Розділи: Лекція |

Серцево-судинний континуум – від дисфункції ендотелію до судинних та позасудинних проявів атеросклерозу: завдання і можливості сімейного лікаря щодо профілактики, діагностики та лікування

І.П. Катеренчук, Вищий державний навчальний заклад України «Українська медична стоматологічна академія», м. Полтава

Судинний ендотелій – це складний орган, найважливішими функціями якого є бар’єрна, секреторна, гемостатична та вазотонічна. Одночасно ендотелій відіграє важливу роль у процесах запалення та ремоделювання судинної стінки. Ендотеліоміоцити регулюють тонус і ріст гладком’язових клітин судинної стінки. В ендотеліальній стінці секретуються оксид азоту (NO), простациклін, ендотеліни, брадикінін, простагландини, ангіотензин ІІ, які є потужними модуляторами судинного тонусу та забезпечують своєчасні зміни кровопостачання життєво важливих органів.

Функціональна цілісність ендотелію забезпечує антиатерогенну, антитромботичну активність судинної стінки, однак порушення однієї або декількох функцій ендотелію можуть призвести до низки різноманітних патологічних станів, з яких найбільш розповсюдженими є атеросклероз і тромбоз, що дає всі підстави вважати ендотеліальну дисфункцію одним з найважливіших незалежних факторів ризику розвитку атеросклерозу і тромбозу.

Ураження судинної стінки є найбільш раннім і найважливішим етапом розвитку атеросклеротичної бляшки [5, 6]. Задовго до клінічних проявів атеросклерозу в інтимі та субендотеліальному шарі артерій запускається складний патогенетичний механізм формування атероми.

У ролі факторів, що ініціюють пошкодження ендотелію, найчастіше виступають:
• механічний вплив на ендотелій турбулентного току крові, особливо у місцях розгалуження артерій;
• артеріальна гіпертензія (АГ);
• збільшення у крові атерогенних фракцій ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), особливо їх модифікованих форм, які утворюються у результаті перекисного окислення ліпідів або їх гліколізування (при цукровому діабеті), що володіють вираженою цитотоксичною дією [41];
• підвищення активності симпатоадреналової та ренін-ангіотензинової систем, що супроводжується цитотоксичною дією катехоламінів і ангіотензину ІІ на судинний ендотелій;
• хронічна гіпоксія і гіпоксемія будь-якого походження;
• куріння;
• підвищення у крові вмісту гомоцистеїну, наприклад при дефіциті вітаміну В6, В12 і фолієвої кислоти;
• вірусна та хламідійна інфекція, яка супроводжується розвитком хронічного запалення у стінці артерії [18, 20].

Основними причинами порушення ендотеліальної функції при гіперхолестеринемії вважають не лише порушення локального синтезу NO, але й утворення надлишкової кількості ендотелійзалежного супероксиду, який інактивує синтезовані молекули NO, стимулює окислення ЛПНЩ і сприяє пошкодженню мембран ендотеліоцитів пероксинітритом та гідроксильними радикалами. За цих умов підвищується проникність інтими судин, що у свою чергу веде до інфільтрації субендотеліального шару клітинами крові (лімфоцитами та макрофагами), білками плазми (С-реактивний протеїн, сироватковий амілоїд А тощо), що неминуче призводить до зміни його функціональних властивостей – ендотелій починає виробляти медіатори подальшого ушкодження судинної стінки, які ініціюють підвищення проникності інтими та клітинну інфільтрацію судинної стінки з подальшим формуванням у ній атеросклеротичної бляшки [17, 25, 26, 33, 34, 37].

Атеросклероз – це хронічне захворювання, яке характеризується системною ліпідною інфільтрацією внутрішньої оболонки артерій еластичного та змішаного типу з подальшим відкладанням солей кальцію і розвитком у її стінках сполучної тканини, що призводить до звуження просвіту судин і порушень кроовообігу у різних органах і тканинах.

Актуальність проблеми атеросклерозу для сімейного лікаря
Серцево-судинні захворювання посідають перше місце у структурі захворюваності та смертності населення, причому хворіють переважно люди працездатного віку [22].

Розповсюдженість захворювань, у основі яких лежить ураження різних органів атеросклерозом, складають не лише медичну, але й важливу соціальну проблему. Так, у США щорічно реєструється майже 1,5 млн випадків інфарктів міокарда (ІМ) і понад 550 тис. смертельних випадків у результаті інших клінічних проявів ішемічної хвороби серця (ІХС). Витрати від серцево-судинних захворювань для США складають у середньому приблизно 80 млрд доларів щорічно.

Статистичні дані свідчать, що 2004 р. у європейських країнах серцево-судинні захворювання були безпосередньою причиною понад 4 млн смертей, складаючи половину всіх випадків незалежно від віку.

Однак, якщо у більшості країн Західної Європи, починаючи з 1970 р., відзначається поступове зниження смертності від серцево-судинних захворювань та інсульту, то в Україні позитивної динаміки щодо захворюваності і смертності від цих причин не відзначається. Хвороби органів кровообігу продовжують лідирувати за розповсюдженістю, зумовлюють більше половини всіх летальних випадків та майже третину випадків інвалідності.

ІХС та церебральний інсульт є основними причинами смерті пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи. В їх основі лежить атеросклероз.

В основному на атеросклероз хворіють люди віком від 40 років, хоча в окремих випадках гіперхолестеринемія зустрічається серед осіб молодого віку і навіть у дітей – така гіперхолестеринемія носить назву сімейної, в основі якої лежить генетично детермінований дефект конкретних генів у локусах «В- і С-систем».

Жінки починають хворіти на атеросклероз на 10 років пізніше, ніж чоловіки. Це пов’язують із захисною дією естрогенів.

Для оцінки ризику розвитку серцево-судинних подій з метою профілактики ускладнень використовується оціночна шкала, яка була створена 2003 р. спільно Європейським кардіологічним й атеросклеротичним товариством та Американським товариством кардіологів [36]. В основу цієї шкали, яка враховує 6 факторів ризику (стать, вік, куріння, артеріальний тиск [АТ], загальний холестерин [ЗХС], співвідношення ліпопротеїдів високої щільності [ЛПВЩ] і ЛПДНЩ), було покладено 5 основних положень:
1. Серцево-судинні події є одними з перших причин раптової смерті або тривалої непрацездатності у чоловіків середнього віку (до 55 років).
2. При серцево-судинних подіях лікарі часто не встигають надати невідкладну допомогу або вона неефективна.
3. В основі серцево-судинних захворювань лежить атеросклероз, перебіг якого є тривалим і безсимптомним.
4. Основні фактори, що сприяють розвитку серцево-судинних захворювань, тісно пов’язані зі способом життя і, як наслідок, на них можна впливати.
5. Зменшення кількості факторів ризику значно знижує смертність і клінічну виразність серцево-судинних захворювань.

Розвиток атеросклерозу
Загалом весь процес утворення атеросклеротичної бляшки умовно можна поділити на три послідовних періоди:

І період – утворення жирової плями. Щоб ліпіди крові відклались у судинній стінці, потрібні відповідні умови, до яких належать мікропошкодження судинної стінки, сповільнення току крові у місці ушкодження. Найчастіше такі мікроушкодження бувають у місцях розгалуження артеріальних судин. Ендотеліальна вистилка у місцях ушкодження набрякає, стає більш пухкою, починають відкладатися ліпіди, формуючи жирову пляму. Спочатку ферменти судинної стінки розчиняють ліпіди, забезпечуючи, таким чином, цілість судинної оболонки, але вже під мікроскопом можна виявити жирову пляму. Іноді такі жирові плями можна побачити у дітей першого року життя. При виснаженні захисних механізмів на місці жирової плями з’являються утворення, які складаються з білків, жирів та холестерину (ХС), відбувається каскад взаємодій жирів з клітинами судинної оболонки та клітинами крові, завершальним етапом якого є відкладання жирів у судинну стінку.

Ліпідні плями – це невеликі ділянки жовтуватого кольору на поверхні аорти і великих судин. Ці плями складаються з пінистих клітин, які містять велику кількість ліпідів і Т-лімфоцитів та у меншій кількості макрофагів і гладком’язових клітин. Із часом ліпідні плями зменшуються у розмірах, об’єднуються й утворюють ліпідні смужки, які виступають над поверхнею ендотелію. На цій стадії розвитку атеросклерозу ХС розміщений переважно внутрішньоклітинно і лише невелика його кількість знаходиться поза клітинами.

Ліпідні плями з’являються в артеріях з раннього дитинства. У 10-річному віці вони займають близько 10% поверхні аорти, а до 25-30 років – близько 30-50%. У коронарних артеріях жирові плями з’являються у 10-15-річному віці, у мозкових – з 35-45 років.

ІІ період – формування атеросклеротичної бляшки (ліпосклероз). В основі гіпотези атерогенезу лежить пошкодження клітин судинного ендотелію. Науково обгрунтованою причиною атеросклеротичних змін у судинах є порушення ліпідного профілю з підвищенням концентрації ЗХС у крові. Найбільш агресивними є ЛПНЩ. Окислені ЛПНЩ пошкоджують ендотелій і внутрішню оболонку судин, провокуючи утворення атеросклеротичних бляшок.

У місцях відкладання жиру формуються молода сполучна тканина та поступово – атеросклеротична бляшка, яка складається з жирів та волокон сполучної тканини. З одного боку, ця бляшка спочатку є ригідною і її можна розчинити, з іншого – саме така бляшка є надзвичайно небезпечною, оскільки її пухка покришка досить часто розривається й утворюються виразки. Її фрагменти можуть відриватись і призводити до закупорки просвіту артерій. Судинна стінка під атеросклеротичною бляшкою втрачає еластичність, на місці розриву бляшки утворюються тромби, які зумовлюють вкрай небезпечні судинні події [12].

ІІІ період – стабілізація атеросклеротичної бляшки (ліпокальциноз). Згодом бляшка стає щільною, у ній відкладаються солі кальцію. Відбувається завершальна стадія утворення атеросклеротичної бляшки, вона стає стабільною або починає повільно рости, поступово погіршуючи кровопостачання.

Порушення ліпідного обміну вважають одним із основних чинників розвитку серцево-судинної патології [43].

Саме дисфункція клітин ендотелію, яку деякі дослідники визначають як початкову ланку виникнення ангіопатії, артеріо- та атеросклерозу, може бути самостійною причиною формування захворювань з ішемічними симптомами (ІМ, стенокардія, порушення мозкового та периферичного кровообігу). В їх основі лежить дисбаланс тонусу судин та розлади ендотеліальної регуляції гомеостазу, який зумовлює активацію тромбоутворення, виникнення коагулопатії [23], в інших ситуаціях – інтенсивне виділення факторів росту та хронічні дегенеративно-дистрофічні процеси у деяких структурах стінки судин у відповідь на пошкодження, участь у реакціях запалення, що, як правило, мають прокоагулянтну спрямованість [32].

Прогресування атероматозного процесу призводить до формування ускладненої атеросклеротичної бляшки [7]. Ліпідне ядро збільшується і займає понад 30% загального об’єму бляшки, згодом виникає крововилив у бляшку, потоншується її фіброзна капсула, руйнується покришка з утворенням тріщин, розривів і атероматозних виразок. Випадаючий при цьому у просвіт судин детрит може стати причиною емболії, а сама атероматозна виразка – основою для утворення тромбу.

Головним наслідком формування ускладненої атеросклеротичної бляшки є утворення пристінкового тромбу, який раптово та різко обмежує кровотік у артерії і зумовлює клінічні ознаки дестабілізації атеросклеротичної бляшки (нестабільну стенокардію, ІМ, порушення мозкового кровообігу тощо).

У пацієнтів із гострим ІМ виявляють ознаки вираженої дисфункції ендотелію, маркерами якої були достовірно вища концентрація у крові десквамованих ендотеліоцитів, зменшення діаметра плечової артерії, активація місцевих вазоконстрикторних реакцій [24].

Результати наукових досліджень, проведених останніми роками, дають всі підстави розглядати утворення атеросклеротичної бляшки як складний динамічний процес, зумовлений дисбалансом у ліпідному обміні та дисфункцією ендотелію. Цей процес характеризується запальними та імунними порушеннями, які протікають стадійно:
• ураження ендотелію артеріальних судин великого і середнього калібру;
• утворення ліпідних відкладень у стінках судин;
• формування атеросклеротичної бляшки;
• поява клінічних ознак ішемії.

Найбільш характерними морфофункціональними проявами перебігу атеросклеротичного процесу є:
• наявність у просвіті артерії атеросклеротичної бляшки, яка зумовлює гемодинамічні зміни;
• руйнування фіброзної капсули та виразкування бляшки, що сприяють агрегації тромбоцитів і виникненню пристінкового тромба, а при спонтанному розриві бляшки – розвитку емболічних ускладнень;
• крововилив у бляшку з утворених мікросудин, що сприяє розриву покришки та формуванню тромбу на поверхні бляшки;
• відкладання солей кальцію в атероматозні маси, проміжну речовину та фіброзну тканину, що зумовлює щільність атеросклеротичної бляшки.

Пошкоджений ендотелій втрачає свою здатність продукувати ендогенні вазодилатуючі речовини, що за певних обставин проявляється схильністю до виникнення спазмів, зокрема коронарних судин [14-16, 29].

За останні роки отримані переконливі докази того, що гіперхолестеринемія, одночасно з АГ та курінням, є одним з основних потенційно зворотніх факторів ризику розвитку ІХС та інших клінічних форм атеросклерозу.

АГ відіграє особливу роль у патогенезі всіх видів мозкового інсульту й у більшості випадків є безпосередньою причиною мозкових катастроф. Показана роль структурних змін судинної стінки, переважно артеріол і капілярів, у підвищенні периферичного опору при АГ [5, 30, 31].

Причиною підвищення периферичного опору є зміна властивостей судинної стінки, так зване ремоделювання судин, – важливий механізм, який відповідає за процеси підвищення судинного резерву, ауторегуляцію церебрального кровотоку та розвиток атеросклерозу [21].

Ураження судин при АГ включає:
• дисфункцію ендотелію;
• потовщення комплексу інтими-медіа великих артерій, насамперед сонних;
• розвиток і прогресування атеросклерозу [19].

Фремінгемське дослідження показало, що як у чоловіків, так і у жінок віком від 55 років існує кореляційний взаємозв’язок між частотою розвитку ІХС і концентрацією ХС ЛПНЩ у крові. Також встановлено, що між вмістом фракції ХС ЛПВЩ у крові та частотою розвитку гострого ІМ існує тісна зворотня залежність. Таким чином, низький рівень ХС ЛПВЩ у крові є прогностично несприятливим [27].

Однак необхідно орієнтуватися не лише на рівень ЗХС ЛПНЩ. Міжнародні епідеміологічні дослідження встановили, що половина всіх випадків смерті від ІХС зумовлена вмістом ЗХС у сироватці крові понад 253 мг/дл.

Підвищення вмісту ХС у крові, що відбувається після 20 років, пов’язане зі зростанням рівня ХС ЛПНЩ.

Для оцінки стану ліпідного обміну та ризику розвитку ІХС недостатньо визначення лише ЗХС, оскільки зміни його рівня у крові можуть відбуватися на трьох різних метаболічних рівнях – поступлення екзогенного ХС, транспорт ХС у плазмі та метаболізм ХС у печінці. Одночасно необхідно визначати рівень ХС ЛПНЩ та індекс атерогенності. Для розрахунку вмісту ХС ЛПНЩ необхідне визначення рівнів ЗХС, тригліцеридів (ТГ) і ХС ЛПВЩ [35].

Найчастіше індекс атерогенності розраховується за співвідношенням (ЗХС – ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ.

При індексі атерогенності < 3,5 ризик розвитку ІХС вважається мінімальним. У 95% хворих на ІХС з індексом атерогенності > 5,2 відзначається стенозуючий атеросклероз коронарних артерій. Низький рівень ХС ЛПВЩ, як правило, поєднується з підвищеним вмістом ТГ і ХС ЛПВЩ у крові та спостерігається при ожирінні, гіподинамії й у курців. Встановлено, що вміст ХС ЛПВЩ < 1 ммоль/л у чоловіків і < 1,1 ммоль/л у жінок збільшує загальний ризик розвитку ІХС при будь-яких рівнях інших ліпідів.

Вважається, що порушення обміну ліпопротеїдів при атеросклерозі проявляється:
• у підвищенні рівнів ХС і ТГ у крові;
• у підвищенні рівнів ЛПНЩ і ЛПДНЩ у крові;
• у зниженні вмісту ЛПВЩ у крові [9].

Нормальний і знижений рівень ХС у крові не є абсолютним показником відсутності активного атеросклеротичного процесу в артеріях.

Оскільки ризик розвитку серцево-судинних захворювань певною мірою пов’язаний з впливом генетичних факторів (наявність у сім’ї випадків атеросклеротичних захворювань серця та судин), особливого значення набуває обстеження сім’ї, своєчасне виявлення серед здорових людей тих, хто потребує ретельної оцінки факторів ризику.

Фактори ризику розвитку атеросклерозу
Відомо понад 240 факторів, здатних впливати на виникнення та розвиток атеросклерозу. Ці фактори умовно поділяють на 2 групи: модифіковані (ті, які можна коригувати) та немодифіковані (ті, які коригувати неможливо).

Модифіковані (зворотні, кориговані) фактори ризику:
• АГ;
• куріння;
• надлишкова маса тіла, яка на 30% більша за нормальну (індекс Кетле > 25), ожиріння – індекс Кетле > 30,0);
• низька фізична активність;
• цукровий діабет;
• підвищений рівень ЗХС (> 5,2 ммоль/л);
• підвищення у сироватці крові рівня ХС ЛПНЩ (> 4,0 ммоль/л);
• зниження у сироватці крові рівня ХС ЛПВЩ (< 0,9 ммоль/л).

Немодифіковані (незворотні) фактори ризику:
• вік (чоловіки віком від 40 років і жінки віком від 50 років);
• чоловіча стать;
• несприятлива за атеросклерозом спадковість (раптова смерть, ІМ або інсульт у батьків віком до 50 років у чоловіків і 55 років у жінок).

Фактори, які підвищують імовірність розвитку атеросклерозу:
Генетичні фактори. Остаточно механізм впливу генетичних факторів не вивчений, але те, що в осіб, близькі родичі яких хворіють на ІХС або АГ, частіше розвивається атеросклероз, не підлягає сумніву.
Стать. Жінок до клімактеричного періоду певною мірою захищають жіночі статеві гормони – естрогени. Тому чоловіки хворіють частіше і раніше (у середньому на 10 років). Однак у деяких дослідженнях виявлено зростання захворюваності у молодих жінок, що може бути зумовлено зростанням куріння серед молодих жінок та прийомом гормональних протизаплідних засобів (виникає дисбаланс у власній системі статевих гормонів).
Вік. Починаючи з 35 років у чоловіків значно підвищується ризик розвитку атеросклерозу і його ускладнень.
Психологічні особливості особистості. Доведено, що більш схильні до розвитку атеросклерозу люди з активною життєвою позицією, цілеспрямовані. Як правило, такі люди менш стійкі до стресових впливів і складають основну групу ризику.

Фактори, що сприяють атерогенезу:
Підвищення рівня ХС й інші порушення ліпідного обміну. ХС накопичується у стінках судин і є основою для формування атеросклеротичної бляшки.
АГ. Підвищення АТ є одним з основних факторів ризику, причому гіпертензія здатна погіршити не лише перебіг самого атеросклерозу, але і його ускладнень.
Куріння. Нікотин здатний підвищувати рівень атерогенного ХС у крові, він підсилює агрегацію тромбоцитів, викликає спазм судин, погіршуючи кровообіг, спотворює реакції судинної стінки.
Підвищена маса тіла. Сприяє зростанню навантаження на серце, порушується нормальний обмін жирів і вуглеводів, зростає атерогенність крові.
Порушення вуглеводного обміну. При цукровому діабеті пошкоджуються середні та дрібні судини, що призводить до атеросклеротичних уражень.
Гіподинамія. Поєднання гіподинамії, ожиріння та куріння – надійний шлях до прискореного розвитку атеросклеротичних уражень.

При визначенні ступеня ризику слід брати до уваги те, що більшість цих факторів взаємопов’язані та при їх поєднаній дії підсилюється негативний вплив. Тому навіть у тих випадках, коли рівень впливу кожного окремого фактора є помірним, загальний ризик розвитку атеросклерозу та його ускладнень може бути високим.

Клінічна картина атеросклерозу
Клінічна картина атеросклерозу залежить від:
• локалізації атеросклеротичної бляшки;
• ступеня порушення кровообігу того чи іншого органа;
• ускладнень, зумовлених цими порушеннями.

Основні клінічні прояви атеросклерозу:
1. ІХС (стенокардія, ІМ, порушення серцевого ритму та блокади різного ступеня, серцева недостатність).
2. Гострі (інсульт) або хронічні порушення мозкового кровообігу.
3. АГ.
4. Аневризма аорти.
5. Переміжна кульгавість, гангрена кінцівки.

Найбільш частою локалізацією атеросклерозу є аорта та магістральні артеріальні стовбури, що відходять від неї.

Особливості судинних проявів атеросклерозу такі:
1. Атеросклероз часто уражує коронарні артерії серця. Клінічно він проявляється гострими або хронічними формами ІХС: стенокардія, гострий ІМ, порушення ритму та провідності серця, гостра або хронічна серцева недостатність. Погіршується кровопостачання міокарда, внаслідок чого розвивається дифузний кардіосклероз. Це призводить до порушення роботи серця: прискорюється та/або порушується серцевий ритм, сила серцевих скорочень слабшає, поступово починають з’являтися симптоми недостатності кровообігу – слабість, задишка, мерзлякуватість, набряки.
2. Атеросклероз аорти тривалий час може бути безсимптомним і виявлятись лише при ретельному обстеженні. Однак можливе виникнення неприємних больових відчуттів за грудиною, найчастіше пекучого або стискаючого характеру. Часто спостерігаються задишка та підвищення систолічного АТ. Атеросклероз аорти, особливо у ділянці відходження коронарних артерій, може проявлятися типовою картиною стенокардії. Атеросклероз дуги аорти та її висхідної частини призводить до зниження її еластичності, ураження депресорної рефлексогенної зони, що клінічно може проявлятись систолічною АГ. При розриві внутрішньої або середньої оболонки аорти може виникнути аневризма, яка проявляється сильним болем і шоковим станом і здебільшого закінчується летально.
3. При атеросклеротичному ураженні сонних і церебральних артерій з’являється відповідна неврологічна симптоматика, пов’язана з недостатністю мозкового кровообігу: інсульти, транзиторні ішемічні атаки, хронічні порушення мозкового кровообігу.
4. Атеросклероз судин мозку клінічно проявляється підвищеною втомою, зниженням працездатності, погіршенням пам’яті, підвищується збудливість, погіршується нічний сон і підвищується сонливість у денний час. Іноді при атеросклерозі мозкових судин бувають запаморочення, головний біль, шум у голові й інші прояви порушеного мозкового кровообігу. Атеросклероз судин мозку, особливо у поєднанні з артеріальною гіпертонією, може ускладнюватись крововиливом у мозок (інсульт) і, як наслідок, паралічем або смертю.
5. Атеросклероз мезентеріальних артерій клінічно може проявлятись вираженим больовим синдромом у верхній ділянці живота («черевна жаба»), який усувається прийомом нітрогліцерину.
6. При ураженні ниркових артерій розвивається стійка АГ, яка важко контролюється антигіпертензивними засобами. Надалі можливий розвиток хронічної ниркової недостатності.
7. Облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок проявляється болем в ікроножних м’язах, переміжною кульгавістю, трофічними виразками, а нерідко і гангреною кінцівки.

Діагностика атеросклерозу
Діагностика атеросклерозу, особливо на його ранніх стадіях, залишається досить складною. Діагноз базується на клінічних проявах уражень різних органів, даних лабораторних та інструментальних досліджень, факторів ризику тощо.

Необхідно відзначити, що верифікація атеросклерозу за існуючими проявами ІХС і ураженнями інших органів є недостатньою, а рання поява гіперхолестеринемії і дисліпідемії може свідчити про генетичну їх зумовленість.

В основному діагностика базується на верифікації значного атеросклеротичного ураження судин, яке супроводжується змінами стінки артерій і гемодинамічними порушеннями.

Діагностичними критеріями атеросклерозу слід вважати:
1. Відповідну клінічну картину ураження судин того чи іншого органа (наприклад, судин мозку, коронарних артерій тощо).
2. Прояви звуження артерій, діагностовані при проведенні ангіографії (наприклад, виявлення стенозу коронарних судин при проведенні коронарографії).
3. Наявність порушень кровообігу, виявлених за допомогою доплерівської ультрасонографії або реоплетизмографії [43].
4. Прояви кальцифікатів, виявлені при проведенні рентгенологічних і/або ультразвукових досліджень.
5. Наявність дисліпопротеїдемії, холестеринемії та їх проявів.

Програма діагностики атеросклерозу
• Оцінка симптомів захворювання лікарем.
• Лабораторна оцінка порушень жирового обміну (визначення рівнів ЗХС, ЛПНЩ і ЛПВЩ, ТГ).
• Визначення рівня цукру в крові натще; за необхідності – проведення стандартного глюкозотолерантного тесту для виявлення можливих порушень вуглеводного обміну.
• Електрокардіографія з проведенням фармакологічних і навантажувальних проб (велоергометрія, тредміл) для оцінки можливої ІХС.
• Добовий моніторинг АТ.
• Ультразвукове дослідження серця.
• За необхідності деталізації застосовується магнітно-резонансне дослідження.

Профілактично-лікувальні можливості у практиці сімейного лікаря
1. У першу чергу необхідна дієта для зниження рівня ХС. При високих рівнях ХС і ЛПНЩ призначають статини, які сприяють зниженню рівнів тих жирових фракцій, які сприяють розвитку й прогресуванню атеросклерозу і гальмують біосинтез ХС у печінці. Лікування здійснюється під контролем лабораторних досліджень.
2. Обов’язкова відмова від куріння. Куріння – доведений фактор ризику прогресування атеросклерозу та його ускладнень. Нікотин викликає спазм судин і погіршує кровопостачання, тим самим сприяючи тромбоутворенню.
3. Застосування препаратів, що знижують ризик тромбозу, оскільки головне ускладнення атеросклерозу – це тромбоз зміненої бляшками артерії. Тромбоз великої артерії викликає судинну катастрофу у басейні її кровопостачання (інфаркт, інсульт).
4. За наявності атеросклеротичних бляшок, які становлять загрозу нормальному кровопостачанню, застосовуються хірургічні методи лікування – реконструктивні судинні операції.

Профілактика розвитку та прогресування атеросклерозу
Важливе значення у практиці сімейного лікаря мають рекомендації Європейського товариства кардіологів, Товариства з атеросклерозу та артеріальної гіпертонії щодо того, що активність впливу на кожен з факторів ризику повинна значно збільшуватись при високому рівні загального ризику і бути помірною при низькому сумарному ризику [36]. Особа з декількома навіть помірно вираженими факторами ризику може мати значно більший ризик розвитку ІХС, ніж людина з одним різко вираженим фактором.

Зниження ризику розвитку та прогресування атеросклерозу забезпечують:
• Припинення куріння.
• Дотримання дієти. Обмеження прийому жирних молочних продуктів, продуктів, які містять тваринні жири, рафіновані вуглеводи. Рекомендується вживати більше фруктів, овочів, виробів з муки грубого помелу, морепродуктів. Дієта повинна складатись індивідуально з урахуванням віку, способу життя, індивідуальної потреби у білках, жирах і вуглеводах. Існує п’ять золотих правил дієти для усунення порушень обміну ліпопротеїдів:
- зменшити загальне споживання жирів;
- зменшити вживання кухонної солі до 3-5 г/добу;
- різко зменшити вживання насичених жирних кислот (тваринні жири, масло, сметана, яйця);
- збільшити вживання продуктів, збагачених поліненасиченими жирними кислотами (рослинна олія, риба, морепродукти);
- збільшити вживання клітковини та складних вуглеводів (овочі, фрукти).
• Регулярна фізична активність. Рекомендується дозоване фізичне навантаження по 30-45 хв 4-5 разів на тиждень з частотою пульсу, що не перевищує 60-75% від максимально допустимої. Навантаження підбирається індивідуально.
• Корекція надлишкової маси тіла. Підбирається індивідуальна дієта, встановлюється необхідна фізична активність. Можливим є призначення ліків, що контролюють апетит і всмоктування жиру в кишечнику. Для досягнення стійкого позитивного ефекту необхідне додаткове обстеження з метою виявлення причин порушень жирового обміну.
• Корекція АТ. У першу чергу з’ясовується причина АГ. З урахуванням виявлених порушень і ступеня ризику розвитку серцево-судинних ускладнень індивідуально підбираються медикаментозні препарати, складається комплекс лікувально-оздоровчих і профілактичних заходів.
• Корекція ліпідного профілю. Зниження рівнів ЗХС, ЛПНЩ і ЛПДНЩ, підвищення рівня ЛПВЩ у крові за рахунок дієти та медикаментозної терапії.

Первинна профілактика атеросклерозу та попередження розвитку серцево-судинних захворювань включає зниження рівня ліпідів у крові шляхом змін способу життя (зниження маси тіла, фізична активність тощо).

Вторинна профілактика є обов’язковою в осіб зі встановленою ІХС і спрямована на зменшення частоти ускладнень [10, 11, 13].

У більшості країн, які мають державні програми профілактики атеросклерозу серед здорового населення, рекомендовано визначення вмісту ЗХС кожні 5 років у всіх громадян, що досягли 20-річного віку.

Численні дослідження з тривалим періодом спостережень показали чіткий взаємозв’язок між розвитком ІХС і гіперліпідемією, причому закономірність між рівнем смертності і станом ліпідного обміну зберігається у всіх вікових групах. Навіть порівняно невелике (на 10%) зниження концентрації ЗХС (і фракції ЛПНЩ) у сироватці крові може суттєво знизити ризик розвитку ІХС. Уже у перші 2 роки зниження рівня ліпідів зменшує ризик розвитку ІХС на 7%, після 2-5 років – на 22%, а потім протягом 12 років – на 25%.

Для зниження ризику розвитку ІХС та її ускладнень не завжди достатньо однієї дієтотерапії, тому у більшості пацієнтів з гіперхолестеринемією і, в першу чергу, хворих з ІХС, при недостатній ефективності дієтотерапії необхідно планувати пожиттєве призначення гіполіпідемічного препарату, який би був ефективним і безпечним.

Лікувальна тактика атеросклерозу
Лікувальна тактика атеросклерозу повинна спрямовуватись на атеросклероз як загальне системне захворювання та на усунення локальних проявів чи ускладнень [4].

Лікування системних проявів атеросклерозу, у першу чергу, спрямоване на корекцію ліпідних порушень. Цей напрямок терапії постійно вдосконалюється, краще забезпечений медикаментами і краще контрольований.

Інший напрямок антиатерогенної терапії повязаний із впливом на судинну стінку, зокрема на ендотеліальну дисфункцію [2, 3]. Сформовано досить чітке уявлення про стабільну та нестабільну атеросклеротичну бляшку. Остання, не викликаючи критичного стенозу або будь-яких інших клінічних ускладнень, небезпечна обтураційним тромбозом або мікроемболізацією. У цьому зв’язку проводиться інтенсивний пошук медикаментозних і немедикаментозних шляхів нормалізації функції ендотелію і стабілізіції бляшок. Ліпідзнижуюча терапія (зокрема, статинами) є найбільш сучасним підходом досягнення стабілізації атеросклеротичної бляшки. Важливим є також контроль за рівнем АТ, попередження його різких підйомів, виключення тютюнопаління, обмеження стресів. Доведено, що серед медикаментозних засобів найбільш сприятливий ефект на судинну стінку здійснюють інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністи кальцію. Останніми роками зростає зацікавленість антиоксидантами. З одного боку, доведена висока атерогенність окислених ЛПНЩ, особливо дрібних підфракцій, з іншого, – оксидативний стрес є однією з причин ендотеліальної дисфункції. В якості антиоксидантів пропонують токоферол, каротин, пробукол, ряд рослинних препаратів, які містять флавоноїди. Однак доказів їх антиатерогенних властивостей поки що мало. Потрібні результати достатньо переконливих багатоцентрових досліджень, щоб обгрунтовано призначати антиоксиданти для лікування та профілактики атеросклерозу.

Протягом останніх років досить інтенсивно обговорюється роль інфекційних факторів у атерогенезі. Досить ретельно стали вивчати можливість ушкоджень артеріальної стінки Helicobacter pylori [38], Chlamidia pneumoniae [20], вірусів. Встановлено, що у хворих на атеросклероз із гострим коронарним синдромом наявний підвищений титр антитіл до зазначених бактеріальних та вірусних патогенів, а антибактеріальна терапія знижує частоту клінічних проявів ІХС, включаючи повторний ІМ.

Можливо, у майбутньому сучасна стратегія лікування хворих на ІХС буде поповнена протиінфекційними та протизапальними засобами.

Статини, інгібуючи 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А (ГМГ-КоА-редуктазу), знижують синтез ХС у клітинах печінки, що веде до збільшення на мембранах кількості високоспецифічних рецепторів для ЛПНЩ, які забезпечують захват ХС з крові. Одночасно зменшується синтез і вивільнення з гепатоцитів у кров ЛПНЩ і ЛПДНЩ, багатих на ХС. Таким чином, статини здійснюють гіпохолестеринемічну дію за рахунок підсилення елімінації ХС ЛПНЩ і зменшення синтезу у гепатоцитах ЛПНЩ і ЛПДНЩ, багатих на ХС [28, 39, 40, 42].

Статини знижують рівень ХС крові на 25-30%, що пов’язано, головним чином, зі зменшенням рівнів ХС ЛПНЩ, ТГ на 10%, вміст ЛПВЩ збільшується на 5-10%. При застосуванні статинів необхідним є моніторинг функціональних проб печінки кожні 6 тижнів протягом трьох місяців, потім кожні 8 тижнів протягом року, далі періодично кожні 6 місяців. При появі болючості м’язів рекомендується контроль рівня креатинфосфокінази у сироватці крові. При одночасному застосуванні з циклоспоринами, фібратами, нікотиновою кислотою підвищується ризик розвитку міопатій.

Здатність статинів пригнічувати активність ГМГ-КоА-редуктази і, як наслідок, синтез ХС у печінці знижується при переході від симвастатину до флувастатину: симвастатин > правастатин > ловастатин > флувастатин.

Враховуючи необхідність тривалого (пожиттєвого) прийому гіполіпідемічних засобів, надзвичайно важливе значення має ефективність і безпечність препарату. Саме цим властивостям найбільше відповідають статини.

У фармакокінетиці та фізико-хімічних властивостях статинів існують певні відмінності. Ловастатин і симвастатин – проліки, які в процесі гідролізу у печінці перетворюються в активні форми. Симвастатин і флувастатин краще всмоктуються у кишечнику. На відміну від симвастатину, прийом їжі здійснює суттєвий вплив на біодступність ловастатину, правастатину та флувастатину. Ловастатин, симвастатин і флувастатин більшою мірою, ніж правастатин, зв’язуються з білками плазми. Ловастатин і симвастатин більш ліпофільні, ніж правастатин, а флувастатин взагалі відрізняється гідрофільністю. Тому, на відміну від симвастатину, правастатин і флувастатин не проникають через гематоенцефалічний бар’єр та значно рідше викликають порушення сну.

Результати двох контрольованих плацебо досліджень, виконаних подвійним сліпим методом, засвідчили, що статини – симвастатин, який призначали як засіб вторинної профілактики ускладнень ІХС (4S,1994), і правастатин, що призначали для первинної профілактики ІХС у осіб з помірною та вираженою гіперліпідемією, які не мали раніше ознак ІХС (WOSCOPS,1995), – при зниженні вмісту ЗХС у плазмі на 20-25% у середньому на 33% зменшують частоту розвитку ІМ. Кількість летальних випадків з причин, не пов’язаних з ІХС, не збільшувалась, що свідчило про безпеку статинів. На основі оцінки співвідношення ризик/користь від ліпідвмісної терапії було встановлено, що застосування препаратів з таким рівнем безпеки, як статини, виправдано вже при рівні ЗХС 5,5 ммоль/л, якщо індивідуальний рівень ризику розвитку ІХС у пацієнта дорівнює або вище 1,5% протягом року.

Результати скандинавського дослідження 4S, в якому взяли участь 94 медичних центри Данії, Фінляндії, Норвегії та Швеції, засвідчили, що шляхом зниження рівня ХС можна продовжити тривалість життя пацієнтів, знизити затрати на госпіталізацію та більш ефективно витрачати кошти, спрямовані на охорону здоров’я.

Показання для лікування розглядаються індивідуально, виходячи з факторів ризику. Найбільшу увагу необхідно звертати на хворих зі встановленим захворюванням коронарних судин з ЗХС < 5 ммоль/л, ХС ЛПНЩ < 3,0 ммоль/л, ТГ < 2 ммоль/л.

Необхідно враховувати всі фактори ризику, рекомендувати відмову від куріння. Жінкам у постменопаузі рекомендується терапія естрогенами. Фармакотерапія може проводитись у всіх осіб віком до 65-70 років, виходячи з індивідувальних особливостей.

1. Наявність захворювань коронарних артерій. Усім хворим рекомендується немедикаментозна терапія. Медикаментозні засоби слід призначати після обстеження, при вмісті ХС 5,5 ммоль/л і неефективності немедикаментозної корекції.

2. Інші форми атеросклеротичних судинних захворювань. Усім хворим рекомендується немедикаментозне лікування з періодичним контролем рівня ХС.

Хворі з вмістом ХС у межах 5,0-6,4 ммоль/л повинні знаходитися під контролем лікаря; з рівнем ХС 6,6-7,9 ммоль/л і ЛПНЩ > 5,0 ммоль/л або ЛПНЩ/ЛПВЩ > 5,0 повинні бути обов’язково обстежені через 12 місяців і через 6 місяців при ХС < 8,0 ммоль/л. Немедикаментозне лікування та контроль продовжуються при ЛПНЩ < 5,0 і ЛПНЩ/ЛПВЩ < 5,0.

На фоні немедикаментозного лікування необхідно додатково призначати препарати, якщо рівень ХС ЛПНЩ залишається > 5,0 ммоль/л або ЛПНЩ/ЛПВЩ > 5,0. Показання для медикаментозної терапії ще обгрунтованіші за наявності інших факторів ризику.

3. Інші фактори ризику захворювань коронарних артерій за відсутності серцево-судинних захворювань атеросклеротичного генезу. Усім хворим рекомендується немедикаментозне лікування при періодичному контролі рівня ХС.

При рівнях ХС 6,5-7,9 ммоль/л, ЛПНЩ > 5,0 ммоль/л, відношенні ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ > 5,0 необхідний контроль через 6-12 місяців (через 6 місяців при рівні ХС > 8,0 ммоль/л). Немедикаментозне лікування продовжується при рівнях ЛПНЩ < 5,0 ммоль/л, ХС > 5,0 ммоль/л і відношенні ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ > 5,0. Фармакотерапія показана за наявності інших факторів ризику, виходячи з загального ризику. Необхідна відмова пацієнта від куріння.

4. Ізольована гіперхолестеринемія за відсутності інших факторів ризику. Лабораторний контроль обов’язковий для хворих з рівнем ХС 5,0-6,4 ммоль/л. Немедикаментозне лікування протягом 6-12 місяців пропонується хворим з рівнями ХС 6,5-7,9 ммоль/л і ЛПНЩ > 5,0 ммоль/л або співвідношенні ХС ЛПНЩ/ ХС ЛПВЩ > 5,0 і якщо у пацієнта рівень ХС зберігається протягом 6 місяців > 8,0 ммоль/л.

Більш інтенсивна немедикаментозна терапія рекомендується при показниках ХС ЛПНЩ > 5,0 ммоль/л і відношенні ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ > 5,0.

Фармакологічне лікування проводиться при показниках ЗХС > 8,0 ммоль/л, ХС ЛПНЩ > 6,0 ммоль/л або відношенні ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ > 5,0.

Характеристика окремих груп гіполіпідемічних засобів та їх ролі у профілактиці та лікуванні атеросклеротичних уражень
До гіполіпідемічних засобів належать:
• статини (інгібітори ферменту ГМГ-КоА-редуктази);
• фібрати;
• нікотинова кислота;
• секвестранти жирних кислот;
• омега-3 поліненасичені жирні кислоти;
• антиоксиданти.

Статини є основним класом гіполіпідемічних засобів, що набули широкого застосування [1, 8]. Їх клінічні ефекти зумовлені пригніченням фермента ГМГ-КоА-редуктази, який є ключовим у синтезі ХС. У результаті зниження внутрішньоклітинного вмісту ХС печінкова клітина збільшує кількість мембранних рецепторів до ЛПНЩ на своїй поверхні; останні розпізнають, зв’язують і виводять з кровотоку атерогенні частки ЛПНЩ, знижуючи таким чином концентрацію ХС у крові. Одночасно з гіполіпідемічною дією статинам притаманні плейотропні ефекти, не пов’язані лише з гіполіпідемічною активністю. Встановлено позитивний вплив статинів на функцію ендотелію, на зниження рівня С-реактивного протеїну, який є маркером активності запальної реакції у судинній стінці, на пригнічення агрегації тромбоцитів, на проліферативну активність тощо. Ефективність статинів щодо зниження рівнів ЗХС та ХС ЛПНЩ продемонстрована у таких багатоцентрових клінічних дослідженнях, як 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, HPS та ASCOT-LLA. У цих дослідженнях також відзначено зниження частоти розвитку повторних ускладнень ІХС (нестабільної стенокардії, ІМ, раптової коронарної смерті) більш ніж на 25-40%.

Призначають статини, як правило, одноразово, після вечері. Це зумовлено тим, що синтез ХС найбільш інтенсивно відбувається у нічний час. Дозування статинів та їх клінічні ефекти наведені у таблиці.

Препарат Доза, мг Максимум дії, тижні Середній % змін ЛП і ТГ
ХС ЛПНЩ
ХС ЛПВЩ
ТГ
Аторвастатин 10 х 1 раз/тиждень
6
-39
+6
-19
20 х 1 раз/тиждень
6
-43
+9
-26
40 х 1 раз/тиждень
6
-50
+6
-29
80 х 1 раз/тиждень
6
-60
+5
-37
Ловастатин 10 на ніч
6
-21
+5
-10
20 на ніч
6
-27
+6
-9
40 на ніч
6
-31
+5
-8
20 в 2 прийоми
6
-32
+2
-6
40 в 2 прийоми
12
-40
+10
-19
Правастатин 10 на ніч
8
-22
+7
-15
20 на ніч
8
-32
+2
-11
40 на ніч
8
-34
+12
-24
Симвастатин 5 на ніч
6
-26
+10
-12
10 на ніч
6
-30
+12
-15
20 на ніч
6
-38
+8
-15
40 на ніч
Від18-24
-41
+9
-18
80 на ніч
Від18-24
-47
+8
-24
Флувастатин 20 на ніч
9
-22
Помірне підвищення Помірне підвищення
40 на ніч
4
-24
40 в 2 прийоми
4-8
-35
Розувастатин 80 на ніч
4
-36
+21
-25
10 х 1 раз/день
4
-46
+7,7
-19
20 х 1 раз/день
4
-52
+9,5
-23
40 х 1 раз/день
4
-55
+9,6
-26


Лікування розпочинають з невеликої дози будь-якого зі статинів (5-10 мг), поступово підвищуючи до тієї, при якій вдається досягти цільового рівня ХС ЛПНЩ. Середня терапевтична доза для більшості статинів складає 20-40 мг/добу.

Фібрати, на відміну від статинів, переважно впливають на рівень ТГ у крові. Їх ліпідкорегуючий ефект проявляється у зменшенні концентрації у плазмі крові ТГ, ЗХС, меншою мірою – ХС ЛПНЩ.

До фібратів відносяться клофібрат, гемфіброзил, безафібрат, ципрофібрат і фенофібрат.

Фібрати знижують рівні ТГ на 30-50%, ХС ЛПНЩ на 10-15%, підвищують концентрацію ХС ЛПВЩ на 10-20%.

Як і статини, фібрати володіють плейотропними ефектами, зокрема пригнічують агрегацію тромбоцитів, покращують функцію ендотелію, знижують вміст фібриногену. Фенофібрат може помірно знижувати концентрацію сечової кислоти.

Фібрати добре переносяться, однак у 5-10% хворих можливі побічні ефекти у вигляді болю у животі, запорів, діареї, метеоризму, шкірної висипки, сверблячки, головного болю, безсоння. Ці явища, як правило, не носять важкого характеру та не потребують припинення терапії. При тривалому прийомі фібрати можуть підвищувати літогенність жовчі, тому їх недоцільно призначати хворим з холелітіазом. Можливе підвищення печінкових ферментів, однак рівень лужної фосфатази може знижуватись. При поєднанні фібратів зі статинами зростає ризик підвищення рівнів печінкових ферментів, розвиток міопатії.

Нікотинова кислота у високих дозах (3-5 г/добу) завдяки зменшенню синтезу ЛПДНЩ у печінці і блокуванню вивільнення жирних кислот з жирової тканини володіє гіполіпідемічною дією, однаковою мірою зменшуючи рівні ХС і ТГ.

Рекомендується призначати нікотинову кислоту у дозі 2-4 г/день у 2-3 прийоми. При цьому можна досягти зниження рівнів ТГ на 20-40%, ХС ЛПНЩ на 10-20%, підвищення рівня ХС ЛПВЩ на 15-30%.

Застосування нікотинової кислоти часто супроводжується побічним ефектом, який проявляється різким почервонінням обличчя і верхньої половини тулуба з відчуттям жару та приливів, що зумовлено вивільненням простагландинів під дією нікотинової кислоти.

Секвестранти жирних кислот зв’язують жовчні кислоти у просвіті тонкого кишечника. В останні роки вони практично не застосовуються.

Гіполіпідемічну терапію не рекомендується призначати у таких випадах:
• дітям до 12 років;
• вагітним та жінкам у період лактації;
• пацієнтам похилого віку з порушеннями конгітивних функцій;
• при індивідуальній непереносимості;
• при активних запальних і важких хронічних захворюваннях печінки;
• при важких міопатіях з підвищенням рівня креатинфосфокінази у 5 разів вище верхнього рівня норми;
• пацієнтам з жовчокам’яною хворобою та хронічною нирковою недостатністю (фібрати);
• при цукровому діабеті та подагрі (нікотинова кислота).

Висновки
Фактори ризику й ендотеліальна дисфункція є ініціюючими ланками розвитку та прогресування атеросклерозу. Своєчасна та правильна діагностика й інтерпретація змін ліпідного профілю, оцінка клінічних проявів і ролі супутніх факторів ризику – необхідні умови для раціональної профілактики та лікування судинних проявів атеросклерозу. І в реалізації цих завдань сімейному лікарю належить ключова роль. Здійснюючи гіполіпідемічну терапію, сімейному лікарю варто завжди пам’ятати про необхідність корекції всіх інших факторів ризику – припинення пацієнтом куріння, оптимізація маси тіла та рівня АТ, нормалізація рівня глюкози, достатня фізична активність – все це обов’язкові й необхідні компоненти сучасної профілактики і терапії, спрямовані на зниження ризику розвитку й прогресування атеросклеротичних уражень.

Література
1. Амосова Е.Н. Гиполипидемическая терапия при ишемической болезни сердца // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 6. – С. 13-17.
2. Бувальцев В.Й. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал. – 2002. – № 2. – С. 202-205.
3. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции // Фарматека. – 2004. – № 6. – С. 62-72.
4. Волков В.И. Атеросклероз и атеротромбоз: патогенез, клинические проявления, лечение // Лікування і діагностика. – 2002. – № 2. – С. 13-22.
5. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // Рус. мед. журн. – 2002. – Т. 10. – № 1. – С. 34-41.
6. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: некоторые современные вопросы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики // Клин. медицина. – 1999. – № 12. – С. 9-13.
7. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей. – СПб: ПитерКом, 1999. – 512 с.
8. Либов И.А., Гультикова О.С. Некоторые клинические аспекты применения статинов для лечения больных ишемической болезнью сердца и гиперлипидемиями // Московский медицинский журнал. – 2001. – № 12. – С. 14-15.
9. Липовецкий Б.М., Чураков Г.А. Клиническая оценка сниженного и повышенного уровня липопротеидов высокой плотности в плазме крови // Кардиология. – 2001. – № 3. – С. 33-35.
10. Лутай М.І. Профілактика і лікування ішемічної хвороби серця // Нова медицина. – 2002. – № 3. – С. 30-35.
11. Лутай М.І. Попередження та медикаментозне лікування ішемічної хвороби серця // Лікування та діагностика. – 2001. – № 3. – C. 19-25.
12. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? // Український кардіологічний журнал. – 2002. – № 5. – С. 45-49.
13. Лутай М.І. Дисліпопротеїдемії: клінічне значення та класифікації // Нова медицина. – 2003. – № 4. – С. 16-21.
14. Лутай М.И., Ломаковський А.Н., Абуталипов Р.Ф., Голикова И.П. Морфологическая характеристика нестабильных атеросклеротических поражений венечных артерий сердца // Український кардіологічний журнал. – 2005. – № 2. – С. 13-17.
15. Лутай М.І., Мітченко О.І. Діагностика, профілактика та лікування дисліпопротеїдемій. Методичні рекомендації робочої групи Українського наукового товариства кардіологів з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС. – К., 2004. – 34 с.
16. Лутай М.І., Мітченко О.І., Смирнова І.П. Визначення ступеня коронарного ризику та сучасні підходи до профілактики і лікування пацієнтів з дисліпопротеїдеміями // Нова медицина. – 2003. – № 4. – С. 22-27.
17. Лутай М.И., Слободской В.А. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца: значения и возможные пути коррекции. Часть III. Возможные пути коррекции дисфункции эндотелия (роль статинов и некоторых веществ) // Український кардіологічний журнал. – 2001. – № 5. – С. 88-94.
18. Нагорнев В.А., Пигаревский П.В., Восканьянц А.Н. и др. Современные взгляды на патогенез атеросклероза с позиции инфекционной патологии // Вест. РАМН. – 2002. – № 10. – С. 9-15.
19. Поливода С.Н., Колесник Ю.М., Черепок А.А. Поражение органов-мишеней при гипертонической болезни: Практическое руководство. – К.: Четверта хвиля, 2005. – 800 с.
20. Попонина Т.М., Кавешников В.С., Марков В.А., Карпов Р.С. Chlamydia pneumoniae: связь с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца // Кардіологія. – 2001. – № 9. – С. 65-69.
21. Преображенский В.Д., Сидоренко Б.А., Носенко Е.М. и соавт. Головной мозг как орган-мишень у больных артериальной гипертензией и антигипертензивная терапія // Кардиология. – 2000. – № 1. – С. 83-88.
22. Серцево-судинні захворювання. Класифікація, схеми діагностики та лікування / За ред. В.М. Коваленка та М.І. Лутая. – К., Морион. – 2002. – 72 с.
23. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия –причина или следствие метаболического синдрома // Рус. мед. журн. – 2001. – Т. 9. – № 2. – С. 88-90.
24. Шляхто Е.В., Баженова Е.А., Беркович О.А. и соавт. Влияние гиполипидемической терапии на эндотелиальную дисфункцию у больных, пренесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Терапевт. арх. – 2001. – № 9. – С. 46-50.
25. Anderson T.J. Nitric oxide, atherosclerosis and the clinical relevance of endothelial dysfunction // Heart Failure Reviews. – 2003. – Vol. 8. – P. 71-86.
26. Behrendt D., Ganc P. Endothelial function: from vascular biology to clinical applications // Am J Cardiol. – 2002. – Vol. 90. – P. 40-48.
27. Castelli W.P. Epidemiology of coronary heart disease: The Framingham Study // Amer J Medicine. – 1984. – Vol. 76 (Suppl. 2A). – P. 4-12.
28. Davignon J., Laaksonen R. Low-density lipoprotein-indepen-dent effects of statins // Curr Opin Lipidol. – 1999. – Vol. 10. – P. 543-559.

Повний список літератури, що включає 43 пункти, знаходиться в редакції.
Поділитися з друзями: