Неиспользованные возможности профилактики мозгового инсульта

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) занимают 2-3-е место в структуре заболеваемости и смертности во всем мире, распространенность их постоянно возрастает. В 2004 году Всемирная организация здравоохранения констатировала факт, что мозговой инсульт (МИ) является глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населения мира. Актуальна эта проблема и для Украины, в которой, по данным официальной статистики Министерства здравоохранения, зарегистрировано более 3 млн пациентов с различными формами ЦВЗ, ежегодно у 100-120 тыс. жителей страны развивается инсульт впервые, у 25-28% из них – повторно.
Решающее значение в снижении уровня смертности и инвалидизации населения вследствие МИ принадлежит первичной и вторичной профилактике, которые заключаются в превентивном лечении бессимптомных больных с выраженными факторами риска развития инсульта и активном снижении риска повторного инсульта у лиц, перенесших МИ.
Ключевыми факторами риска развития МИ признаны артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, сахарный диабет (СД), болезни сердца, курение, злоупотребление алкоголем и др. Эти факторы, а также их сочетания отмечаются практически у всех пациентов с ЦВЗ. Воздействуя на перечисленные факторы, можно значительно уменьшить частоту сосудистых заболеваний головного мозга, что доказано в многочисленных исследованиях. Так, снижение диастолического артериального давления (АД) на 5-6 мм рт. ст. уменьшает риск развития МИ на 42%, в целом АД – на 10%, инсульта – на 30%. Имеется достаточное количество данных о том, что болезни сердца, СД, курение, злоупотребление алкоголем повышают частоту развития МИ. В то же время относительно гиперхолестеринемии как фактора развития ЦВЗ долгое время вопрос оставался спорным. Только в последнее время появились убедительные данные, свидетельствующие о том, что коррекция дислипидемии снижает частоту развития ишемического инсульта (ИИ).
Давно известно и абсолютно четко доказано, что гиперхолестеринемия является мощным фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС), а различные фармакологические препараты и немедикаментозные методы лечения, способные снизить уровень холестерина, значительно уменьшают заболеваемость ИБС.
Во многочисленных клинических исследованиях показано, что длительный прием статинов уменьшает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 30%, главным образом за счет снижения частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) и других проявлений ИБС, поэтому статины занимают лидирующие позиции в клинических рекомендациях по лечению и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [1-8]. Роль холестерина в развитии ИБС сегодня ни у кого не вызывает сомнения.
В то же время повышенный уровень холестерина в патогенезе развития МИ изучен значительно хуже, чем в патогенезе ИБС, а имеющиеся по этому вопросу данные носят противоречивый характер. До последнего времени считалось, что холестерин играет весьма незначительную роль или вообще не играет роли в патогенезе ЦВЗ. Есть несколько причин, которые объясняют этот факт. Основная состоит в том, что МИ является гетерогенным состоянием, поэтому существует множество причин и механизмов его развития. Известно, что 15-25% (в разных странах) всех инсультов составляют геморрагические инсульты (ГИ), 75-85% – ИИ, последние могут развиваться по типу атеротромбоэмболии (25-29%) и кардиоэмболии (25-30%); лакунарные – 20-25% из всех ИИ, неизвестной этиологии – 20-25%. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что повышенный уровень холестерина предрасполагает к атеротромботическому ИИ, а низкий уровень холестерина повышает риск развития ГИ. Однако взаимоотношения между низким уровнем холестерина и ГИ до конца не установлены и требуют дальнейшего изучения. Таким образом, если этиология МИ не определена, то нет и взаимосвязи между уровнем холестерина и инсультом. Анализ 45 проспективных групп наблюдения (450 тыс. человек), из которых у 13 397 развился МИ, не показал независимой взаимосвязи между исходным уровнем холестерина и риском МИ, она была установлена между снижением холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и частотой развития ИИ.
Данные недавно проведенных двух метаанализов показали, что снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л под влиянием статинов способствует уменьшению частоты МИ на 10-17% [8, 9].
В 2005 г. опубликованы результаты эпидемиологического исследования, проведенного в Корее, в котором в течение 11 лет наблюдали 787 тыс. человек в возрасте от 30 до 64 лет [10]. За этот период времени произошло 6 328 ИИ и 3 947 ГИ, 4 417 ИМ. Результаты этого исследования подтвердили тесную взаимосвязь между повышенным уровнем холестерина в сыворотке крови и инфарктом миокарда, а также между высоким уровнем холестерина и ХС ЛПНП и риском развития ишемического инсульта.
Два метаанализа по результатам исследований, проведенным до 1995 г., показали, что снижение уровня холестерина с помощью диет или липидоснижающих препаратов (не статинов) не снижает заболеваемости и смертности от МИ [9]. Клофибрат, обладающий мощным эффектом по снижению триглицеридов и повышению липопротеидов высокой плотности, оказывается, увеличивает риск фатального инсульта, несмотря на 8% снижение общего холестерина сыворотки крови.
Лечение статинами снижает риск развития МИ. За последние годы проведено много исследований по оценке эффективности статинов в профилактике ИБС и ИМ. Вторичными конечными точками в этих исследованиях были данные о влиянии статинов на частоту развития МИ; эти исследования касались только роли статинов в первичной профилактике МИ.
Так, данные крупных исследований по статинам (4S, WOSCOPS, CARE, LIPD, HPS, ASCOT-LLA и др.), проведенные в последние 10 лет, убедительно показывают, что эти препараты снижают риск развития ИИ на 25-30% [1, 2, 12].
Скандинавское исследование 4S было первым крупным исследованием по изучению эффективности статинов [1]. Оно кардинально изменило отношение клиницистов к лечению дислипидемий. За больными наблюдали 5,4 года. Основные результаты исследования таковы: под влиянием терапии симвастатином общая смертность снизилась на 30%, сердечно-сосудистая – на 42%. В исследовании отмечено значительное снижение количества смертельных и несмертельных инсультов (70 против 98) в группе симвастатина по сравнению с группой плацебо, ИИ (неэмболические) и транзиторные ишемические атаки (ТИА) снизились на 51 и 35% соответственно.
В исследовании CARE в группе пациентов, принимавших правастатин, показано уменьшение частоты всех инсультов на 31%. Стоит отметить, что увеличения доли ГИ не наблюдалось.
В недавнем исследовании по вторичной профилактике LIPID правастатин значительно снижал частоту инсультов (на 19%).
В исследовании ASCOT зарегистрировано снижение риска ИИ на 40%, что достигалось как за счет контроля АД, так и за счет приема аторвастатина [2].
В исследовании по первичной профилактике WOSCOPS развилось приблизительно одинаковое количество инсультов в группах правастатина и плацебо. Снижение частоты инсультов с помощью статинов подтверждено также в кратких клинических исследованиях. Уровень общего холестерина, который в исследовании MRFIT связывали с повышенным риском ГИ, не приводил к какому-либо повышению частоты ГИ в исследованиях по статинам.
Большое влияние на применение статинов в лечении больных с ЦВЗ оказали результаты исследования HPS [11, 12]. Они не только расширили доказательную базу использования статинов, но и послужили основанием для пересмотра стандартов лечения пациентов с высоким риском осложнений атеросклероза независимо от показателей липидного обмена. Данные исследования HPS свидетельствуют о снижении числа инсультов с помощью статинов, подтверждают отсутствие взаимосвязи между исходным уровнем холестерина и снижением инсультов. У 20 536 пациентов с высоким риском сосудистых событий лечение симвастатином снизило риск сосудистых событий на 24%, инсультов любой этиологии – на 27%. Это относилось и к пациентам с относительно низким уровнем ХС ЛПНП и общего холестерина.
В исследовании TNT оценивали действие аторвастатина на сосудисто-мозговые события у больных с ИБС [13]. Больные получали аторвастатин в дозе 10 и 80 мг, длительность наблюдения составила пять лет. В ходе исследования показано, что лечение больных ИБС аторвастатином в дозе 80 мг/сут с достижением уровня холестерина ХС ЛПНП ниже 100 мг/дл снижает риск МИ еще на 20% в дополнение к снижению на 25%, достигаемому при лечении аторвастатином в дозе 10 мг/сут. Очень важно и то, что при низких уровнях ХС ЛПНП не отмечено повышения риска ГИ.
В четыре метаанализа вошли случаи инсультов всех исследований по применению статинов для предотвращения ИБС. Лечение статинами значительно снижало риск МИ [13, 14]. Также было установлено положительное влияние статинов при различных типах ИИ: атеротромботическом, кардиоэмболическом, лакунарном.
Изучено влияние аторвастатина в дозе 40 мг/сут на реактивность сосудов головного мозга, на L-аргинин и функцию системного эндотелия на основании опосредованной патологии дилатации у больных с лакунарными инфарктами. Показано, что лечение аторвастатином даже в течение трех месяцев улучшает функцию эндотелия у больных с лакунарными инфарктами [15].
Предположение о том, что снижение холестерина эффективно и для уменьшения выраженности каротидной болезни, подкрепляется результатами ультразвуковых дуплексных исследований толщины комплекса интимы-медиа (КИМ) сонной артерии. Показатель толщины КИМ сонной артерии является маркером генерализации атеросклеротического процесса и предиктором МИ. Изменения толщины КИМ сонной артерии показывают, что снижение холестерина ХС ЛПНП на 25% и более предотвращает любое прогрессирование в толщине КИМ, уменьшает риск развития новых поражений у пациентов как с симптомным, так и асимптомным каротидным и коронарным атеросклерозом.
Метаанализ исследований, в которых участвовали более 90 тыс. больных, показал, что применение статинов в течение пяти лет приводит к снижению риска развития МИ в среднем на 17-21%. При этом установлено, что чем ниже уровень ХС ЛПНП, тем более значительно уменьшается риск развития инсульта [13].
Таким образом, проведенные исследования показали, что статины снижают заболеваемость инсультом среди лиц с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Однако оставалось неясным, снижают ли они риск инсульта у больных, которые уже перенесли МИ и ТИА. С этой целью было проведено исследование SRARCL [16]. В исследование был включен 4 731 пациент, который за 1-6 месяцев до начала исследования перенес МИ
или ТИА, средний возраст обследованных составил 63 года. У всех пациентов не наблюдались проявления ИБС, поражения магистральных сосудов нижних конечностей. Пациентов с кардиоэмболическим МИ и ТИА в исследование не включали, 60% больных страдали АГ, 17% – СД. Пациенты получали аторвастатин в дозе 80 мг/сут или плацебо, наблюдение продолжалось около пяти лет. Средний уровень холестерина на протяжении исследования составил 73 мг/100 мл (1,9 ммоль/л) в группе аторвастатина и 129 мг/100 мл (3,3 ммоль/л) в группе плацебо. На протяжении наблюдения МИ (фатальный или нефатальный) развился у 265 (11,2%) больных, получавших аторвастатин, у 311 (13,2%) – плацебо. Абсолютное снижение риска МИ за пять лет составило 2,2%, основных сердечно-сосудистых событий – 3,5%, показатели общей смертности были сходны как в группе аторвастатина, так и в группе плацебо.
Особенно важно применение статинов у пациентов со стенозом сонных артерий. Это одно из важных направлений в снижении риска развития не только МИ, но и ИМ. Данные исследования NАSCET свидетельствуют о том, что при симптомном стенозе (степень стеноза > 70%) риск МИ в течение 2 лет составляет 26%, а смертность в течение 10 лет от ИМ (по данным результатам исследования ECST) – 30%. У асимптомных пациентов ежегодный риск МИ, согласно данным исследования ACAS, – 2%.
Образовательная программа по гиперхолестеринемии у взрослых рекомендует стремиться к снижению уровня ХС ЛПНП у пациентов с симптомным стенозом сонных артерий выше 50% до 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), у пациентов с очень высоким риском – ниже 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) [5, 7, 8]. Причем установлено, что лечение статинами показано как до, так и после ангиохирургического вмешательства. Оно позволяет снизить частоту рестенозов сонных артерий, а также влияет на показатель смертности.
Такие же рекомендации относятся и к пациентам с асимптомным стенозом или стенозом > 50%.
В исследование SPARCL было включено более 1 тыс. пациентов со стенозом сонных артерий. Именно у этой группы пациентов агрессивное снижение ХС ЛПНП с помощью аторвастатина способствовало снижению риска МИ до 40%, потребность в каротидной эндартерэктомии снизилась почти наполовину [16].
Очень важно отметить, что препарат хорошо переносится пациентами, случаев рабдомиолиза не отмечалось. Повышенный уровень активности ферментов печени чаще отмечался у больных, получавших аторвастатин.
Таким образом, на основании статистического анализа установлено, что аторвастатин уменьшает риск развития ИИ и ТИА на 23%, больших коронарных событий – на 35%, всех коронарных событий – на 43%, больших сердечно-сосудистых событий – на 20%. Эти данные дают основание для использования аторвастатина с целью профилактики повторного МИ у больных, перенесших ИИ или ТИА. Особенно эффективно назначение статинов у пациентов с СД, метаболическим синдромом, каротидным стенозом. Результаты этого исследования стали основанием для изменений рекомендаций по вторичной профилактике МИ.
Как показывает анализ проведенных клинических исследований, статины доказали свою эффективность как в первичной, так и во вторичной профилактике МИ, что обусловлено не только их гиполипидемическими свойствами, но и другими эффектами: влиянием на биологическую доступность азотной кислоты, противоспалительными, антитромботическими, антиоксидантными и другими действиями [19].
В настоящее время выявлено более двадцати плейотропных свойств статинов. Длительный опыт их применения, данные доказательной медицины показывают, что плейотропные свойства статинов проявляются в определенной последовательности [17, 18].
Некоторые авторы считают, что первые 3-4 месяца статины воздействуют на восстановление эндотелиальной функции, в результате усиливается экспрессия закиси азота, проявляются их антиишемический, антитромботические и антиатерогенные эффекты. В этот промежуток времени происходит стабилизация нестабильных атероматозных бляшек. После двух лет приема статинов прекращается прогрессирование, отмечается частичный регресс атеросклероза коронарных и периферических артерий. И только через 4-5 лет приема препарата можно достичь стратегических целей – снижения уровня общей и кардиальной смертности, уменьшения числа сердечных осложнений. После этого наступает период, когда статины оказывают благоприятное влияние на неатерогенные кардиологические эффекты (гипотензивный, антиаритмический, кардиотонический и др.). И, наконец, наступает наиболее важное воздействие статинов на некардиальную патологию (предупреждение МИ, СД, деменций).
Таким образом, статины являются более чем гипохолестеринемическим средством. Многочисленные плейотропные эффекты статинов играют важную роль в профилактике и лечении атеросклероза, а также его опасных осложнений, к которым относят ЦВЗ. Возникают вопросы: какие статины и в какой дозировке нужно назначать пациентам с целью профилактики МИ?
Известно, что исследования проведены не по всем группам статинов. По-видимому, сегодня можно говорить о том, что не играет роли, какой препарат из статинов и в какой дозе будет назначен. Основная цель – снижение ХС ЛПНП.
Атеросклероз является генерализованным процессом. Назначая пациентам статины, мы снижаем у них не только риск развития МИ, но и ИМ, внезапной коронарной смерти – основных причин смерти у больных ЦВЗ.
Препаратами выбора могут служить: аторвастатин
(40-80 мг), ловастатин (10-40 мг), правастатин
(10-40 мг), симвастатин (10-80 мг), флювастатин
(20-80 мг), розувастатин (5-20 мг) один раз в сутки.
Остается открытым вопрос относительно эффективности статинов в остром периоде ИИ. Исследования по этой проблеме начаты, но окончательных результатов еще нет.
С учетом плейотропных свойств статинов можно предположить, что они будут полезны, однако не будут ли они повышать риск развития геморрагических церебральных осложнений? Пока этот вопрос остается нерешенным.
Широкое и правильное применение статинов способно снизить высокую распространенность и смертность от ЦВЗ, которая наблюдается в Украине в последние десятилетия. В нашей стране статины, как правило, назначают кардиологи, терапевты, эндокринологи и очень редко неврологи.
К сожалению, статины не находят должного применения для вторичной профилактики МИ. По данным эпидемиологического исследования REACH, которое проводилось в ведущих клиниках Украины, только 13% пациентов после МИ и ТИА получают статины. Для сравнения, в мире около 60% пациентов применяют статины после перенесенного МИ или ТИА.
Эффективное целенаправленное применение статинов может стать одним из перспективных направлений в предотвращении развития МИ в нашей стране.

Литература
1. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 1383-1389.
2. Sever P., Dahlof B., Poulter N. et al. Prevention of coronary and stroke events w atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower then average cholesterol concentration in the
Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial – Liv Lowering arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. – 2003. – Vol. 361. – P. 1149-1158.
3. Blankenhom D.H. MARS Research Group: Coronary angiographic changes with lovastatin therapy: The Monitored Atherosclerosis Study (MARS) // Ann Intern Med. – 1993. – Vol. 119. – P. 969-976.
4. Shepherd J., Blauw G., Murphy M. et al. Pravastatin in elderly individuals at risk vascular disease (PROSPER) a randomized controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 162-163.
5. АНА/АСС Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Diseases: 2006 // Update JACC. – 2006. – Vol. 47. – P. 2130-2139.
6. ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris // Eur Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1341-1381.
7. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. The Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice // Eur Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 1601-1610.
8. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adult. Executive summary of the third report of National Cholesterol Education Program (NCEPT) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adult (Adult Treatment Panel III) // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486-2497.
9. Sacco R.L., Adams R., Albert M.J., Benavente O., Furie K., Kelly M., Schwamm L.H., Tomsick T. et al. American Heart Association; American Stroke Association Council on Stroke; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; American Academy of Neurology; Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke and transient ischemic attack: A statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 577-617.
10. Ebrahim S., Sung J., Song M., Ferrer R., Lawlor D., Smith G. Serum cholesterol, haemorragic stroke, ischemic stroke, and myocardial infarction: Korean national health system prospective cohort study // BMJ. – 2006. – Vol. 333. – P. 22-25.
11. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diagnostic blood pressure, and stroke: 13000 strokes in 450 000 people in 45 рprospective cohorts // Lancet. – 1995. – Vol. 346. – P. 1647-1653.
12. Collins R., Armitage J., Parish S., Sleight P., Peto R. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects on cholesterol lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high risk conditions // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – P. 757-767.
13. Cholesterol Treatment Collaboration, Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment; prospective meta-analysis of data from 90056 individuals in 14 randomized trials of statins // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1267-1278.
14. Cannon C.P., Steinberg B.A., Murphy S.A., Mega J.L., Braunwald E. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy // J Am Coll Cardiol. – 2006. – Vol. 48. – P. 438-445.
15. Sanossian N., Saver J.L., Liebeskind D.S., Kim D., Razinia T., Ovbiagele B. Achieving target cholesterol goals after stroke: is in-hospital statin intention the key? // Arch Neurol. – 2006. – Vol. 63. – P. 1081-1083.
16. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A., Goldslein L.B., Henncrici M., Rudolh A.E., Sillesen H. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Сholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack // N Engl J Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 549-559.
17. Selco S., Saver J.L., Goldhaber J.L. Disability-adjusted life years: applying the World Health Organization Global Burden of Disease methodology to determine optimal secondary prevention of vascular events after stroke // Neurology. – 2005. – Vol. 64. – P. A421.
18. Аронов Д.М. Каковы результаты лечения симвастатином при длительном (более 10 лет) применении? Возникает ли толерантность к симвастатину? Каковы плейотропные эффекты статинов? // Лечащий врач. – 2001. – №1. – С. 5-6.
19. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов // Кардиология. – 2004. – № 10. – C. 85-94.