Разделы: Обзор |

Острый коронарный синдром, инсульт и статины

Ю.С. Рудык, д.м.н., профессор, Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины, г. Харьков

Путь каждого человека от здоровья и факторов риска до смерти называют континуумом. В каком месте континуума находится больной в данное время и как замедлить дальнейшее его течение? Этим и занимается профилактика, которую принято делить на первичную и вторичную. Несмотря на успехи первичной профилактики, ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из основных причин смерти в большинстве стран мира. Проблемы вторичной профилактики (проведение предупредительных мер у пациентов с развившейся ИБС) не менее актуальны, чем первичная профилактика этого тяжелого заболевания [28].
Анализируя факторы риска, способствующие разрыву атеросклеротической бляшки, можно вполне определенно сказать, что основное место в этом рейтинге занимает холестерин (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а если быть более точным – окисленные ЛПНП. Именно они вызывают повреждение поверхностного слоя бляшки, выработку продукции медиаторов воспаления и стимуляцию моноцитов. Окисленные ЛПНП – одни из самых мощных стимуляторов воспаления и последующих изменений в атеросклеротической бляшке. Соответственно, снижение уровня ЛПНП приводит к ослаблению воспалительного ответа, то есть подавлению медиаторов воспаления, что в конечном итоге стабилизирует бляшку и препятствует локальному тромбозу. Наиболее эффективно уровень ЛПНП снижают ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) или статины, которые на сегодняшний день являются основными в лечении атеротромбоза. Установлено, что статины, с учетом их плейотропных свойств, действуют практически на все звенья атерогенеза [1].
Благоприятный клинический эффект статинов у пациентов со стабильным течением ИБС послужил отправной точкой в исследованиях по изучению ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в период обострения заболевания, то есть у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для лечения обострения ИБС до недавнего времени оставалось достаточно спорным. Принципиально важные данные о благоприятном действии статинов в остром периоде ИБС получены в ряде пилотных испытаний, выполненных в 1999-2000 годах, и подтверждены результатами немецких регистров ОКС (MITRA I, MITRA II), шведского регистра (RIKS-HIA), исследований PERSUIT, PRISM, PRISM-PLUS (спланированных для других задач). Метаанализ указанных трех регистров и шести рандомизированных неспециальных исследований показал, что раннее назначение статинов приводит к 44% снижению риска годичной смерти у пациентов, перенесших ОКС [2].
Однако с точки зрения доказательной медицины ответ на вопрос об эффективности и безопасности раннего назначения статинов при ОКС могли дать лишь специально спланированные крупномасштабные рандомизированные исследования.
MIRACLE (Myocardial Ischemia Reduction with Cholesterol Lowering) – первое крупное рандомизированное исследование по изучению клинической эффективности раннего назначения статинов [22]. В него были включены 3 086 пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда (ИМ) без зубца Q в первые
24-96 часов после возникновения ОКС, имевших умеренное повышение уровня ХС. Всех участников исследования рандомизировали в группу плацебо или аторвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 16 недель. Частота развития первичной комбинированной конечной точки (смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с реанимацией, документированная повторная симптоматическая ишемия с необходимостью повторной госпитализации) в группе плацебо отмечена на уровне 17,4%, в группе лечения – 14,8%, снижение риска – на 16% (р = 0,048). Интересно отметить, что только прогрессирование стенокардии достоверно зависело от лечения аторвастатином: ни частота летальных исходов, не-Q-инфарктов, успешных сердечно-легочных реанимаций от применения статина не зависели. Главный вывод этого исследования заключается в том, что раннее применение статинов (от 0 до 96 часов) у больных с ОКС не ухудшает течение острого периода, снижает вероятность прогрессирования ИБС, в первую очередь, вероятность прогрессирования стенокардии, требующей госпитализации. Другими словами, исследование MIRACLE показало безопасность раннего назначения статина, однако эффективность его оказалась недостаточно убедительной.
В испытании PROVE-IT исследовали, до какой степени целесообразно снижать ХС ЛПНП, чтобы получить больший эффект [8]. Действие высокой дозы аторвастатина (80 мг/сут) в этом исследовании сопоставляли с эффективностью правастатина как препарата, вызывающего менее выраженное снижение уровня ХС ЛПНП. Сравниваемые вмешательства начинались в первые 10 дней госпитализации из-за развития ОКС после стабилизации состояния пациентов и практически не зависили от уровня ХС ЛПНП. Наблюдение продолжалось в среднем 2 года. Во время лечения в группе правастатина ХС ЛПНП снизился до 2,46 ммоль/л, в группе аторвастатина – до очень низкого уровня – 1,6 ммоль/л (p < 0,001). Основной показатель, по которому сравнивали эффективность изучавшихся вмешательств, объединял случаи смерти от любой причины, ИМ, реваскуляризацию миокарда (выполненную в пределах 30 дней после рандомизации) и инсульты. Эти события произошли у 26,3% пациентов в группе правастатина и 22,4% – в группе аторвастатина, отражая обусловленное этим статином уменьшение риска на 16% (р = 0,005).
По сумме таких событий, как смерть, ИМ и срочная реваскуляризация миокарда, различие составило 25%. Преимущество высокой дозы аторвастатина над стандартной правастатина проявилось уже через 30 дней и сохранялось на протяжении всего испытания. Это превосходство аторвастатина (и более активного снижения уровней липидов) отмечено во всех подгруппах пациентов: среди мужчин и женщин, больных нестабильной стенокардией и ИМ, с сахарным диабетом и без него. Как и следовало ожидать, наибольшей (- 34% по первичной конечной точке) была разница между двумя режимами терапии статинами у пациентов с более высоким исходным уровнем ХС ЛПНП – 3,23 ммоль/л.
Итак, исследование PROVE-IT показало, что применение аторвастатина в высокой дозе лучше, чем малые дозы менее активного правастатина в рассматриваемой клинической ситуации. Следует отметить, что результаты исследования оказались несколько неожиданными, поскольку предполагалось, что благодаря выраженным плейотропным эффектам правастатин в стандартной дозе не уступает аторвастатину по действию на количество осложнений ИБС, несмотря на большую гиполипидемическую активность последнего. Однако прямого сравнения стандартной терапии статином, которая обычно начинается через несколько месяцев после ОКС и раннего назначения того же препарата в ближайшие дни после обострения, не было проведено.
Результаты исследования A to Z, проводившегося с 1999 по 2003 год, должны были дать ответ на этот вопрос. Задачей было сравнение эффективности двух подходов при ОКС для ответа на вопросы:
• насколько эффективно и безопасно назначение симвастатина в первые дни после развития ОКС;
• эффективна ли стратегия максимально агрессивной гиполипидемической терапии после эпизода ОКС.
В Z-фазу международного рандомизированного двойного слепого исследования были включены пациенты с любым ОКС и рандомизированы либо к приему симвастатина в дозе 40 мг до 5 суток от развития ОКС с увеличением дозы через 30 дней до 80 мг/сут (2 265 пациентов), либо – плацебо (2 232 пациента), через 4 месяца заменявшегося на 20 мг симвастатина. Первичная конечная композитная точка – сумма сердечно-сосудистых смертей, нефатальных ИМ, повторных госпитализаций с ОКС и инсультов. Наблюдение длилось от 6 месяцев до 2 лет. В группе контроля на фоне приема плацебо среднее значение ХС ЛПНП составило 3,16 ммоль/л через месяц и 1,99 ммоль/л через 8 месяцев приема 20 мг симвастатина. В группе активной терапии через месяц медиана уровня ХС ЛПНП была 1,76 ммоль/л, через 8 месяцев – 1,63 ммоль/л на фоне приема 80 мг симвастатина. Первичная конечная точка была достигнута у 343 (16,7%) пациентов в группе контроля, в группе вмешательства – у 309 (14,4%), но эти различия оказались недостоверны (р = 0,14). Сердечно-сосудистые смерти произошли у 109 пациентов из группы контроля и у 83 – из группы активной терапии, однако критерий достоверности вновь не был достигнут. Не выявлено статистических различий и между группами по первичной конечной точке до 4-го месяца. В то же время от 4-го месяца до конца исследования обнаружена достоверная польза вмешательства по первичной конечной точке, которая сохранялась до конца исследования. Главный вывод проекта заключался в отсутствии достоверного различия по первичной конечной точке, хотя среди пациентов с ОКС раннее назначение активной терапии симвастатином сопровождалось положительной тенденцией к уменьшению частоты основных коронарных событий [3].
В 2004 году опубликованы результаты небольшого исследования ESTABLISH (Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome), в котором у больных с ОКС изучали изменения размеров атеросклеротических бляшек при применении аторвастатина [17]. По предположению исследователей, положительный эффект статинов при агрессивном снижении ХС ЛПНП обусловлен значительным уменьшением объема бляшки коронарных артерий. В испытание были включены 70 пациентов с ОКС, которые подвергались неотложной коронарографии и чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). После ЧКВ больных рандомизировали либо в группу снижения липидов (n = 35, аторвастатин в дозе 20 мг/сут), либо в группу контроля (n = 35). Внутрисосудистое ультразвуковое исследование с волюметрическим анализом участка, не подвергнутого ЧКВ, осуществлено у 48 пациентов (по 24 из групп статина и контроля) исходно и через 6 месяцев лечения. ХС ЛПНП достоверно снизился на 41,7% в группе аторвастатина и увеличился на 0,7% в группе контроля (p < 0,0001). Объем бляшки достоверно уменьшился в группе аторвастатина
и увеличился на в группе контроля (р < 0,0001). Процент изменения объема бляшки прямо коррелировал с уровнем ХС ЛПНП (r = 0,456, р = 0,0011) и снижением ХС ЛПНП (r = 0,612, р < 0,0001) даже у пациентов с исходным ХС ЛПНП < 125 мг/дл. В итоге сделано заключение, что раннее агрессивное снижение липидов аторвастатином через 6 месяцев лечения достоверно уменьшает объем бляшки у пациентов с ОКС. Процент изменения объема бляшки прямо коррелировал с процентом снижения ХС ЛПНП, даже у больных с его исходно низким значением.
В журнале Американской медицинской ассоциации в начале мая 2006 года представлены данные метаанализа рандомизированных контролируемых плацебо исследований статинов, в которых их применение начиналось в первые 14 дней после развития ОКС. Минимальная длительность наблюдения составила 30 дней. Систематический поиск выполнен в электронных базах данных (MEDLINE, EMBASE, PASCAL, Центральном регистре Cochrane) от их начала до августа 2005 года. Целью метаанализа была оценка исходов у пациентов, которым проводили раннюю терапию статинами в сравнении с плацебо или обычным лечением через 1 и 4 месяца после ОКС. В метаанализ включили 12 исследований (13 024 пациента), в частности такие испытания, как PACT, MIRACLE и A to Z [7, 11]. Применение статинов не сопровождалось статистически достоверным уменьшением риска общей смертности, ИМ, инсультов, сердечно-сосудистой смертности, отдельно фатальных или нефатальных ИМ или процедур реваскуляризации – ЧКВ или аортокоронарного шунтирования ( табл. 1).
По результатам матаанализа сделано заключение, что терапия статинами, начатая в первые 14 дней после возникновения ОКС, не уменьшает частоту таких событий, как смерть, ИМ или инсульты на протяжении 4 месяцев. Выявлено только умеренное снижение риска нестабильной стенокардии через 4 месяца наблюдения. На первый взгляд, замечают авторы, полученные результаты расходятся с данными испытания PROVE-IT, в котором сравнивали эффективность двух статинов (аторвастатина в дозе 80 мг/сут и правастатина в дозе 40 мг/сут), и по этой причине были исключены из настоящего метаанализа. Однако в PROVE-IT расхождения кривых первичной конечной точки в пользу аторвастатина достигли достоверности только через 4-6 месяцев после ОКС, к тому же сама первичная точка включала случаи нестабильной стенокардии, потребовавшие госпитализации и реваскуляризации, и при их исключении статистическая достоверность исчезала. В то же время, по мнению одного из авторов представленного метаанализа, его ограничением является то, что в нем не рассматривалась интенсивная терапия статинами, а были объединены исследования статинов различной интенсивности в сравнении с плацебо.
В мае 2006 года были опубликованы результаты метаанализа, посвященного интенсивной терапии статинами, которая начиналась в первые 14 дней госпитализации в связи с ОКС. В анализ включили 13 исследований (L-CAD, LAMIL, PTT, FLORIDA, RECIFE, LIPS, PAIS, MIRACLE, PACT, ESTABLISH, Colivicchi et al., всего
17 963 пациента), в том числе и недавние крупномасштабные испытания PROVE-IT и A to Z (табл. 2). Средняя длительность наблюдения составила 6 месяцев.
Как показано в таблице – первое достоверное снижение любого сердечно-сосудистого события наблюдалось лишь через полгода интенсивной терапии статинами.
Интерес представляет более подробный анализ ранней интенсивной терапии статинами больных с ОКС (табл. 3).
Первые достоверные признаки эффективности появлялись лишь через 6 месяцев, да и то за счет ишемии. Удивляют данные по ИМ, полученные к первому году применения высоких доз статинов. Правда, через 2 года происходило достоверное снижение частоты развития ИМ. Реже развивались такие конечные точки, как ишемия и сердечно-сосудистая смерть [9].
Итак, применение статинов – это метод лечения ОКС или только средство вторичной профилактики, которое подействует не скоро, но которое все же лучше начать использовать раньше? Согласно современным рекомендациям, в острую фазу заболевания надо назначать высокие дозы статинов с целью снижения частоты ранних ишемических осложнений и улучшения отдаленного прогноза. Такое лечение достаточно безопасно и должно преследовать цель – снижение ЛПНП до уровня менее 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) с предпочтением уровня менее 1,8 ммоль/л (70 мг/дл). Инициация терапии статинами у пациентов с ОКС должна начинаться до выписки из стационара независимо от уровня ХС для улучшения приверженности больных к их долгосрочному применению.
В феврале 2006 года в журнале Stroke, издаваемом Американской ассоциацией сердца, было опубликовано руководство по вторичной профилактике инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА), знаменующее собой важный этап познания многообразия острых нарушений мозгового кровообращения (НМК). Руководство ориентировано на профилактику только ишемических церебральных событий, поскольку именно инфаркты мозга и ТИА составляют большинство среди причин НМК и являются важной медико-социальной проблемой мирового масштаба [21].
Довольно длительное время оставалась неясной целесообразность гиполипидемической терапии для профилактики инсультов. В отличие от ИБС гиперхолестеринемия не является четко установленным фактором риска инсульта, что отражает значительные отличия между патогенезом коронарной и цереброваскулярной патологии. Крупнейший метаанализ 45 проспективных когортных наблюдений (450 тыс. пациентов), в ходе которых произошло 13 тыс. инсультов, не выявил достоверной прогностической значимости уровня ХС в плазме крови в отношении развития НМК [19].
В то же время данные этого метаанализа и нескольких других крупных эпидемиологических исследований выявили важную закономерность – в некоторых исследованиях была обнаружена положительная корреляция уровня общего ХС в плазме крови с риском ишемического инсульта и отрицательная – с риском геморрагического инсульта [10, 14]. Однако результаты исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) о повышенном риске геморрагических инсультов у лиц со сниженным уровнем ХС в плазме крови не нашли подтверждения в проведенных на азиатской популяции 7 когортных исследованиях с общим количеством инсультов 1 044 [6, 29].
В исследовании The Copenhagen City Heart Study уровень общего ХС положительно коррелировал с риском негеморрагического инсульта, но лишь при значениях более 8 ммоль/л (> 309 мг/дл) [16]. Кроме того, в хорошо известном контролируемом исследовании CARE риск развития геморрагических инсультов среди лиц белой расы с ИБС и низким содержанием общего ХС в плазме крови оказался минимальным. Поэтому целесообразность его активного снижения уровня ХС в плазме крови с целью профилактики инсультов была неочевидной, в отличие от профилактики осложнений ИБС, в которой статины быстро и уверенно стали золотым стандартом.
На сегодняшний день эффективность статинов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений неоспоримо доказана. Согласно результатам крупных проспективных исследований (4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, TexCAPS/AFCAPS и др.), сердечно-сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижается в среднем на 30%, главным образом за счет уменьшения риска развития ИМ и других осложнений ИБС. Вместе с тем при лечении статинами обнаружена и меньшая частота проявлений атеросклеротического поражения и других сосудистых бассейнов – сонных артерий и магистральных сосудов нижних конечностей [15, 25].
Не стало исключением и уменьшение риска развития инсульта у лиц, получавших статины, по сравнению с группой плацебо в этих исследованиях. Однако статистически достоверное снижение частоты инсультов наблюдалось только в исследованиях по вторичной профилактике, то есть у больных с различными формами ИБС (стабильная стенокардия, постинфарктный кардиосклероз, ОКС). В эпохальном Скандинавском исследовании 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study) с участием 4 444 пациентов впервые было продемонстрировано, что липидомодулирующее средство (симвастатин) уменьшает риск инсультов и ТИА на 28% (р = 0,033), но это касалось лишь пациентов с ИБС и высоким уровнем ХС (5,5-8,0 ммоль/л или 215-310 мг/дл) [20]. Более того, кривые развития инсультов в группе статина и плацебо начали расходиться лишь спустя 3,5 года непрерывной гиполипидемической терапии. В другом знаменитом исследовании CARE (The Cholesterol and Recurrent Events Trial) 4 159 пациентов в возрасте до 75 лет, перенесших ИМ с умеренной гиперхолестеринемией, снижение риска основной конечной точки (смерть от ИБC или нефатальный ИМ) в группе правастатина (40 мг/сут) составило 24% (p < 0,003), при этом риск инсульта уменьшился на 32% (р = 0,03) [18].
Цель многоцентрового исследования LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) – изучение эффективности правастатина в дозе 40 мг/сут в снижении смертности у лиц в возрасте до 75 лет, перенесших ИМ или нестабильную стенокардию и имеющих умеренную гиперхолестеринемию в пределах 4-7 ммоль/л (155-270 мг/ дл) [26]. Наряду с уменьшением риска общей смертности – на 23%, коронарной смертности – на 24%, фатальных и нефатальных ИМ – на 29% наблюдалось снижение риска негеморрагического инсульта на 23% (р = 0,02). На основании данных, полученных в исследованиях 4S, CARE, LIPID, гиполипидемическая терапия симвастатином и правастатином в США в 1998 году была включена в перечень мероприятий по первичной профилактике инсульта у пациентов с ИБС и умеренно повышенным уровнем общего ХС в плазме крови.
Одно из самых крупных клинических испытаний HPS (Heart Protection Study) было посвящено влиянию симвастатина у лиц, имевших заболевания коронарных артерий (65% пациентов, включенных в исследовние), окклюзионные артериальные заболевания других локализаций (16% больных до рандомизации перенесли инсульт), сахарный диабет или артериальную гипертензию (АГ) и другие факторы риска на основные конечные точки, включая мозговые осложнения. Главным условием включения в исследование был уровень общего ХС 3,5 ммоль/л (135 мг/дл) [12, 13]. Среди 20 536 участников испытания применение симвастатина в суточной дозе 40 мг ассоциировалось с 24% снижением риска основных сосудистых событий (коронарной смерти, нефатального ИМ, фатального и нефатального инсульта, реваскуляризации), было также отмечено снижение риска ишемического инсульта на 25% (p < 0,0001). В то же время у пациентов с цереброваскулярной патологией добавление статинов не приводило к существенному снижению риска повторных мозговых событий. Расхождение результатов может быть вполне объяснимо с точки зрения гетерогенности инсульта. Группа пациентов, ранее перенесших инсульт, могла быть более разнообразна, и каротидный атеросклероз не доминирует среди его причин. Эти пациенты страдали АГ, фибрилляцией предсердий, пороками сердца и т. д., так что эффективность гиполипидемической терапии статинами могла быть завуалирована. Неожиданностью этого исследования оказалось то, что эффект симвастатина не зависел от исходного уровня холестерина. Обсуждая результаты исследования HPS, известный кардиолог E. Topol отметил: «Не достигли ли мы того положения, когда статин следует назначать, даже не измеряя холестерин ЛПНП?».
В крупном международном проекте ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), в котором участвовало 19 342 пациента с АГ, имевших не менее трех других сердечно-сосудистых факторов риска, сравнивали клиническую эффективность двух терапевтических стратегий: β-блокатор ± диуретик и амлодипин ± ингибитор АПФ на протяжении 5 лет наблюдения; 10 305 больным с уровнем общего ХС в плазме крови менее 6,5 ммоль/л (< 251 мг/дл) после рандомизации назначали аторвастатин в суточной дозе 10 мг или плацебо. По рекомендации независимого мониторингового комитета по безопасности, липидоснижающая ветвь (ASCOT-LLA) была преждевременно остановлена (средний период наблюдения составил 3,3 года) ввиду достоверного благоприятного эффекта статина на первичную конечную точку (нефатальный ИМ и фатальная ИБС) [23]. Несмотря на раннее окончание гиполипидемической ветви исследования, в группе аторвастатина выявлено значительное снижение риска фатального и нефатального инсультов (27%, р = 0,024). Итак, результаты проведенных исследований свидетельствуют об эффективности статинов в снижении риска инсульта у пациентов с ИБС, больных с высоким риском сердечно-сосудистых событий, в том числе у лиц с нормальным уровнем ХС, но повышенным артериальным давлением.
Длительное время отсутствовали данные о влиянии инсультов у лиц пожилого возраста (все более доминирующей по численности популяции в развитых странах), у которых нарушение мозгового кровообращения – одна из ведущих причин инвалидизации и смертности. В уже упоминавшихся исследованиях 4S и CARE было показано, что снижение риска сердечно-сосудистых событий не зависит от возраста больных. Более того, на фоне приема правастатина в исследовании CARE у лиц в возрасте 65-75 лет риск кардиальных осложнений снизился на 32%, в то время как у пациентов моложе 65 лет – только на 19%. Однако, с одной стороны, был ограничен возраст участников этого исследования (до 75 лет), с другой – анализ ситуации, связанной с влиянием статинов на частоту цереброваскулярных осложнений, был ретроспективным.
Пристальное внимание специалистов привлекло исследование влияния гиполипидемической терапии не только на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у особой группы – лиц в возрасте 70-82 лет, но и на риск развития инсульта и деменции. Было установлено, что применение правастатина связано с достоверным снижением первичной композитной конечной точки на 15%, которая включала коронарную смерть, нефатальный ИМ и инсульты. Таков основной результат проспективного исследования по применению правастатина у пациентов пожилого возраста с высоким уровнем риска PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk), представленного в 2002 году на ежегодной сессии Американской ассоциации сердца [24]. При оценке отдельных конечных точек было отмечено снижение коронарной смертности на 24%. Однако различий по числу инсультов, случаев инвалидизации и по сохранности когнитивной функции выявлено не было. Кроме того, в группе вмешательства наблюдали достоверно больше случаев раковых опухолей, хотя сами исследователи назвали эту находку «игрой случая». Основной исследователь проекта профессор James Shepherd (Глазго, Шотландия) считает, что результаты исследования позволяют распространить на людей пожилого возраста (старше 70 лет) стратегию назначения статинов, которая в настоящее время используется у пациентов среднего возраста. Дело в том, что в большинство предыдущих исследований со статинами лиц пожилого возраста не включали, поскольку связь между повышенным уровнем ХС ЛПНП и риском осложнений ИБС с возрастом заметно ослабевает. Тем не менее, предшествующие исследования дали основание полагать, что применение статинов может снизить риск развития инсульта и у больных пожилого возраста. А некоторые эпидемиологические работы указывали на возможность улучшения когнитивной функции у таких пациентов.
Перед исследованием PROSPER ставилась задача изучить в первую очередь эти вопросы. К приему правастатина по 40 мг один раз в день или плацебо было рандомизировано 5 804 мужчин и женщин в возрасте 70-82 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития в анамнезе. Наблюдение продолжалось 3,5 года – меньше, чем в других исследованиях со статинами. Исследователи исходили из того, что пациенты были в возрасте 70 лет и старше, и такой короткий период был более адекватен для данной группы больных. Именно поэтому исследователи не ожидали получить снижение смертности, которое наблюдали в исследованиях с более продолжительным сроком терапии статинами. Но оказалось, что именно коронарная смертность оказалась единственным компонентом композитной конечной точки, которая достоверно снизилась на фоне лечения правастатином. Отсутствие снижения частоты инсультов J. Shepherd объясняет небольшим сроком наблюдения. В предшествующих исследованиях со статинами снижение числа инсультов наблюдалось через 5 лет и более. По той же причине не было обнаружено влияния на когнитивную функцию, тем более, что при включении в исследование большинство пациентов имели нормальный уровень интеллекта. Отсутствие влияния терапии на интеллектуальные способности оказалось аналогичным результатам исследования HPS, в котором применение симвастатина также не оказало влияния на этот показатель. Подводя итоги, J. Shepherd отметил основной вывод этой работы: снижение коронарной смертности на 24% не дает оснований для того, чтобы не назначать или отменять статины у больных пожилого возраста.
В наиболее крупном метаанализе, основанном на результатах 10 крупномасштабных клинических исследований (ASCOT-LLA, ALLHAT-LLT, PROSPER, HPS, GREACE, MIRACLE, LIPID, CARE, WOSCOPS, 4S) и ряда более мелких проектов, охватывающих в общей сложности около 90 тыс. пациентов, было показано, что с точки зрения первичной профилактики статины достоверно снижают риск развития инсульта на 21%, относительный риск – 0,79 (0,73-0,85). Особенно убедительны эти результаты были при уменьшении уровня ХС ЛПНП на 35 мг/дл (около 1 ммоль/л) [5].
Вместе с тем до последнего времени практически не проводилось специально спланированных проспективных исследований, посвященных влиянию статинов на частоту инсультов. Эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике цереброваскулярных осложнений оценивали как вторичную конечную точку у пациентов, отобранных по наличию ИБС, АГ и других факторов риска. Кроме того, пациенты с ИБС в основном состояли из лиц среднего возраста с более значительным риском развития ИМ, тогда как инсульт возникает чаще у лиц старше 70 лет. Статистическая мощность таких исследований была недостаточной для получения достоверного эффекта в отношении снижения риска развития инсульта. В большинстве проспективных исследований цереброваскулярные события не анализировались с точки зрения субтипов инсультов, поэтому интерпретация разнообразных метаанализов затруднялась неоднородностью учитываемых выборок, различиями в сроках наблюдения, особенностями критериев отбора и эффективности лечения. Тем не менее, в большинстве клинических исследований статинов у пациентов с ИБС и факторами риска ее развития влияние этих препаратов на риск инсультов было, скорее, положительным, поэтому необходимость специально спланированных рандомизированных клинических испытаний статинов при цереброваскулярных осложнениях стала в последние годы особенно очевидной. Золотым стандартом доказательной медицины остается рандомизированное исследование с клинической конечной точкой.
Важнейшему вопросу предупреждения повторного НМК у пациентов, не имеющих признаков ИБС, было посвящено исследование по профилактике инсульта с помощью агрессивного снижения уровня холестерина SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Study) [27]. Его особенностью стало включение больных, не имеющих признаков ИБС и поражений магистральных сосудов нижних конечностей. Рандомизирован 4 731 пациент, перенесший инсульт или преходящее НМК в предшествующие 2-6 месяцев, с уровнем ХС ЛПНП 2,6-4,9 ммоль/л. Двойным слепым методом пациентам назначали аторвастатин в дозе
80 мг/день или плацебо. Первичной конечной точкой было время от рандомизации до развития инсульта с любым исходом, вторичной – основные коронарные и прочие сердечно-сосудистые события и их сочетания, включая сердечно-сосудистую смертность.
Средний уровень ХС ЛПНП через месяц терапии аторвастатином снизился на 53%, однако к концу исследования эффект был менее выражен: снижение
ХС ЛПНП составило 37%, в группе плацебо снижение было незначимым. Абсолютное снижение риска первичной конечной точки составило 2,2%, адаптированное снижение риска – 0,84 (р = 0,03). В группе аторвастатина развилось 218 ишемических и 55 геморрагических инсультов, в группе контроля – 274 и 33 соответственно. Пятилетнее абсолютное снижение риска сердечно-сосудистых событий составило 3,5% (отношение рисков 0,80, р = 0,002). Общая смертность оказалась одинаковой в группах: 216 смертей в группе аторвастатина и 211 – в группе контроля (р = 0,98). Фатальных инсультов наблюдалось достоверно меньше, по нефатальным инсультам достоверных отличий не было. При проведении ретроспективного анализа исследователи выявили различия в отношении рисков для разных типов инсультов на фоне лечения аторвастатином. Так, если в отношении ишемического инсульта имело место достоверное смещение в пользу аторвастатина – 0,78, 95% ДИ 0,66-0,94, то риск геморрагического достоверно возрастал – 1,66, 95% ДИ 1,08-2,55. Как и ожидалось, при применении статинов у пациентов с высоким уровнем риска достоверно меньше было коронарных событий, включая нефатальные ИМ, острые коронарные синдромы, число реваскуляризаций. Увеличение геморрагических инсультов в группе аторвастатина в определенной мере согласуется с данными анализа подгрупп в упомянутом исследовании HPS. Сами авторы не считают связь лечения статинами с геморрагическими инсультами доказанной, поскольку этих событий в исследовании наблюдалось очень мало и анализ по типу инсультов не был включен в определение вторичной конечной точки. Тем не менее, исследователи SPARCL рекомендуют с осторожностью (взвесив потенциальный риск и пользу) назначать статины больным с геморрагическим инсультом в анамнезе [4].
Результаты этого исследования еще раз доказывают, что риск развития осложнений ИБС очень высок при наличии проявлений атеросклероза других локализаций, в частности при поражении артерий головного мозга. Агрессивное применение статинов в этом случае формально относится к мерам первичной профилактики ИБС, но оказывает существенный эффект на снижение риска не только инсультов, но и коронарных событий, и должно быть начато вскоре после развития инсульта или преходящего НМК. Можно сожалеть, что в испытании SPARCL не было запланировано участие группы пациентов, получающих половинную дозу аторвастатина. Могло случиться, что благоприятный эффект умеренных доз статина был бы столь же значим, как и в группе агрессивной терапии. В такой гипотетической ситуации у практикующего врача оставалась бы значительная свобода действий по применению рекомендаций по гиполипидемической терапии с целью предупреждения повторного инсульта.
До последнего времени назначение статинов с целью профилактики инсультов считалось показанным лишь лицам среднего возраста с ИБС в анамнезе. После полученных в ходе крупных проспективных исследований PROSPER и SPARCL данных в Американское руководство по профилактике инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или ТИА в 2006 году были внесены значительные дополнения в отношении применения статинов у больных с НМК без клинических проявлений атеросклероза коронарных артерий и магистральных сосудов нижних конечностей.

Применения статинов у больных с нарушениями мозгового кровообращения без клинических проявлений атеросклероза коронарных артерий и магистральных сосудов нижних конечностей
1. Пациенты с ишемическим инсультом или ТИА, повышенным уровнем ХС, сопутствующей ИБС или другими атеросклеротическими поражениями сосудов должны получать лечение в соответствии с Национальной обучающей программой по холестерину NCEP (National Cholesterol Education Program), которая включает модификацию образа жизни, диетическое питание и медикаментозную терапию (класс I, уровень доказательности А).
2. Рекомендуется применение статинов, поддержание целевых уровней ХС ЛПНП при наличии ИБС или симптоматического поражения артерий ниже 100 мг/дл у лиц очень высокого риска с множественными факторами риска – ниже 70 мг/дл (класс I, уровень доказательности А).
3. Пациентам с ишемическим инсультом или ТИА (предположительно атеросклеротического генеза) без предшествующих показаний к назначению статинов (нормальный уровень ХС, нет сопутствующей ИБС или признаков атеросклероза других локализаций) рекомендовано лечение статинами для снижения риска сосудистых событий (класс IIа, уровень доказательности В).
4. Пациентам с ишемическим инсультом или ТИА при низком уровне ХС ЛПВП может быть показано лечение ниацином или гемфиброзилом.

Выяснение фармакологических принципов благоприятного влияния статинов и стратификация их действия на разные виды инсультов позволит оптимизировать их применение во врачебной практике. Однако с учетом всех современных данных, полученных по самым строгим данным доказательной медицины, практикующий врач уже сегодня может уверенно назначать статины для профилактики не только коронарных, но и цереброваскулярных осложнений.
К концу XX века США, большинство стран Западной и Северной Европы, Австралия добились выдающихся практических успехов в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Тщательно спланированная и хорошо осуществленная программа профилактики и лечения атеротромбоза в течение 20 лет позволила снизить смертность более чем на 50%. Появление статинов стало поворотным пунктом в этой профилактике.
Ситуация с сердечно-сосудистыми заболеваниями в Украине очень плоха. У нас не сделан первый и самый главный шаг для улучшения ситуации – нет государственной программы борьбы с атеросклерозом, как, например, в США, Финляндии и других странах. Сегодня медицина не безоружна перед пациентами с атеросклеротическим поражением сосудов. Имея в руках такие эффективные препараты, как статины, можно успешно противостоять атеросклерозу и его осложнениям.

Литература
1. Аронов Д.М. Симвастатин. – М.: Триада-Х, 2002. – 80 с.
2. Арутюнов Г.П. Статины и острый коронарный синдром: Мы на пороге нового стандарта лечения // Сердце. – 2002. – Т. 1. – № 1. – С. 44-46.
3. A to Z trial investigators. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes Phase Z of the A to Z Trial // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – P. 1307-1316.
4. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A.S. et al. Design and baseline characteristics of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study // Cerebrovasc Dis. – 2003. – Vol. 16. – P. 389-395.
5. Amarenco P., Labreuche J., Lavallee P., Touboul P-J. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and meta-analysis // Stroke. – 2004. – Vol. 35. – P. 2902-2909.
6. Beenfante R., Yano K., Hwang L.J. et al. Elevated serum cholesterol is a risk factor for both coronary heart disease and thromboembolic stroke in Hawaiian Japanese men: implications of shared risk // Stroke. – 1994. – Vol. 25. – P. 814-820.
7. Briel M., Schwartz G.G., Thompson P.L. Effects of Early Treatment With Statins on Short-term Clinical Outcomes in Acute Coronary Syndromes. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials // JAMA. – 2006. – Vol. 295. – P. 2046-2056.
8. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of Intensive and Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes // N Eng J Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 1495-1504.
9. Cannon C.P., Staeiberg B.A., Murphy S.A. et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy // J Am Coll Cardiol. – 2006. – Vol. 48. – P. 438-445.
10. Di Masico R., Marchioli R., Vitulo F. et al. On behalf of the Progetto 3А Investigators. Serum cholesterol and risk of ischaemic stroke: results of case-control study // Prev Med. – 1995. – Vol. 24. – P. 128-133.
11. Early statin therapy after ACS does not reduce short-term death, stroke, or MI // www.theheart.org (May 2, 2006).
12. Heart Protection Collaborative Study Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – P. 757-767.
13. Heart Protection Collaborative Study Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 7-22.
14. Iso H., Jacobs D.R., Wentworth D., Neaton J.D., Cohen J.D. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350 977 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial // N Engl J Med. – 1989. – Vol. 320. – P. 904-910.
15. Jonsson N., Asplund K. Does pretreatment with statins improve clinical outcome after stroke? A pilot case-referent study // Stroke. – 2001. – Vol. 32. – P. 2446-2447.
16. Lindenstrom E., Boyssen G., Nyboe J. et al. Influence of high cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, and triglycerides on risk of cerebrovascular disease: the Copenhagen city heart study // BMJ. – 1994. – Vol. 309. – P. 11-15.
17. Okazaki S., Yokoyama T., Miyauchi K. et al. Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome. Demonstration of the Beneficial Effect on Atherosclerotic Lesions by Serial Volumetric Intravascular Ultrasound Analysis During Half a Year After Coronary Event: The ESTABLISH Study // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 1061-1068.
18. Plehn J.F., Davis B.R., Sacks F.M. et al. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 216-223.
19. Prospective Study Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in 450 000 people in 45 prospective cohorts // Lancet. – 1995. – Vol. 346. – P. 1647-1653.
20. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 1383-1389.
21. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 577-617.
22. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekovitz H.F. et al. For the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACLE) Study Investigators. Effects of Atorvastatin on early recurrent Ischemic Events in acute Coronary Syndromes // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 1711-1718.
23. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. – 2003. – Vol. 361. – P. 1149-1158.
24. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B. et al. Pravastatin in the elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 1623-1630.
25. Switzer J.R. Statin therapy for coronary heart disease and its effect on stroke // Curr Atheroscler Rep. – 2006. – Vol. 8. – P. 337-342.
26. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // N Engl J Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 1349-1357.
27. The Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Level (SPARCL) Investigators «High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack» // New Engl J Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 549-559.
28. Waters D.D. What the statin trials have taught us //Am J Cardiol. – 2006. – Vol. 98. – № 1. – P. 129-134.
29. Yano K., Reed D.M., MacLean C.J. Serum cholesterol and hemorrhagic stroke in the Honolulu Heart Program // Stroke. – 1989. – Vol. 20. – P. 1460-1465.

Поделиться с друзьями: