Нейропротекція як складова інтенсивної терапії при гострій ішемії мозку

С.П. Московко, С.М. Стаднік, Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова

Велике медичне та соціальне значення гострої судинної патології головного мозку забезпечує пріоритетність наукових досліджень, пов’язаних із пошуком нових шляхів ранньої діагностики, створення оптимальних схем надання екстреної допомоги і курсового лікування. Існуюче незадоволення результатами сучасної терапії гострої ішемії мозку пояснюється збереженням високого рівня летальності, значною інвалідизацією та соціальною дезадаптацією пацієнтів, які перенесли інсульт. Це змушує глибше вивчати механізми патогенезу пошкодження церебральних структур [6, 8].
Найбільш істотним результатом фундаментальних досліджень, проведених в останні десятиліття, є створення концепції, яка демонструє гетерогенність і відтермінованість клітинних пошкоджень при ішемії мозку та пояснює «мерехтіння» клінічної картини в гострому періоді й її прогредієнтність при несприятливому розвиткові процесу [3, 10]. Сьогодні доведено стадійність гемодинамічних і метаболічних змін, які відбуваються в тканині мозку на різних етапах недостатності його кровопостачання, встановлено закономірні й універсальні механізми загибелі нейронів, що складаються в певну послідовність змін у нейрональному пулі (астроцитоз, мікрогліальна активація, дисфункція трофічного забезпечення мозку тощо). Ці зміни призводять до формування інфаркту мозку, що реалізовується двома основними шляхами: некротична загибель нейронів і апоптоз [10, 14]. Встановлено закономірності розвитку ішемічного пошкодження в часі. Так, формування більшої частини інфаркту відбувається вже через 3-6 годин від моменту появи перших симптомів інсульту, а подальше «доформування» вогнища пошкодження триває протягом 48-72 годин і більше, що залежить від термінів відновлення системної гемодинаміки, виразності супутнього набряку мозку й інших патогенних чинників [3, 5, 6].
Розглядаючи ішемічний процес як універсальний механізм, що включає каскад гіпоксії «кальцієвої» загибелі клітин, можна припустити, що процес програмованої загибелі нейронів відіграє провідну роль у регуляції клітинного гомеостазу зрілої мозкової тканини [1, 2, 4, 12]. Ще більше підстав передбачати наявність нейронального апоптозу у випадках безінсультного перебігу цереброваскулярного захворювання, короткочасної ішемії при ангіоспазмі або тромбоемболії, що проявляються зворотнім або ремітуючим неврологічним дефіцитом [4, 10, 14].
Головною метою і підсумком діяльності неврології, кардіології та реаніматології є не тільки підтримка основних життєвих функцій, але й збереження людини як соціальної особистості, а не вегетативної субстанції. Жодне відділення реанімації не має можливостей ефективно лікувати пацієнтів з персистуючим вегетативним станом, що розвинувся в результаті дифузної гіпоксичної агресії. Ці пацієнти тяжким і безнадійним вантажем потрапляють у руки персоналу неврологічних або нейрореанімаційних відділень, а хворі, що перенесли церебральний інсульт зі стійким вогнищевим дефіцитом, – в руки родичів. Втрачений на ранніх етапах терапії час некоригованої гіпоксії та ішемії обертається на місяці і роки безперспективного лікування [4, 13, 14]. Усе вищезазначене робить зрозумілими безперечні положення про те, що провідним чинником збереження нейрогліальних структур в умовах ішемії та гіпоксії є підтримка стабільного церебрального кровотоку, оксигенації та створення умов активізації утилізації кисню і глюкози. Дотримання цих положень і слід вважати дійсною нейропротекцією.
Клінічні дослідження, що вивчають з позицій доказової медицини численні потенційні нейропротекторні агенти, розроблені практично для всіх етапів патобіохімічного каскаду, відверто розчаровують. Метааналіз міжнародних досліджень нейропротекції, проведений у США в 2004 р., виявив тільки два ефективні нейропротектори – церебролізин і цитиколін, при призначенні яких спостерігалась позитивна тенденція впливу на наслідки церебральної ішемії [7, 9, 11, 17].

Незважаючи на достатній обсяг клінічних досліджень ефективності цитиколіну та церебролізину за межами України, цікавим являється порівняльний аналіз результатів використання даних препаратів.

Матеріал і методи дослідження
У дослідженні взяли участь 66 хворих з ішемічним інсультом (ІІ) для вивчення порівняльної ефективності нейропротективної терапії. Пацієнти були поділені на три групи. До 1-ї групи увійшов 21 хворий, що отримував церебролізин протягом 10 днів в дозі 10 мл/добу внутрішньовенно, в 2-гу – 19 хворих, лікованих цераксоном протягом 10 днів у дозі 2 г/добу внутрішньовенно. Групу контролю (3-тя група) склали 26 пацієнтів, що отримували стандартну базисну терапію ІІ, що виключала нейропротекцію.
Критерії включення хворих у дослідження із вивчення порівняльної ефективності нейропротективної терапії:
• вік 40-75 років;
• ІІ тривалістю до 24 годин, що виник вперше та підтверджений комп’ютерно-томографічним дослідженням;
• тяжкість інсульту за шкалою Національного інституту здоров’я (NIHSS) 2-20 балів включно.
Критерії виключення:
• повний регрес неврологічної симптоматики протягом 1 години від моменту розвитку захворювання;
• повторний інсульт;
• геморагічний інсульт;
• тривалість інсульту більше 24 годин;
• тяжкість інсульту за шкалою NIHSS за межами інтервалу 2-20 балів;
• індивідуальна непереносимість препаратів, що вивчаються;
• вагітність і лактація;
• інші захворювання центральної нервової системи у стадії декомпенсації;
• хворі з гострим інфарктом міокарда, вираженою серцевою, нирковою та печінковою недостатністю;
• пацієнти з іншими захворюваннями, що супроводжуються грубими порушеннями метаболізму та системної гемодинаміки.
Усі хворі отримували максимально уніфіковану базисну терапію ІІ (відповідно до рекомендацій Європейської ініціативної групи з проблеми інсульту [2003]), направлену на нормалізацію гомеостазу, центральної та церебральної гемодинаміки. Групи були співставлені за віком, статтю, тяжкістю стану на момент включення (шкала NIHSS) і фоновим захворюванням.
Усім хворим здійснювали дослідження соматичного та неврологічного статусу за загальноприйнятими методиками на першу добу захворювання (під час госпіталізації), на 4-ту, 7-му і 21-шу добу від початку розвитку інсульту. Для об’єктивізації тяжкості стану, виразності вогнищевого неврологічного дефіциту та оцінки динаміки клінічних показників використовувалися бальна шкала NIHSS та шкала соціальної адаптації Бартела. Крім того, здійснювався порівняльний аналіз динаміки основних неврологічних ознак (рівень свідомості, рухова активність руки та ноги, а також мовна функція), виміряних за шкалою NIHSS.

Статистична обробка отриманих даних здійснювалася відповідно до загальноприйнятих методик варіаційної статистики з визначенням середньої величини, стандартних відхилень, довірчого інтервалу, величини статистичної значущості відмінностей (р). Для достовірності відмінностей між групами застосовували критерій Стьюдента (t). Відмінності між групами визнавалися достовірними при р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення
У групі хворих, що отримували церебролізин, летальність склала 3,45 ± 6,38%, у групі цераксону – 4,67 ± 8,84%, у групі контролю – 8,65 ± 9,41%. Відмінності між групами були статистично незначимі.
При вивченні динаміки неврологічного дефекту за шкалою NIHSS при лікуванні ІІ церебролізином і цераксоном порівняно з групою контролю виявилось, що всі досліджувані групи демонструють тенденцію до кращого відновлення неврологічних функцій у найгострішому (до 5 діб) і гострому періодах (таблиця). Проте рівня достовірності було досягнуто лише на 21-шу добу при використанні і цераксону, і церебролізину. На 21-шу добу захворювання середній бал за шкалою NIHSS у групі хворих, що отримували цераксон, склав 4,39 ± 1,26 проти 7,42 ± 0,8 у групі контролю (t = 2,19; р = 0,0337), у групі пацієнтів, що отримували церебролізин, – 5,2 ± 0,8 проти 7,42 ± 0,8 у групі контролю (t = 2,4; р = 0,0204). При цьому статистично значимих відмінностей між двома групами нейропротекторів отримано не було.
При вивченні динаміки індексу соціальної адаптації Бартела при лікуванні ІІ церебролізином і цераксоном порівняно з групою контролю з’ясувалось, що в усіх трьох групах виявлено тенденцію до кращого відновлення рівня самообслуговування (таблиця). Проте рівня достовірності не було досягнуто в жодній із контрольних точок дослідження. Найбільш близькими до рівня достовірності на 21-шу добу захворювання виявилися результати в групі хворих, що отримували цераксон (71 ± 7,56 проти 49 ± 6,07 у групі контролю при t = 1,86 і р = 0,0686). При цьому статистично значимих відмінностей між групами отримано не було.
При порівняльному аналізі рівня свідомості, виміряного за шкалою NIHSS, достовірних статистичних відмінностей між групами не виявлено.

Таблиця. Динаміка неврологічного дефекту за шкалою nihss та індексом Бартела
при лікуванні ІІ різними нейропротективними препаратами
Характеристика 1-ша група (церебролізин) 2-а група (цераксон) 3-тя група (контрольна)
Вік, роки 65,423 ± 1,65 66,23 ± 1,73 66,79 ± 1,48
Середній бал NIHSS
1-ша доба 9,56 ± 0,75 9,56 ± 0,75 9,45 ± 0,67
4-та доба 8,02 ± 0,43 7,21 ± 0,51 9,45 ± 0,67
7-ма доба 6,71 ± 0,36 6,25 ± 0,3 8,82 ± 0,65
21-ша доба 5,2 ± 0,8 4,39 ± 1,26 7,42 ± 0,8
Індекс Бартела
1-ша доба 36 ± 5,38 44 ± 4,84 33 ± 5,22
4-ма доба 48 ± 4,52 52 ± 4,8 33 ± 5,22
7-ма доба 55 ± 5,5 60 ± 3,42 42 ± 6,1
21-ша доба 68 ± 6,45 71 ± 7,56 49 ± 6,07

Вивчення рухової активності руки (шкала NIHSS) показало, що на 4-ту добу показники хворих, що отримували церебролізин, достовірно відрізнялися від показників пацієнтів групи контролю (1,83 ± 0,35 проти 2,6 ± 0,3 при t = 1,75 і р = 0,0420). Аналогічна картина спостерігалася в групі хворих, що отримували цераксон, – 1,68 ± 0,29 проти 2,4 ± 0,2 (t = 1,87; р = 0,0330). На 7-му добу достовірні відмінності зберігалися лише в групі пацієнтів, що отримували цераксон, – 1,51 ± 0,03 проти 2,4 ± 0,16 в групі контролю (t = 2,18; р = 0,0170).
На 21-шу добу достовірних статистичних відмінностей між групами виявлено не було.
Вивчення рухової активності ноги (шкала NIHSS) показало, що достовірні відмінності з показниками групи контролю спостерігалися при лікуванні цераксоном із 4-ї доби захворювання. На 21-шу добу середній бал активності ноги в групі хворих, що отримували цераксон, склав 0,73 ± 0,24 проти 1,66 ± 0,3 (t = 2,71; р = 0,0040). У групі пацієнтів, що отримували церебролізин, статистично значимі відмінності мали місце лише на 7-му добу захворювання.

У динаміці мовних порушень за шкалою NIHSS достовірні відмінності з групою контролю при лікуванні цераксоном встановлені лише на 21-шу добу захворювання – 0,28 ± 0,13 проти 0,7 ± 0,28 при t = 1,72 і р = 0,045. Важливо, що для цих хворих було характерне початково нижче значення тяжкості мовних порушень, що статистично не відрізнялося від групи контролю, але було достатнім, щоб вплинути на відмінності надалі.

Висновки
Спроби структурно-морфологічного та біохімічного обгрунтування теорії «терапевтичного вікна» дозволяють закласти основу для створення алгоритмів диференційованого лікування. Уточнення поглядів на патокінез інсульту визначає ставлення до інсульту як до стану, що вимагає негайної медичної допомоги в умовах спеціалізованої палати або блоку інтенсивної терапії з можливістю швидкого вирішення головних питань – призначення тромболітичної (реологічної) терапії та повне збереження маси мозкової речовини (нейропротекторна, нейрометаболічна терапія). Своєчасне втручання в етапи патологічного процесу за допомогою нових фармакологічних форм дає можливість оптимізувати весь комплекс лікування хворих з інсультами – продуктивніше надати екстрену допомогу, зменшити летальність, скоротити тривалість гострого періоду, раніше активізувати хворих, зменшити інвалідизуючі наслідки захворювання.

Використання цитиколіну (цераксону) в добовій дозі 2 г і церебролізину в добовій дозі 10 мл протягом 10 днів від моменту розвитку ІІ приводить до достовірно кращого регресу тяжкості неврологічної симптоматики на 21-шу добу захворювання порівняно з групою контролю. При лікуванні цитиколіном має місце краще відновлення рухової активності ноги, при цьому індекс соціальної адаптації Бартела достовірно не відрізнявся в групах терапії нейропротективними препаратами і в групі контролю. Також не отримано достовірних міжгрупових відмінностей при порівнянні пацієнтів, що отримували цитиколін (цераксон) і церебролізин. Препарати цитиколін (цераксон) і церебролізин можуть бути рекомендовані до використання в лікуванні хворих у найгострішому періоді ішемічного інсульту.

Література
1. Бурчинський С.Г. Сучасні проблеми фармакопрофілактики. 1. Ноотропні засоби // Вісн. фармакол. фарм. – 2003. – № 5. – С. 18-21.
2. Бурчинский С.Г. Современные подходы к нейропротекции // Новости медицины и фармации. – 2004. – № 5. – С. 6-7.
3. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение – СПб.: ФОЛИАНТ, 2002. – 397 с.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2000. – 328 с.
5. Дубенко Е.Г. Нейропротекция и метаболическая терапия при церебральной ишемии // Здоров’я України. – 2005. – № 9. – С. 30-31.
6. Исмагилов М.Ф. Ишемический мозговой инсульт: терминология, эпидемиология, принципы диагностики, патогенетические подтипы, терапия острого периода заболевания // Неврологический вестник. – 2005. – № 1-2. – С. 67-76.
7. Левин О.С. Применение цитиколина в лечении инсульта // Русский медицинский журнал. – 2008. – № 26. – С. 1772-1777.
8. Мищенко Т.С. Лечение и вторичная профилактика ишемического инсульта // Журн. практ. лікаря. – 2005. – № 2. – С. 8-17.
9. Островая Т.В., Черний В.И., Статинова Е.А. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины: церебролизин // Международный неврологический журнал. – 2008. – № 3 (19). – С. 58-60.
10. Скворцова В.И. Ишемический инсульт / В.И. Скворцова, М.А. Евзельман. – Орел: ОАО «Типография Труд», 2006. – 404 с.
11. Скворцова В.И. Нейропротективная терапия цитиколином в остром периоде церебрального инсульта / В.И. Скворцова, А. Бойцова // Врач. – 2007. – № 12. – С. 25-28.
12. Скоромец А.А. Новые возможности нейропротекции в лечении ишемического инсульта / А.А. Скоромец, Л.В. Стаховская, А.А. Белкин, К.В. Шеховцова, О.Б. Кербиков, Д.В. Буренчев, О.В. Гаврилова, В.И. Скворцова // Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии. – 2008. – № 22. – С. 32-38.
13. Черний В.И., Островая Т.В., Андронова И.А. О целесообразности сочетанного применения нейропротекторов при острой церебральной недостаточности различной этиологии // Укр. неврол. журн. – 2008. – № 1. – С. 48-56.
14. Черний В.И., Колесников А.Н., Городник Г.А., Островая Т.В., Чернявский Р.И. Ишемия головного мозга в медицине критических состояний. Нейропротекция (патофизиология, терминология, характеристика препаратов). – Метод. рек. – К., 2007. – 72 с.
15. Hazama T. Evaluation of the effect of CDP-choline on poststroke hemiplegia employing a double-blind controlled trial: Assessed by a new rating scale for recovery in hemiplegia / T. Hazama, T. Hasegawa, S. Ueda, A. Sakuma // Int J Neurosci. – 1980. – Vol. 11. – Р. 211-225.
16. Labiche L.A. Clinical trials for cytoprotection in stroke / L.A. Labiche, J.C. Grotta // NeuroRx. – 2004. – Vol. 1. – Р. 46-70.
17. Secades J. Citicoline: Pharmacological and Clinical Review, 2006 Update Methods Find Exp / J. Secades, J. Lorenzo // Clin Pharmacol. – 2006. – Vol. 27 (Suppl. B). – P. 52-56.
Поділитися з друзями: