Метаанализ частоты возникновения неблагоприятных событий при проведении антикоагулянтной терапии

У пациентов, длительное время принимающих перорально антикоагулянты, международное нормализованное отношение (МНО) может выходить за пределы индивидуального терапевтического диапазона в 1-3 раза. Контроль за проведением антикоагулянтной терапии помогает снизить частоту кровотечений и тромбоэмболий [2, 3]. В ходе многих исследований было показано, что частота этих осложнений выше в случаях, когда МНО выходит за пределы терапевтического диапазона [4-11].
В данном исследовании составляли и анализировали пропорцию между частотой развития тромбоэмболий и кровотечений в случаях, когда МНО было выше или ниже терапевтического диапазона. В дальнейшем это может помочь врачам и специалистам по организации медицинской помощи оценить потенциальный эффект контроля за антикоагулянтной терапией.

Материалы и методы исследования
В ходе исследования с использованием специального метода были проанализированы данные MEDLINE (1966-2006) и EMBASE (1980-2006), то есть учитывались заглавия, ключевые слова, связанные с антикоагулянтной терапией (антикоагулянты, варфарин), кровотечениями и тромбоэмболиями (цереброваскулярные события, кровотечения). Были собраны полные тексты статей, в которых упоминалось о приеме антикоагулянтов, кровотечениях или тромбоэмболиях. Также рассмотрены данные тех исследований, в которых большинство пациентов принимали антикоагулянты перорально, а МНО составляло от 1,8-2 до 3-3,5 (эти показатели отвечают таковым терапевтического диапазона у больных, которые принимали пероральные антикоагулянты); а также уровень МНО у которых был зафиксирован во время кровотечений или тромбоэмболий. Рассматривались все случаи кровотечений, требовавшие госпитализации, переливания крови или хирургического вмешательства, при снижении уровня гемоглобина более 20 г/л и тромбоэмболий (инсульт, инфаркт миокарда, венозная тромбоэмболия, системная тромбоэмболия, подтвержденные объективными исследованиями). В данном исследовании не принимали участия пациенты, одновременно получавшие антитромбоцитарную и антикоагулянтную терапию в течение месяца, поскольку риск развития кровотечений и тромбоэмболий у них значительно выше, чем у тех, которым назначали только антикоагулянтную терапию [12, 13].
В каждом исследовании рассчитывали общее число серьезных кровотечений и тромбоэмболий, при которых показатель МНО мог иметь специфические значения. В некоторых испытаниях МНО измеряли при поступлении в госпиталь или во время кровотечения и тромбоэмболий, в других – использовали данные измерений, которые проводили ранее для уточнения уровня МНО во время кровотечения или тромбоэмболий. Полученные данные распределялись таким образом:
• МНО ниже уровня терапевтического диапазона;
• МНО на уровне терапевтического диапазона;
• МНО выше уровня терапевтического диапазона.
В каждом исследовании высчитывали соотношение частоты кровотечений и случаев, когда МНО превышало терапевтический диапазон, и соотношение частоты тромбоэмболий и случаев, когда МНО было ниже терапевтического диапазона. При этом использовали метод рандомизации эффектов, чтобы определить среднее соотношение частоты кровотечений, когда МНО превышало терапевтический диапазон и соотношение частоты тромбоэмболий, когда МНО было ниже терапевтического диапазона [14]. А также применяли метод линейной регрессии для того, чтобы показать разнородность исследований при определении соотношения частоты событий, когда МНО не соответствует терапевтическому диапазону, с учетом таких факторов, как средний возраст пациента, контрольное время наблюдения, условия проведения исследования, уровень МНО, вид антикоагулянта (варфарин, аценокумарол, фенпрокумон) и качество исследования. Последнее определяли, используя ключевые компоненты исследования, согласно нормам группы MOOSE [15] и шкалы Ньюкасла-Оттавы [16]. Данные компоненты включают в себя обоснованность когортного метода исследования, правильность оценки результатов и адекватность наблюдения. Исследования классифицировали как высококачественные, если в них были вовлечены пациенты, принимавшие антикоагулянты перорально. В ходе исследований использовали слепой метод или запись для оценивания кровотечений и тромбоэмболий, полноценное наблюдение за пациентами либо четкое описание состояния больного, если он не наблюдался. К исследованиям среднего качества относили такие, у которых два из трех критериев соответствовали норме. Остальные относили к исследованиям низкого качества. Был проведен метаанализ всех факторов, статистически значимых (р < 0,05) с соотношением частоты случаев, когда МНО не соответствовало терапевтическому диапазону.
Было определено соотношение между геморрагическими или тромбоэмболическими событиями, встречающимися при уровнях выше или ниже терапевтического диапазона МНО, ко всему времени, проведенному вне диапазона, суммируя пропорцию времени, проведенного выше и ниже терапевтического диапазона от каждого исследования.

Результаты исследования и их обсуждение
В результате поиска среди 3 220 упоминаний было обнаружено и пересмотрено 362 статьи. Не учитывались те, в которых не определялся уровень МНО (n = 29), и те, в которых не описывались неблагоприятные события, не фиксировался уровень МНО во время этих событий (n = 288). В заключительном анализе использовали данные 45 исследований, в 23 из которых были данные и о кровотечении, и о тромбоэмболии [17-39], в 14 – только о кровотечениях [4, 7, 40-51] и в 8 – только о тромбоэмболиях [8, 9, 52-57]. Около 64% данных получены при проведении в государственных медицинских учреждениях (в отделениях, где проводится антикоагулянтная терапия). Около 69% исследований расценивали как высокого качества, в большинстве из них принимали участие пациенты с различными состояниями, которым был показан прием антикоагулянтов. Только в 9% не использовали слепой метод или запись для оценивания случаев кровотечения и тромбоэмболии. В половине исследований проводили полноценное наблюдение. Следует отметить, что в одной трети не оценивался уровень МНО при кровотечениях или тромбоэмболиях. Также в 29% исследований проводили предварительное измерение уровня МНО (за 2-30 суток до случая острого кровотечения или тромбоэмболии), чтобы оценить уровень МНО во время этого события.
В 44% случаев (95% доверительный интервал [ДИ] 39-49%) кровотечений МНО превышало терапевтический диапазон, в 48% случаев (95% ДИ 41-55%) тромбоэмболии МНО было ниже терапевтического диапазона (табл. 1, 2). Предложенные модели анализа обнаружили, что единственным фактором, значительно связанным с количеством неблагоприятных событий, встречавшихся вне терапевтического диапазона МНО, было время контрольного наблюдения. Поэтому метаанализы были стратифицированы к времени контрольного наблюдения (менее или более 1 года). В ходе анализа выяснилось, что в среднем при времени контрольного наблюдения менее чем 1 год было большое соотношение неблагоприятных событий при предельных уровнях МНО, хотя количественно соотношение не отличалось значительно от данных, полученных при более длительном времени контрольного наблюдения [58]. В обоих метаанализах отмечена значительная гетерогенность между исследованиями (p < 0,001).
В ходе 21 исследования (47%) получены данные о соотношении времени наблюдения и частоты развития кровотечений, когда МНО превышало терапевтический диапазон (18 исследований, 40%) или частоты тромбоэмболии, когда МНО ниже терапевтического диапазона (16 исследований, 36%) [4, 17-29, 40-43, 52, 53]. В результате анализа соотношения между временем контрольного наблюдения, когда МНО ниже терапевтического диапазона, и частотой тромбоэмболии была обнаружена выраженная связь (р < 0,05). У пациентов, которые провели больше времени с МНО ниже терапевтического диапазона, зарегистрировано значительно больше тромбоэмболических событий. Тогда как у пациентов, у которых длительное время наблюдалось МНО выше терапевтического диапазона, не было отмечено выраженной статистической взаимосвязи с количеством кровотечений.
Таким образом, практически половина кровотечений возникает, когда уровень МНО превышает терапевтический диапазон, и половина тромбоэмболий, когда уровень МНО ниже терапевтического диапазона. Продолжительность наблюдения связана с частотой неблагоприятных событий, когда МНО не соответствует терапевтическому диапазону. Также обнаружено, что в случаях, когда МНО было ниже терапевтического диапазона длительное время, частота развития тромбоэмболий была выше.
Хотя в половине исследований неблагоприятные события связаны с уровнем МНО, который не соответствовал терапевтическому диапазону, в другой половине он был связан с такими факторами, как возраст и сопутствующие заболевания пациента [59-62]. Следует отметить, что не все антикоагулянты, которые принимали перорально, были высокого качества.
Зная о риске для пациента, оценен эффект от организации полноценного контроля за проведением антикоагулянтной терапии [63]. Данное исследование показало, что при кратковременном наблюдении возрастает частота развития событий (кровотечений и тромбоэмболий). Возможно, это связано с тем, что у таких пациентов не осуществлялся строгий контроль за приемом антикоагулянтов [64]. Для того чтобы оценить разницу между частотой развития неблагоприятных событий у пациентов, которые находились под наблюдением кратковременно и более 1 года, проведена стратификация времени наблюдения до 1 года. Несмотря на это, между исследованиями сохранилась значительная гетерогенность, что неудивительно, поскольку она определяется, когда выводы наблюдательных исследований одни и те же. Кроме того, возможность статистических методов объяснить гетерогенность посредством имеющихся данных была ограничена. Большее количество информации о факторах, которые могли бы повлиять на частоту неблагоприятных событий, у пациентов с уровнем МНО, выходящим за пределы терапевтического диапазона, вероятно, лучше объяснило бы гетерогенность между исследованиями [66].
Частота возникновения тромбоэмболии значительно выше, когда МНО ниже терапевтического диапазона продолжительное время. Эти результаты подтверждаются данными, полученными Veeger at coll., которые показали, что увеличение тромбоэмболий связано с увеличением времени несоответствия терапевтическому диапазону МНО. Однако, в отличие от группы Veeger, взаимосвязи между учащением кровотечений и увеличением времени несоответствия терапевтическому диапазону МНО обнаружено не было.

Выводы
Данное исследование очень важно, поскольку был проведен систематический анализ соотношения частоты развития кровотечения и тромбоэмболий, возникающих при различных уровнях МНО. Врачи должны принять во внимание эти результаты и организовать контроль за проведением антикоагулянтной терапии (самоконтроль, длительное наблюдение).
Исследование имеет свои ограничения. Некоторые данные могут быть пропущены, несмотря на всесторонний поиск. Количество событий, связанных с уровнем МНО, может быть изменено, поскольку в одной трети исследований МНО не измеряли при некоторых неблагоприятных событиях, а в 28% – измеряли до возникновения событий. В некоторых исследованиях учитывали небольшие изменения терапевтического диапазона. И в заключение следует отметить, что не было возможности определить разницу во взаимосвязи частоты развития событий и вида антикоагулянта, поскольку пациенты принимали различные антикоагулянты. Будущие исследования должны учитывать взаимосвязь между частотой развития событий (кровотечений и тромбоэмболий) и видом антикоагулянта.
В ходе исследования установлено, что полноценный контроль при пероральном приеме антикоагулянтов может снизить частоту развития неблагоприятных реакций.

Список литературы находится в редакции.

Translated and reprinted by the Journal of Practical Angiology from the original English version published in Canadian Medical Association Journal CMAJ 22-May-07; 176 (11), Pages 1589-1594 «Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a meta-analysis» with permission of the publisher.
© 2007 Canadian Medical Association www.cmaj.ca

Перевод подготовлен к.м.н. О.Н. Лазаренко.

Канадская медицинская ассоциация не несет ответственности за неточности или ошибки, которые могут быть допущены в тексте, и использование любой информации или рекомендаций, содержащихся в этом материале.