Гіпотензивні та метаболічні ефекти препарату Ліприл виробництва ЗАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» у хворих на артеріальну гіпертензію із супутнім цукровим діабетом 2-го типу

В.А. Чернишов1, І.І. Єрмакович1, О.Г. Гапонова1, М.Г. Старченко2, Т.В. Саєнко2
Щорічно збільшується кількість доказів того, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) є препаратами вибору при поєднанні артеріальної гіпертензії (АГ) із цукровим діабетом (ЦД). Показано, що у таких хворих іАПФ покращують функцію ендотелію, а також знижують ризик серцево-судинних ускладнень [11]. Однією із важливих вимог, які висуваються до сучасних антигіпертензивних препаратів, є їхня протективна дія щодо ураження основних органів-мішеней при АГ (серця та нирок) [15].
Метаболічна нейтральність, органопротекторні властивості й доведене покращення чутливості тканин до інсуліну дозволили Американській діабетичній асоціації рекомендувати хворим на ЦД, віком від 55 років, за наявності будь-якого іншого фактору ризику серцево-судинних захворювань призначати іАПФ (при відсутності протипоказань) з метою зниження ризику розвитку кардіоваскулярної патології незалежно від виразності АГ (навіть при нормальному артеріальному тиску [АТ]) [4].
Для лізиноприлу отримані докази його ефективності у хворих на ЦД 2-го типу: препарат не тільки сповільнює прогресування ураження органів-мішеней (серця й нирок), але й сприяє підвищенню чутливості тканин до інсуліну (дослідження EUCLID та ELVERA) [11]. Лізиноприл є препаратом вибору при ЦД, в умовах якого порушення функції печінки (діабетичний гепатоз) може зумовити зниження метаболізму іАПФ, їхнє перетворення в активні форми та спричинити зменшення ефективності антигіпертензивного лікування [3].
Різноманітність ліків на вітчизняному фармацевтичному ринку визначається не стільки великою кількістю класів антигіпертензивних засобів і власне препаратів, але й значною кількістю генериків. При цьому далеко не всі генерики за ефективністю і безпечністю відповідають оригінальним препаратам.
В ідеалі генерик повинен мати доведену терапевтичну взаємозамінність з оригінальним препаратом. Обов’язковим при реєстрації генерика є проведення дослідження на біоеквівалентність, яке фактично дозволяє отримати дані про фармакокінетичну еквівалентність генерика оригінальному препарату.
Слід підкреслити, що всі великі дослідження, які оцінюють вплив препаратів та прогноз життя або захворювання, здебільшого використовують тільки оригінальні лікарські засоби. Лізиноприл був створений і вироблявся під назвою Принивіл® компанією MSD. Надалі ліцензію на виробництво цього препарату продали компанії Zeneca, яка виробляла цей засіб під назвою Зестрил® (саме під цією назвою він використовувався в дослідженнях GISSI-3, ATLAS, ALLHAT) [14, 15].

На фармацевтичному ринку України широкого використання здобув вітчизняний генеричний препарат лізиноприлу – Ліприл, таблетки 10 мг, виробництва ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод». Метою даної роботи є дослідження гіпотензивних та метаболічних ефектів препарату Ліприл, таблетки 10 мг, виробництва ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод» у хворих на АГ із супутнім ЦД 2-го типу.

Матеріали та методи дослідження
В дослідженні взяли участь 38 пацієнтів (14 жінок і 24 чоловіка) віком від 28 до 70 років (середній вік – 58,03 ± 1,59 років) з АГ І-ІІ ступеня і ЦД 2-го типу, які упродовж 8 тижнів приймали антигіпертензивний препарат Ліприл, таблетки 10 мг, виробництва ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод»). Середня тривалість АГ складала 10,51 ± 0,94 років. Критеріями включення в дослідження були: вперше виявлений ЦД 2-го типу або наявність в анамнезі цього захворювання легкого і середнього ступенів тяжкості і компенсації вуглеводного обміну. В дослідження не включали осіб з ішемічною хворобою серця, вадами серця, застійною серцевою недостатністю, симптоматичною АГ, аритміями, гострим порушенням мозкового кровообігу, бронхіальною астмою або нападами бронхоспазму в анамнезі, онкологічними, гематологічними захворюваннями, печінковою або нирковою недостатністю.
Під час проведення дослідження пацієнтам пропонувалось не змінювати звичайний сольовий склад їжі та кількість рідини, що споживалася за добу. Початкова добова доза Ліприлу складала 10 мг. У разі необхідності в окремих випадках при недостатньому зниженні АТ (> 140/90 мм рт. ст. при офісному вимірюванні) через тиждень терапії добову дозу препарату збільшували до 20 мг. Початку активного лікування передував дводенний контрольний період, під час якого відміняли попередню антигіпертензивну терапію. В період дослідження заборонялося призначення інших антигіпертензивних засобів, верапамілу, дилтіазему, аміодарону, засобів для наркозу, трициклічних антидепресантів, барбітуратів, похідних фенотіазину, нестероїдних протизапальних засобів.
Вуглеводний обмін під час дослідження компенсувався дотриманням дієти і/або прийомом цукрознижуючих препаратів. У 17 (44,7%) випадках для компенсації ЦД 2-го типу було достатнім дотримання дієти, у 21 (55,3%) – хворі дотримувалися дієти і приймали антигіперглікемічні засоби [12 (31,6 %) – гліклазид, 9 (23,7 %) – глімепірид].
Клініко-інструментальне і лабораторне обстеження пацієнтів здійснено при включенні в дослідження і через 8 тижнів лікування.
Клінічний АТ визначали як середнє значення трьох вимірювань АТ ручним сфігмоманометром за методом М.С. Короткова, що виконувалися у положенні пацієнтів сидячи після 5 хв відпочинку за відсутності прийому Ліприлу і через 2-3 години після його застосування. Добове моніторування АТ (ДМАТ) проводили за допомогою приладу АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). Середня тривалість моніторування складала 24 ± 0,5 години. Монітор активувався за стандартним протоколом через кожні 15 хв у денний час і через кожні 30 хв – у нічний. Отримані дані аналізувалися з використанням програмного забезпечення даного приладу. Розраховували наступні показники: середній систолічний і діастолічний АТ за добу (САТсеред. і ДАТсеред.); середній САТ і ДАТ вдень і вночі [САТсеред.(день), ДАТсеред.(день), САТсеред. (ніч), ДАТсеред. (ніч)]; варіабельність САТ і ДАТ за добу, в денний і нічний періоди (стандартне відхилення – СВ, мм рт. ст.); навантаження тиском (на підставі індексу часу – ІЧ, % та індексу площі – ІП, мм рт. ст.); добовий індекс – ДІ (відсоток зниження АТ в нічний період); частоту серцевих скорочень (ЧСС, уд./хв). Рівень середньодобового АТ – і 130 мм рт. ст. для САТ та і 80 мм рт. ст. для ДАТ розглядали як підвищений.
Показники центральної гемодинаміки оцінювали у вихідних умовах і через 8 тижнів терапії за допомогою ехокамери Aloka SSD-280 LS. Оцінку структурних змін лівого шлуночка (ЛШ) проводили в В- і М-режимах з визначенням кінцево-систолічного і кінцево-діастолічного розмірів (КСР і КДР) ЛШ, розміру лівого передсердя (ЛП) в діастолу, товщини міокарда задньої стінки (ТЗС) і міжшлуночкової перетинки (ТМШП) в діастолу та фракції викиду (ФВ) ЛШ.
Для оцінки метаболічних ефектів Ліприлу в усіх включених в дослідження пацієнтів визначали в сироватці крові натще вміст глюкози глюкозоксидазним методом, рівень сечової кислоти фосфорно-вольфрамовим методом, вміст глікозильованого гемоглобіну (HbA1С) – фотоколориметричним методом. Ферментативним методом на автоаналізаторі визначали вміст у сироватці крові загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину (ХС) у складі ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) в ммоль/л обчислювали за формулою W.T. Friedwald [8]: ХС ЛПНЩ = ЗХС – (ХС ЛПВЩ + ТГ/2,22), де ТГ/2,22 – вміст холестерину у складі ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ).
Також додатково обчислювався коефіцієнт атерогенності (КА) за відомою формулою [8]: КА = (ЗХС – ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ.
Упродовж 8 тижнів лікування Ліприлом пацієнти утримувалися від вживання гіполіпідемічних засобів.

Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали на персональному комп’ютері за допомогою пакета прикладних програм SPSS 13.0 for Windows на основі створеної нами електронної бази даних. Перед статистичною обробкою проводили оцінку відповідності отриманих даних нормальному закону розподілу випадкових величин. У переважній більшості випадків отримані результати не відповідали закону нормального, або Гауссівського розподілу, тому в роботі використовували непараметричні критерії. Для груп вираховували середні значення показників та їх стандартні помилки (M ± m, де M – середня величина, m – її стандартна помилка). Для порівняння середніх величин використовували непараметричний критерій Манна-Уітні для незалежних вибірок. Кореляційні зв’язки оцінювали за коефіцієнтом кореляції Спірмена (r). Вірогідність змін показників до та після лікування оцінювали за непараметричним критерієм Уілкоксона для зв’язаних вибірок. Вірогідними вважали результати, для яких рівень значимості (р) не перевищував 0,05 [2].

Результати дослідження та їх обговорення
За даними клінічного вимірювання АТ, терапія Ліприлом характеризувалася позитивним антигіпертензивним ефектом (табл. 1). Через 8 тижнів терапії спостерігалось вірогідне зниження середніх САТ і ДАТ відповідно на 20,8% (р = 0,002) та 13,1% (р = 0,006). При цьому частина пацієнтів, у яких вдалося досягти АТ < 130/80 мм рт. ст., складала при добовій дозі 10 мг 43,4%, а при добовій дозі 20 мг – 56,6%.
Як свідчать результати ДМАТ, препарат виявляє виражений антигіпертензивний ефект, особливість якого полягає у впливі на рівень як САТ, так і ДАТ упродовж доби (табл. 1). Відмічено більш суттєве зниження САТ і ДАТ у нічний період на 24,2% (р = 0,003) та 17,3% (р = 0,005), ніж у денний (на 19%; р = 0,003 та 11,6%; р = 0,034 відповідно). Отримано вірогідне зниження варіабельності САТ у нічний період доби на 52,6% (р = 0,016) та підвищення ДІ САТ на 160,9% (р = 0,028), що може свідчити про покращення прогнозу і зниження ризику серцево-судинних ускладнень. Виражене вірогідне зниження навантажувальних індексів гіпертонії (ІП) на 78,5% (р = 0,001) та ІЧ на 42,8% (р = 0,001) має велике значення, оскільки вони розглядаються як основні предиктори різних ускладнень АГ, включаючи розвиток гіпертрофії міокарда [13].
Аналіз динаміки ЧСС свідчить про тенденцію до зменшення останньої в середньому на 35,6% (р = 0,069) переважно за рахунок зниження показника вночі (на 11,3%; р = 0,071) (табл. 1). Отримані дані вказують на зменшення активності симпатичної нервової системи під впливом Ліприлу. І це не випадково, оскільки зниження АТ на фоні терапії іАПФ супроводжується послабленням симпатичної активності [1].

Таблиця 1. Показники ДМАТ у хворих на АГ і ЦД 2-го типу на фоні лікування Ліприлом
Показник
До лікування
(М ± m)
Після лікування
(М ± m)
Динаміка,
D (% від вихідного)
Вірогідність
відмінностей (р)
САТсеред. (мм рт. ст.) 148,37 ± 3,64 117,56 ± 2,73 - 20,76 0,002*
ДАТсеред. (мм рт. ст.) 82,79 ± 1,53 71,94 ± 1,78 - 13,10 0,006*
САТсеред. (день), мм рт. ст. 152,53 ± 3,54 123,56 ± 2,85 - 18,99 0,003*
ДАТсеред. (день), мм рт. ст. 87,42 ± 1,56 77,25 ± 1,97 - 11,63 0,034*
САТсеред. (ніч), мм рт. ст. 140,63 ± 4,17 106,53 ± 2,98 - 24,25 0,003*
ДАТсеред. (ніч), мм рт. ст. 75,26 ± 1,79 62,20 ± 1,55 - 17,35 0,005*
СВ, мм рт. ст. САТсеред. 24,65 ± 7,18 16,13 ± 0,94 - 34,56 0,238
ДАТсеред. 16,95 ± 3,47 16,93 ± 4,05 - 0,11 0,655
САТсеред. (день) 24,15 ± 7,56 15,12 ± 1,03 - 37,39 0,182
ДАТсеред. (день) 16,85 ± 3,99 16,60 ± 4,51 - 1,48 0,465
САТсеред. (ніч) 22,95 ± 6,86 10,87 ± 0,73 - 52,64 0,016*
ДАТсеред. (ніч) 17,20 ± 4,23 12,00 ± 3,88 - 30,23 0,981
ДІ, % АТсеред. 11,35 ± 1,31 21,53 ± 5,95 + 89,69 0,162
САТсеред. 8,05 ± 1,34 21,00 ± 5,84 + 160,86 0,028*
ДАТсеред. 14,15 ± 1,38 23,56 ± 5,45 + 66,50 0,173
ІЧ, % АТсеред. 67,80 ± 4,41 25,00 ± 4,54 - 42,80 0,001*
САТсеред. 75,10 ± 4,61 22,75 ± 4,17 - 52,35 0,002*
ДАТсеред. 53,90 ± 4,92 24,69 ± 4,36 - 29,21 0,006*
ІП, мм рт. ст. АТсеред. 257,25 ± 36,06 55,40 ± 13,54 - 78,46 0,001*
САТсеред. 479,30 ± 80,02 67,88 ± 15,68 - 85,84 0,001*
ДАТсеред. 162,00 ± 22,62 54,13 ± 13,02 - 66,59 0,019*
ЧССсеред. (уд./хв) 104,4 ± 33,9 67,19 ± 2,36 - 35,64 0,069
ЧССсеред. (день), уд./хв 70,90 ± 4,10 70,94 ± 2,28 - 0,056 0,144
ЧССсеред. (ніч), уд./хв 67,50 ± 4,32 59,87 ± 1,81 - 11,30 0,071
Примітка: * – відмінності вірогідні (р < 0,05).

Відомо, що іАПФ, зокрема лізиноприл, здатні спричиняти зменшення гіпертрофії ЛШ та розмірів і об’ємів порожнин серця, що зумовлено гемодинамічним розвантаженням [12]. В даному дослідженні спостерігалася тенденція до зменшення діастолічної ТМШП і ТЗСЛШ відповідно на 2,5% та 1,7% (р > 0,05) (табл. 2). На фоні лікування препаратом Ліприл за результатами двомірної ехокардіографії відмічено тенденцію до підвищення скорочувальної здатності міокарда ЛШ, що проявилося у збільшенні ФВ на 5,6% (р > 0,05) та зменшенні КСР ЛШ на 6,3% (р > 0,05). Простежувалася тенденція до зменшення об’єму ЛП на 6,5% (р > 0,05) та КДР ЛШ на 4,7% (р > 0,05), що можна пояснити зниженням тиску наповнення у ЛШ й покращенням внутрішньосерцевої гемодинаміки.
Відомо, що іАПФ виявляють декілька важливих метаболічних ефектів: посилюють розпад ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і зменшують синтез тригліцеридів (ТГ), збільшують синтез ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) [6].

Таблиця 2. Вплив лікування Ліприлом на структурно-функціональний стан міокарда у хворих на АГ і ЦД 2-го типу
Показник
До лікування
(М ± m)
Після лікування
(М ± m)
Динаміка,
D (% від вихідного)
Вірогідність
відмінностей (р)
КСР ЛШ, см
3,32 ± 0,10
3,11 ± 0,12
- 6,32
> 0,05
КДР ЛШ, см
5,10 ± 0,16
4,86 ± 0,19
- 4,70
> 0,05
ЛП, см
3,21 ± 0,14
3,0 ± 0,11
- 6,54
> 0,05
ФВ ЛШ, %
59,33 ± 1,14
62,65 ± 2,19
- 5,6
> 0,05
ТМШПдіаст. (см)
1,20 ± 0,05
1,17 ± 0,04
- 2,5
> 0,05
ТЗСЛШдіаст. (см)
1,18 ± 0,03
1,16 ± 0,02
- 1,7
> 0,05

Лікування Ліприлом хворих на АГ і ЦД 2-го типу сприяло тенденції до зниження вмісту в сироватці крові ТГ і ХС ЛПДНЩ на 11,6 та 11,5% (р > 0,05) відповідно, підвищення ХС ЛПВЩ на 6,4% (р > 0,05) (табл. 3). Препарат не виявляв впливу на рівні ЗХС і ХС у складі ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), але за рахунок тенденції до підвищення ХС ЛПВЩ спостерігалося незначне зниження КА на 5,6% (р > 0,05). Все це свідчить про загальну тенденцію до зниження атерогенного потенціалу сироватки крові на фоні лікування Ліприлом.
В проведеному дослідженні при призначенні Ліприлу ступінь зниження середнього САТ знаходився у зворотній залежності від сироваткового вмісту ТГ і ХС ЛПДНЩ (p = - 0,636; р < 0,01 для обох показників). Дані кореляційного аналізу свідчать, що наявність гіперглікемії натще погіршує ефективність зниження середнього САТ вночі (p = - 0,697; р < 0,001). Встановлені кореляційні зв’язки ще раз доводять патогенетичну залежність АГ у хворих на ЦД 2-го типу від сироваткового вмісту вільних жирних кислот, які є субстратом для синтезу печінкою ТГ і ЛПДНЩ, а також субстрат для продукції глюкози в печінці завдяки глюконеогенезу. Останній сприяє розвитку гіперглікемії натще [10]. Оскільки зниження АТ під впливом іАПФ супроводжується послабленням симпатичної активності, то можна припустити, що Ліприл, імовірно, сприяє зниженню концентрації вільних жирних кислот, про що свідчить тенденція до зменшення вмісту в сироватці крові ТГ і ХС ЛПДНЩ. Не виключається також позитивний вплив препарату на активність глюконеогенезу у печінці.

Таблиця 3. Динаміка біохімічних показників крові у хворих на АГ і ЦД 2-го типу під впливом терапії Ліприлом
Біохімічні показники
До лікування (М ± m)
Після лікування (М ± m)
Динаміка, D (% від вихідного)
Вірогідність відмінностей (р)
ЗХС, ммоль/л
5,39 ± 0,18
5,29 ± 0,44
- 1,85
0,401
ХС ЛПВЩ, ммоль/л
1,10 ± 0,04
1,17 ± 0,08
+ 6,36
0,345
КА, од.
3,93 ± 0,27
3,71 ± 0,53
- 5,60
0,116
ТГ, ммоль/л
2,15 ± 0,17
1,90 ± 0,38
- 11,63
0,779
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л
0,96 ± 0,08
0,85 ± 0,17
- 11,46
0,866
ХС ЛПНЩ, ммоль/л
3,37 ± 0,21
3,27 ± 0,41
- 2,97
0,225
Глюкоза натще, ммоль/л
7,39 ± 0,28
6,60 ± 0,93
- 10,69
0,675
Глікозильований гемоглобін (HbA), %
6,97 ± 0,21
6,22 ± 0,39
- 10,56
0,688
Сечова кислота, мкмоль/л
357,13 ± 13,31
346,27 ± 15,52
- 3,0
0,197

Відомо, що іАПФ, зокрема лізиноприл, мають здатність знижувати рівень глікемії та підвищувати чутливість тканин до інсуліну [7]. Так, в дослідженні ALLHAT у пацієнтів з АГ, яким призначався лізиноприл, спостерігалася найнижча частота гіперхолестеринемії, гіпокаліємії та ЦД [14]. В іншому дослідженні EUCLID пацієнти, яких лікували лізиноприлом, мали вірогідно більш низькі рівні глюкози та HbA1С [11].
Сприятливий вплив іАПФ на вуглеводний обмін пов’язують з декількома механізмами, такими як покращення сигнальних шляхів дії інсуліну, збільшення тканинного кровотоку за рахунок активації вивільнення оксиду азоту, зменшення оксидативного стресу, антиадренергічний ефект. Більшість позитивних метаболічних ефектів пов’язана зі збільшенням продукції брадикініну, що сприяє покращенню дії транспортеру GLUT4 [5].
Разом з тим необхідно відмітити, що характер метаболічних ефектів при застосуванні іАПФ залежить від тривалості лікування. Так, у осіб із ЦД 2-го типу іАПФ в гострій пробі чи при короткому курсі лікування помітно підвищують утилізацію глюкози в тканинах при навантаженні глюкозою та покращують чутливість до інсуліну печінки, м’язів і жирової тканини, а при тривалій терапії не виявляють суттєвого впливу на чутливість тканин до інсуліну і його рівень в крові при глюкозотолерантному тесті [7].
В даному дослідженні при застосуванні препарату Ліприл спостерігалася тенденція до зниження вмісту глюкози і HbA1С відповідно на 10,7% і 10,6% (р > 0,05), що, імовірно, також пов’язано з тривалістю лікування (8 тижнів). Отримані дані свідчать про тенденцію до зменшення виразності інсулінорезистентності і відображають коригуючий вплив лізиноприлу відносно основної ланки патогенезу метаболічного синдрому. Навіть така тенденція має певне значення, оскільки сприяє зниженню ризику серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з метаболічним синдромом і ЦД 2-го типу. Препарат не виявляв суттєвого впливу на динаміку рівня сечової кислоти у пацієнтів.
Як свідчить клінічний досвід застосування лізиноприлу, він належить до відносно безпечних препаратів. Згідно з даними клінічних досліджень, найчастішими побічними ефектами при застосуванні лізиноприлу є кашель (4%), запаморочення (2,3%), головний біль (2,1%), слабкість (1,7%) та нудота (1,0%) [9].
Застосування Ліприлу у хворих на АГ із супутнім ЦД 2-го типу не супроводжувалося розвитком серйозних побічних ефектів, які вимагали відміни препарату. Переносимість препарату Ліприл, таблетки 10 мг, в цілому оцінена як добра.
Отже, при виборі засобів антигіпертензивної терапії у хворих на ЦД 2-го типу необхідно враховувати їх антигіпертензивну ефективність та сприятливі метаболічні ефекти. Тому важливе місце в лікуванні таких хворих повинно належати іАПФ, зокрема лізиноприлу, який виявляє виражену антигіпертензивну дію та сприятливо впливає на вуглеводний і ліпідний обмін.

Проведене дослідження підтвердило, що лікарський засіб Ліприл, таблетки 10 мг, виробництва ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод» є ефективним та безпечним препаратом вибору при лікуванні пацієнтів з АГ із супутнім ЦД 2-го типу.

Висновки
Препарат Ліприл, таблетки 10 мг, виробництва ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод» є ефективним антигіпертензивним засобом у пацієнтів з АГ І-ІІ ступеня, що поєднується із ЦД 2-го типу. При добовій дозі 10 мг цільових рівнів АТ досягають 43,4% пацієнтів, при дозі 20 мг/добу – 56,6%.
За даними ДМАТ, препарат Ліприл упродовж 8-тижневого застосування ефективно знижує САТ і ДАТ протягом доби, здебільшого у нічний період. Відмічено вірогідне зниження варіабельності САТ уночі та виражене вірогідне зниження навантажувальних індексів гіпертонії, що має велике значення у зниженні ризику серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із ЦД 2-го типу.
У пацієнтів з АГ І-ІІ ступеня і ЦД 2-го типу препарат Ліприл чинить позитивний вплив на скорочувальну функцію міокарда ЛШ при 8-тижневому застосуванні.
На ефективність зниження САТ при лікуванні Ліприлом впливають сироваткові концентрації ТГ, ХС ЛПДНЩ і глюкози натще.

Лікування препаратом Ліприл характеризується хорошою клінічною толерантністю, сприятливим впливом на ліпідний і вуглеводний обмін, що робить його препаратом вибору у хворих на АГ і ЦД 2-го типу.

Литература
1. Гуревич М.В., Стручков П.В., Александров О.В. Влияние некоторых лекарственных препаратов различных фармакологических групп на вариабельность ритма сердца // Качеств. клин. практ. – 2002. – № 1. – С. 7-10.
2. Ермолаев О.Ю. Математическая статистика для психологов: Учебник/О.Ю. Ермолаев. – М.: Московский психолого-социальный институт: Флинта, 2002. – 336 с.
3. Катеренчук В.І. Ефективність застосування диротону в лікуванні хворих з діабетичною нефропатією на початкових стадіях // Укр. мед. часопис. – 2003. – № 5 (37). – ІХ/Х. – С. 134-138.
4. Коломиец В.В. Антигипертензивный и органопротекторный эффекты лизиноприла // Мистецтво лікування. – 2007. – № 2. – С. 30-32.

Повний список літератури, що включає 15 пунктів, знаходиться в редакції.

1 ДУ «Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України», м. Харків.
2 ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод», м. Київ.
Поділитися з друзями: