Разделы: Практикум |

Возраст-ассоциированная недостаточность оксида азота у пациентов с кардиоваскулярной патологией

страницы: 30-33

Научные исследования последних лет убедительно доказывают роль оксида азота (NO) в этиологии целого ряда заболеваний у лиц пожилого возраста. Предлагаем вашему вниманию обзор статьи A. C. Torregrossa, M. Aranke, N. S. Bryan из научного центра здоровья при Техасском университете в Хьюстоне, Техасского университета в Остине и Высшей школы биомедицинских наук при Техасском университете в Хьюстоне (США), посвященной роли дефицита NO в развитии кардиоваскулярной и неврологической патологии у пациентов гериатрического профиля.

Открытие биосинтеза NO у млекопитающих в 80-х годах прошлого века и изучение его роли в функционировании иммунной, сердечно-­сосудистой и нервной систем было значительным достижением в понимании клеточных сигнальных механизмов. До этих научных изысканий NO считался токсичной молекулой – одним из основных поллютантов атмосферного воздуха, компонентом табачного дыма, токсичным выхлопным газом автомобилей и реактивных самолетов, вызывающим кислотные дожди и разрушающим озоновый слой. Однако было бы немыслимо, если бы клетки в физиологических условиях намеренно производили ядовитый газ. Сегодня NO признан одной из самых важных сигнальных молекул в организме человека, участвующей в работе практически каждой системы органов. Главными мишенями для NO являются металлы и тиолы. NO может связываться с растворимой гуанилатциклазой, вызывать повышение концентрации вторичного мессенджера циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и регулировать ряд физиологических функций. Этот NO-опосредованный сигнальный путь считался основным, пока не было установлено, что NO проявляет целый ряд физиологических и биологических эффектов, не зависящих от цГМФ. В настоящее время признано, что NO может непосредственно взаимодействовать с тиоловыми радикалами с образованием нитрозотио­лов или других продуктов реакции – нитритов, N2O3, N2O4, которые могут посттрансляционно модифицировать белки.

Ввиду того, что NO задействован в функционировании практически каждой системы органов, можно только представить, какое множество заболеваний возникает при нарушении его синтеза (схема 1). Поэтому поддержание гомеостаза NO имеет решающее значение в обеспечении оптимального здоровья и профилактике ряда недугов. С учетом того, что выработка эндогенного NO неуклонно снижается с возрастом, свое­временная диагностика и назначение патогномоничного лечения NO-недостаточности является перспективной стратегией ведения больных гериатрического профиля.

Схема 1. Роль NO в функционировании различных систем организма

Пути синтеза оксида азота

вверх

Синтез NO в клетках организма человека осуществляется двумя путями – ферментативным и неферментативным (схема 2). При ферментативном синтезе NO образуется из азота иминогруппы (=NH) аминокислоты L-аргинин или его аналогов и молекулярного кислорода с помощью группы ферментов, названных нитрооксидсинтазами (NO-синтазы, или NOS). Скорость NOS-опосредованного синтеза NO в клетках зависит от количества и активности ферментов NOS, а также концентрации L-аргинина внутри клеток. Другой путь биосинтеза NO, так называемый нитрат-нитрит-оксидный путь, состоит в последовательном восстановлении пищевых нитратов и нитритов, получаемых из растительной пищи.

Схема 2. Два пути образования эндогенного NO

Научные исследования последних лет убедительно доказывают роль NO в этиологии целого ряда заболеваний у пациентов пожилого возраста. Клинические испытания свидетельствуют о том, что недостаточная выработка NO в организме ассоциируется с основными сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как гиперлипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение и выраженный атеросклероз. Также недостаточность эндогенного NO является значимым прогностическим фактором прогрессирования заболеваний, включая сердечно-сосудистые и болезнь Альцгеймера.

Синтез NO изL-аргинина активизируется благодаря регулярным физическим упражнениям, что затрудняется с возрастом. Старение не влияет на восстановление NO из поступающих с пищей нитратов/нитритов, что в большей мере зависит от рациона. Для поддержания гомеостаза NO оба механизма должны действовать согласованно.

Определение содержания оксида азота

вверх

В настоящее время определение концентрации NO не входит в стандартное биохимическое исследование крови. Единственным методом оценки эндотелиальной продукции NO (эндотелиальной функции) является поток-опосредованное расширение (flow mediated dilatation, FMD). Это неинвазивный ультразвуковой метод измерения диаметра плечевой артерии, дающий возможность оценить ее способность расширяться в ответ на увеличение потока крови, вызванное расслаблением предплечья после сдавления манжетой. Механическое раздражение артерии при сдавлении вызывает высвобождение NO из эндотелия с последующей дилатацией сосуда. Установлена корреляция показателей FMD с результатами инвазивных методик оценки эндотелиальной функции, а также с наличием и тяжестью значимых традиционных васкулярных факторов риска. Однако неизвестно, существует ли корреляция между уровнями нитритов/нитратов и показателем FMD. Определение уровней нитритов/нитратов в моче является методом оценки системной продукции NO in vivo или почечной экскреции этих анионов, которая может быть нарушена у пациентов гериатрического профиля. Факторами риска, снижающими биодоступность NO, являются возраст, артериальная гипертензия, курение и гиперхолестеринемия.

Возраст человека и образование оксида азота

вверх

Доказано, что старение и артериальная гипертензия являются факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии. Большинство возрастных функциональных и структурных изменений сосудов, вызывающих кардиоваскулярные осложнения, аналогичны таковым при артериальной гипертензии. В молодости у здоровых лиц эндотелиальная продукция NO из L-аргинина весьма эффективна и достаточна, однако с возрастом эта способность утрачивается. Большинство исследователей, изучавших активность NO в клетках, пришли к выводу, что его биодоступность и образование при участии NOS уменьшается при старении. Berkowitz et al. (2003) обнаружили повышение экспрессии аргиназы (энзим, разрушающий L-аргинин) в кровеносных сосудах пожилых пациентов и соответствующие изменения активности NOS. В исследовании Taddei et al. (2001) показано, что с возрастом происходит постепенное ослабление эндотелиальной функции (более чем на 50 % в старшей возрастной группе). Egashira et al. в 1993 г. получили еще более поражающие результаты, свидетельствующие о снижении на 75 % уровня выделяемого эндотелием NO в коронарных сосудах пациентов 70-80 лет по сравнению со здоровыми 20-летними лицами. Vita et al. (1990) было продемонстрировано, что увеличение возраста является единственным предиктором нарушения эндотелийзависимой вазодилатации пораженных атеросклерозом эпикардиальных коронарных артерий. В целом результаты этих исследований свидетельствуют о том, что эндотелийзависимая вазодилатация резистивных сосудов прогрессивно уменьшается с возрастом. Следует отметить, что такое нарушение наблюдается у здоровых лиц, не имеющих других кардиоваскулярных факторов риска, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия или гиперхолестеринемия. Большинство авторов отмечают, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации проявляется с 40-летнего возраста. В то же время установлено, что не зависящая от эндотелиальной функции вазодилатация не изменяется с возрастом. Учитывая эти данные, можно предположить, что вследствие связанных со старением нарушений создаются условия, способствующие атерогенезу и развитию других сосудистых расстройств, а также болезни Альцгеймера.

По-видимому, старение прерывает сигнальный путь NO на любом уровне – от продукции до инактивации. Принимая во внимание то, что NO является молекулой, необходимой для поддержания здоровья и для профилактики заболеваний, восстановление его гомеостаза может способствовать разработке новых методов терапии связанных с возрастом болезней.

Последствия недостаточности оксида азота у пожилых пациентов

вверх

Возраст считается одним из значимых факторов риска кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. Естественные механизмы кардио­протекции ослабевают с возрастом, что связано со снижением уровня NO. Недостаток продукции NO может привести к артериальной гипертензии, атеросклерозу, заболеванию периферических артерий, сердечной недостаточности, тромбозу, вызывающему инфаркт миокарда и инсульт.

Артериальная гипертензия и оксид азота

Наряду со старением артериальная гипертензия является доказанным кардиоваскулярным фактором риска, обусловливающим функциональные и структурные изменения в сердце и сосудистом русле. При артериальной гипертензии ускоренно происходят изменения в сосудах, характерные для старения (такие как эндотелиальная дисфункция). Результаты ряда исследований свидетельствуют, что эссенциальная гипертензия характеризуется возрастной редукцией эндотелиальной функции посредством механизмов, которые, очевидно, аналогичны таковым у пожилых лиц с нормальным уровнем артериального давления. Таким образом, терапевтические опции, основанные на восстановлении NO, способствуют снижению кровяного давления.

Атеросклероз и оксид азота

В развитых странах атеросклероз является основной причиной заболеваемости и смертности. На сегодняшний день от атеросклероза умирает больше людей, чем от всех видов рака вместе взятых, при этом финансовые затраты на лечение весьма значительны. Сниженный уровень NO в организме является характерным признаком атеросклероза. Выделяемый эндотелием NO играет важнейшую роль в регуляции многих функций сердечно-сосудистой системы, включая вазорелаксацию, ингибирование адгезии лейкоцитов к эндотелию, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, а также агрегацию тромбоцитов. Интересен тот факт, что эндотелиальная дисфункция может наблюдаться у пациентов с факторами риска развития атеросклероза при отсутствии самого заболевания. Эти наблюдения подтверждают концепцию о том, что эндотелиальная дисфункция является общим признаком и развития, и прогрессирования заболевания. Вследствие повреждения эндотелия могут происходить следующие процессы: уменьшается сосудистая перфузия; образовываются факторы, которые снижают стабильность бляшки и усиливают тромботи­ческий ответ на ее разрыв. В ряде исследований показано, что недостаточность продукции NO эндотелием ассоциируется со всеми основными кардиоваскулярными факторами риска, такими как гиперлипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение и тяжесть атеросклероза, а также является важным предиктором прогрессирования атеросклеротической болезни. Представляется логичным, что увеличение количества NO или восстановление функции NOS являются средствами подавления атеросклеротических изменений.

Тромбоз и оксид азота

Ежегодно в США приблизительно у 1 млн пациентов развивается тромбоз. Из них около 300 тыс. больных умирают. Большинство существующих терапевтических опций основаны на превентивном назначении антикоагулянтов (варфарина), что может быть опасно в отношении развития кровотечений.

NO угнетает активацию, адгезию и агрегацию тромбоцитов, влияя на несколько сигнальных путей, в т.ч. на активацию растворимой гуанилатциклазы, повышение концентрации внутриклеточного цГМФ и др. Кроме того, NO способствует дезагрегации тромбоцитов. В сочетании с вазорелаксирующим эффектом такое антитромбоцитарное действие NO способствует поддержанию реологических свойств крови и перфузии тканей.

Активные изоформы NOS обнаружены в тромбоцитах и мегакариоцитах человека. В исследовании Freedman et al. (1997) продемонстрировано, что выделяемый из тромбоцитов NO не только незначительно изменяет активацию тромбоцитов, но, что важнее, существенно подавляет их присоединение к растущему тромбоцитарному тромбу. NO, выделяемый как из эндотелиальных клеток, так и из тромбоцитов, изменяет активацию, адгезию и агрегацию тромбоцитов, выступая значительным препятствием развитию артериального тромбоза. Дефицит NO приводит к возникновению тромботического события путем либо уменьшения продукции, либо оксидативной инактивации.

Попытки восстановить нормальное васкулярное редокс-равновесие и/или нормальное содержание NO способствуют разработке эффективного терапевтического подхода для снижения частоты тромбоцитзависимого артериального тромбоза у пожилых пациентов.

Выводы

вверх

Очевидно, что неспособность вырабатывать достаточное количество NO повышает риск ряда заболеваний у лиц пожилого возраста. Существует возможность раннего воздействия на этот процесс путем внедрения стратегий восстановления гомеостаза NO с целью отсрочки начала или предотвращения прогрессирования определенных патологий. Постепенное снижение уровня NO с возрастом может быть ускорено или замедлено в зависимости от индивидуального образа жизни и характера питания. Внимание ученых и практических врачей должно быть сфокусировано на разработке терапевтической стратегии, направленной на улучшение эндотелиальной функции или обеспечение альтернативных источников NO. Такая тактика может способствовать снижению частоты атеросклероза и других заболеваний, возникающих с возрастом.

Подготовили Мария Арефьева, Марина Малей

По материалам: A. C. Torregrossa, M. Aranke, N. S. Bryan Nitric oxide and geriatrics: Implications in diagnostics and treatment of the elderly // Journal of Geriatric Cardiology 2011; 8: 230-242.

Поделиться с друзьями: