составил 7 для облегчения тошноты и 4 – для исчезновения фото- или фонофобии в течение 2 ч). При этом только один из трех/четырех участников, получавших плацебо, отмечал исчезновение ассоциированных с мигренью симптомов.

В исследованиях установлено, что появление побочных эффектов при применении золмитрипатна коррелировало с повышением его дозы: наиболее высокая частота нежелательных реакций выявлена при приеме дозы 10 мг. При этом авторы обзора отметили, что большинство отрицательных эффектов было легким и кратковременным.

Поскольку препараты класса триптанов на сегодняшний день являются золотым стандартом терапии острых мигренозных приступов у взрослых, представляет интерес сопоставление эффективности различных представителей этой группы.

В двух включенных в Кокрановский обзор исследованиях, в которых сравнивали эффективность золмитриптана и суматриптана в купировании приступов мигрени (Gallagher R. M. et al., 2000; Gruffyd-Jones K. et al., 2001), не выявлено существенного преимущества суматриптана.

В исследовании R. M. Gallagher et al. (2000) с участием 1445 пациентов сравнивали эффективность и переносимость золмитриптана (2,5 и 5 мг) и суматриптана (50 мг) [5]. В качестве первичного результата определяли прекращение головной боли через 2 ч после приема стартовой дозы препаратов. Вторичные конечные точки включали прекращение болевого синдрома через 1 и 4 ч, а также ослабление головной боли в течение 24 ч.

Прекращение болевого приступа через 2 ч отмечено у 67,1 % больных, получавших золмитриптан в дозе 2,5 мг; у 64,8 % – в дозе 5 мг против 63,8 % лиц, принимавших 50 мг суматриптана. В достижении вторичных результатов также обнаружено статистически достоверное преимущество золмитриптана. В данном исследовании установлена хорошая переносимость обоих исследуемых препаратов, значительной разницы в частоте появления побочных эффектов на фоне их применения не обнаружено. На основании полученных результатов авторами сделан вывод о том, что золмитриптан в дозе 2,5 мг значительно более эффективен, чем суматриптан 50 мг в отношении снижения интенсивности головной боли при мигрени в течение 2-4 ч после приема препарата. Пациенты, принимавшие золмитриптан, с достоверно большей вероятностью не испытывали головной боли в течение ближайших 24 ч по сравнению с теми, кто получал суматриптан.

Аналогичное по дизайну исследование выполнено K. Gruffyd-Jones et al. (2001) [6]. Участники испытания (n = 1522) были рандомизированы на три группы: 500 пациентов, принимавших золмитриптан 2,5 мг; 514 – этот же препарат в дозе 5 мг и 508 больных, получавших суматриптан 50 мг. Частота положительного клинического ответа в течение 2 ч в группах составила 62,9; 65,7 и 66,6 % соответственно, в течение 1 ч – 36,9; 39,5; и 38,0 %, в течение 4 ч – 70,3; 72,9 и 72,2 % соответственно. Полученные в данном исследовании результаты свидетельствуют об отсутствии статистически значимой разницы эффективности исследуемых препаратов в купировании острых приступов мигрени.

Таким образом, авторами Кокрановского систематического обзора сделан вывод о том, что золмитриптан является эффективным препаратом для облегчения головной боли и других симптомов, ассоциированных с мигренью; однократное применение дозы ≥ 2,5 мг обеспечивает клинически значимые уровни эффективности. С учетом того, что зависимость эффективности препарата от принятой дозы (2,5 или 5 мг) незначительна, целесообразно начинать терапию с более низкой дозы, а затем повышать ее при необходимости.

Для всех страдающих мигренью пациентов исключительно важной является возможность приема медикаментов в любых условиях с целью купирования головной боли в кратчайшие сроки. Пероральный прием таблеток, требующий употребления жидкости, может усугубить тошноту и спровоцировать рвоту. При назначении терапии крайне важно учитывать данный аспект, поскольку эпидемиологическими исследованиями по проблеме мигрени выявлено, что большинство (> 90 %) пациентов испытывают тошноту во время мигренозного пароксизма, а примерно у 70 % – возникает рвота на пике головной боли. Кроме того, необходимость в воде может обусловить несвоевременность эффективного лечения в ситуациях, когда доступ к жидкости ограничен. Отсрочка применения терапии способствует сенсибилизации центральной нервной системы, в результате чего усиливается головная боль и сопутствующие симптомы. Это в свою очередь может ослабить ответ на действие препарата. Возникающий у пациента страх невозможности прервать приступ мигрени в любых обстоятельствах значительно ограничивает его образ жизни. С учетом вышеизложенного некоторые триптаны, в т.ч. и золмитриптан, в настоящее время выпускаются в формах, отличающихся от обычных таблеток. Одной из альтернативных форм выпуска являются диспергированные таблетки, которые растворяются во рту без дополнительного употребления жидкости, обеспечивая быстрое и эффективное лечение мигренозных приступов. Наличие такой лекарственной формы способствует решению проблем, возникающих у некоторых пациентов при глотании обычных таблеток, в то же время позволяя им использовать более предпочтительный пероральный путь введения.

Эффективность золмитриптана в форме пер­орально растворяющихся таблеток определена в нескольких мультицентровых двойных слепых с параллельными группами плацебо-контролируемых исследованиях [7-10].

В соответствии с результатами одного из них при приеме золмитриптана (2,5 мг) достигнута более высокая частота купирования головной боли по сравнению с плацебо через 2 ч (40 против 20 %; p < 0,001), 1,5 ч (25 против 15 %; p < 0,001) и 1 ч (13 против 8 %; p = 0,004). Также в группе золмитриптана отмечен более высокий уровень стабильности эффекта (31 против 15 %; p < 0,001) [7].

Еще в одном исследовании эффективности и переносимости золмитрипатана в форме диспергированных таблеток доказано, что по сравнению с плацебо ответ на терапию в течение 30 мин после приема препарата и сохранение его в течение 24 ч наблюдался у большего количества пациентов. Также в результате применения препарата купировались ассоциированные с мигренью симптомы, такие как тошнота, фото- и фонофобия, и у > 50 % лиц восстанавливалась повседневная активность через 2 ч после приема однократной дозы. Вследствие применения золмитриптана наблюдались побочные эффекты, характерные для класса триптанов в целом. Как правило, нежелательные реакции легкой или умеренной степени были быстро проходящими [8].

В исследовании, разработанном для оценки предпочтений пациентов в применении золмитриптана в форме диспергированных или стандартных таблеток, > 60 % из 186 опрошенных участников указали на преимущество растворяющихся во рту таблеток. Почти 90 % лиц согласились с тем, что в отличие от обычных диспергированные таблетки могут приниматься независимо от условий, в которых начинается приступ мигрени [9].

При постмаркетинговом исследовании золмитриптана в форме диспергированных таблеток у 94 % пациентов наблюдалось снижение интенсивности головной боли в течение 2 ч, причем 35 % отметили улучшение через 30 мин, а 7 % – через 15 мин после приема препарата. В 91 % случаев потребовалась однократная доза 2,5 мг в форме диспергированной таблетки. Переносимость препарата как хорошая и очень хорошая определена у 96 % пациентов. В данном исследовании установлено, что 94 % больных имели намерение принимать золмитриптан в дальнейшем, и 81 % – отметили, что возможность применения препарата без необходимости дополнительного употребления воды является важной или крайне важной [10].

Таким образом, изучению эффективности золмитриптана посвящено большое количество исследований. Несмотря на потенциальные погрешности, связанные с количеством участников и различием методологических подходов, результаты большинства испытаний свидетельствуют о высокой эффективности препарата золмитриптан в купировании острых мигренозных приступов. Наличие формы пер­орально растворяющихся таблеток обеспечивает более полное соответствие терапии потребностям и предпочтениям пациентов, что улучшает комплаенс и исходы лечения мигрени. В некоторых группах больных (например с выраженными тошнотой и рвотой) диспергированные таблетки могут быть рекомендованы в качестве первой линии абортивной терапии приступов мигрени. Удовлетворенность эффектом препарата способствует повышению уверенности больных и в конечном счете улучшению качества их жизни.

Список использованной литературы

1. Steiner T. J., Stovner L. J., Birbeck G. L. Migraine: the seventh disabler // Journal of Headache and Pain 2013; 14:1.

2. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition // Cephalalgia 2013; 33 (9): 629-808.

3. Dixon R., Gillotin C., Gibbens M., Posner J., Peck R. W. The pharmacokinetics and effects on blood pressure of multiple doses of the novel anti-migraine drug zolmitriptan (311C90) in healthy volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43 (3): 273-281.

4. Bird S., Derry S., Moore R. A. Zolmitriptan for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Is. 5. Art. No.: CD008616.

5. Gallagher R. M., Dennish G., Spierings E. L., Chitra R. A comparative trial of zolmitriptan and sumatriptan for the acute oral treatment of migraine // Headache 2000; 45 (1): 7-16.

6. Gruffyd-Jones K., Kies B., Middleton A., Mulder L. J. et al. Zolmitriptan versus sumatriptan for the acute oral treatment of migraine: a randomized, double-blind, international study // European Journal of Neurology 2001; 8 (3): 237-245.

7. Loder E., Freitag F. G., Adelman J., Pearlmand S., Abu-Shakra S. Pain-free rates with zolmitriptan 2.5 mg ODT in the acute treatment of migraine: results of a large double-blind placebo-controlled trial // Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21 (3): 381-389.

8. Loder E. W., Dowson A. J., Spierings E. L. Part II: clinical efficacy and tolerability of zolmitriptan orally disintegrating tablet in the acute treatment of migraine // Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21, Suppl. 3: S8-12.

9. Dowson A. J., Almqvist P. Part III: the convenience of, and patient preference for, zolmitriptan orally disintegrating tablet // Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21, Suppl. 3: S13-7.

10. Diener H. C., Gendolla A. Part IV: effects of zolmitriptan orally disintegrating tablet on migraine symptoms and ability to perform normal activities: a post-marketing surveillance study in Germany // Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21, Suppl. 3: S18-24.

Подготовила Виктория Лисица

Поделиться с друзьями: