Розділи: Огляд |

Проблема прихильності лікування хворих на артеріальну гіпертензію

В.К. Тащук, Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці
Терміни «комплаєнс»/«едгіренс» (від англ. сomp-liance/adherence – згода?або?прихильність) у сьогоденній терапії артеріальної гіпертензії (АГ) є широко вживаними з огляду на готовність, здатність, бажання й обов’язок пацієнта виконувати призначення лікаря. Чому питання згоди (сompliance), прихильності (adherence) або відповідності (concordance) набувають актуальності в сучасній медицині і що домінує згідно з останнім Європейським конгресом кардіологів (Барселона, 2009)? Термін «едгіренс» як прихильність або більший ступінь відповідальності пацієнта щодо рекомендованої поведінки (дієта, модифікація способу життя, медикаментозна тактика) та втягнення хворих у систему медичної турботи про власний стан здоров’я є більш обґрунтованим [17]. Рівень відповідального ставлення пацієнта до порад лікаря визначається позитивним ставленням до лікаря, довірою до системи медичної допомоги, ознайомленням з рекомендаціями з лікування АГ [3], а отже їх імплементація зумовлює ефективність лікування [2].
Проблема АГ з оцінкою прихильності до її лікування є надзвичайно важливою з огляду на кількість хворих із підвищеним артеріальним тиском (АТ). Так, згідно з останнім оновленням статистики 2010 року, для США кількість цих пацієнтів складає 74,5 млн осіб [18], для України – понад 11 млн, що становить 29,9% дорослого населення країни [2].
Водночас високий рівень АТ асоціюється зі збільшенням ризику смерті від інсульту, коронарної хвороби серця, серцевої недостатності, термінальної стадії ниркової патології та негативним прогнозом якості життя [15].
Складність лікування АГ лежить у площині епідеміологічних положень Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), де зазначається, що в світі серед хворих на АГ про захворювання не знають 56,7% осіб; знають, але не лікують – ще 28,8%; лікують, але неконтрольовано – 14,5%; а контроль АГ на рівні менше 140/90 мм рт. ст. не досягається у 69% хворих на АГ. В Україні знають про наявність АГ 80,8% хворих у міській популяції та 66,1% – у сільській, лікуються 48,6% та 37,4%?відповідно, а контролюють АТ – тільки 18,7% та 8,0% [1]. Отже, проблема визначення АГ, складових цього діагнозу, діагностики кризів, тактики лікування є надзвичайно актуальною.
Дефініція АГ, згідно з рекомендаціями комітету експертів ВООЗ, – це постійно підвищений систолічний (САТ) та/чи діастолічний АТ (ДАТ). Для характеристики даної проблеми використовують терміни «есенціальна гіпертензія/АГ», «вторинна гіпертензія», «резистентна гіпертензія», «злоякісна гіпертензія» [2]. Есенціальна гіпертензія (первинна гіпертензія або АГ) – це підвищення АТ за відсутності очевидної причини. Вторинна гіпертензія (симптоматична) – гіпертензія, причина якої може бути виявлена. Злоякісна гіпертензія – синдром із високим рівнем АТ (? 220/120 мм рт. ст.) з крововиливами та ексудатами в сітківці, часто з набряком зорового нерва. Резистентна (рефрактерна) гіпертензія – за умов призначення 3 антигіпертензивних препаратів і більше в адекватних дозах не вдається досягнути цільового рівня АТ [20].
Згідно з Наказом Міністерства охорони здоров’я України №?206 від 30.12.92 і Наказом №?247 від 1.08.98, АГ визначається як підвищення САТ або ДАТ ? 140 або 90 мм рт. ст., яке є стабільним і підтверджується при повторних вимірюваннях АТ (не менше ніж 2-3 рази у різні дні протягом 4 тижнів). Багато в чому дискутабельним залишається поняття гіпертензивного кризу (ГК) та його визначення. ГК – раптове значне підвищення АТ, що супроводжується появою та/чи посиленням розладів з боку органів-мішеней або вегетативної нервової системи. Для розподілу форм ГК в історичному аспекті використовуються класифікації Н.А. Ратнер, М.С. Кушаковського, А.П.?Голiкова, М.С. Заноздри та сучасні підходи Ю.М.?Сіренка. Згідно з Nidal Harb (Genesis Heart Institute, Davenport, USA), ГК – підвищення АТ до 200/120-200/130 мм рт. ст., що супроводжується запамороченням, розпливчастим зором та загрудинним болем. N. Harb пропонує наступний розподіл ГК:
• гіпертензивні екстрені (ургентні) стани;
• гіпертензивні невідкладні стани (прискорена, злоякісна, прискорено-злоякісна гіпертензія);
• ГК (екстрені [ургентні] або невідкладні стани).
Згідно з цим розподілом, гіпертензивні екстрені (ургентні) стани визначають як виражений підйом АТ з рівнем ДАТ > 115-130 мм рт. ст. за відсутності прогресуючого термінального пошкодження органів-мішеней.
Гіпертензивні невідкладні стани визначають як виражений підйом АТ з рівнем ДАТ > 130 мм рт. ст. з прогресуючим пошкодженням органів-мішеней (гіпертензивна енцефалопатія, кардіоваскулярні асоціації – ішемічні, геморагічні інсульти, розшаровуюча аневризма аорти, гостра лівошлуночкова недостатність і набряк легень, інфаркт міокарда/нестабільна стенокардія, гостра ниркова недостатність, еклампсія).
Такий підхід дозволяє визначити наступний розподіл ургентності проти критичності (невідкладності), оскільки ще на Європейській конференції з гіпертензії (Мадрид, 2006) професор D.L. Clement в доповіді відмітив, що пацієнти з АТ > 180/100 мм рт. ст. потребують невідкладної допомоги. Розподіл ургентності/невідкладності також базується на визначенні цих станів у наступному розподілі:
• ургентність (немає потреби в швидкому зниженні АТ, оскільки може бути шкідливим, смерть не є неминучою);
• критичне/невідкладне положення (негайний контроль АТ, незворотне органне пошкодження або смерть у межах кількох годин).
Врешті-решт основним питанням лікування АГ є вирішення того, до якого рівня знижувати АТ (таблиця) [3].
Історична еволюція поглядів на лікування АГ та можливості досягнення цільового АТ найкраще представлена в аналізі рекомендацій Joint National Committee (США).
1. JNC-I (1977) i JNC-II (1980) – запропоновано ступеневий підхід; препарати першого вибору – тіазидові діуретики, а при їх недостатній ефективності послідовно резерпін, гідралазин, клонідин, метилдопа, пропранолол, гангліоблокатори.
2. JNC-III (1984) – засобом першого вибору визнані b-адреноблокатори (b-АБ), антигіпертензивна терапія менш структурована, тактика індивідуалізована.
3. JNC-IV (1988) – препарати вибору – антагоністи кальцію (АК) й інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ); немедикаментозне зниження АТ.
4. JNC-V (1993) – включення a-АБ, необхідність лікування АГ в осіб літнього віку, ізольованої систолічної АГ, комбінована антигіпертензивна терапія, нова градація рівнів АТ – відлік стадій АГ вперше почали з показників 140/90 мм рт. ст.
5. JNC-VI (1997) – критерії оцінки ризику для пацієнтів з АГ згідно з рівнем АТ і факторами ризику; зворотного розвитку органних уражень; диференційоване призначення антигіпертензивних засобів залежно від клінічної ситуації: при неускладненій АГ – діуретики і/або b-АБ, при цукровому діабеті 1-го типу з нефропатією – іАПФ, при серцевій недостатності – іАПФ і/або діуретики, після інфаркту міокарда з дисфункцією лівого шлуночка – іАПФ і/або b-АБ, в осіб літнього віку – діуретики і/або дигідропіридинові антагоністи кальцію (АК) тривалої дії.

Таблиця. Мета зниження АТ
tasht1.jpg

Лікування пацієнтів з АГ включає раціональну дієтотерапію – використання продуктів харчування з високим вмістом необхідних мікроелементів:
• калію – абрикоси, курага, урюк, родзинки, чорна смородина, чорнослив, картопля, гарбуз, буряк, редька;
• кальцію – молоко, сир, йогурт, інші молочні продукти (нежирні), риба та рибопродукти;
• магнію – гречка, пшоно, овес, горох, соняшник, петрушка, хрін, гарбуз, картопля, буряк.
Дослідження DASH показало, що дотримання дієти з низьким вмістом солі, а також вживання фруктів, овочів та продуктів з низьким вмістом жирів дозволяє знизити АТ на 11,4/5,5 мм рт. ст.
Аналіз світового досвіду лікування АГ та рекомендацій свідчить, що препаратами першої лінії є діуретики, іАПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), АК тривалої дії, b-АБ. Домінантним у сучасних дослідженнях є використання комбінації іАПФ/БРА + АК + діуретик [8]. До препаратів другої лінії належать a1-АБ, алкалоїди раувольфії, центральні a2-агоністи, агоністи імідазолінових рецепторів.
У лікуванні АГ використовують велику кількість фармакологічних препаратів (більше 75) серед представників наступних 9 груп [15].
1. Діуретики (гідрохлортіазид, спіронолактон, еплеренон, амілорид, етакринова кислота, індапамід, фуросемід, торасемід).
2. Інгібітори АПФ (каптоприл, еналаприл, лізиноприл, моексиприл, квінаприл, зофеноприл, периндоприл).
3. АК (ніфедипін-ретард, дилтіазем, верапаміл, амлодипін, лерканідипін).
4. Антагоністи АТ1-рецепторів ангіотензину (лозартан, ірбесартан, валсартан, кандесартан, телмісартан, епросартан, олмесартан).
5. b-АБ (пропранолол, метопролол, атенолол, бетаксолол, бісопролол, небіволол).
6. b1-АБ (празозин, доксазозин).
7. a-, b-АБ (карведилол, лабеталол).
8. Центральні a2-агоністи (метилдопа, клонідин).
9. Агоністи імідазолінових a2-адренорецепторів (моксонідин).

tashr1.jpg

Рисунок. Раціональні та можливі комбінації антигіпертензивних
препаратів згідно з рекомендаціями Європейського
товариства кардіологів (2003 [А],
2003?2007 [Б], 2009 [В])

Майбутнє в лікуванні АГ пов’язується з впровадженням нових класів антигіпертензивної терапії – блокаторів рецепторів альдостерону, вазодилатуючих b-АБ, інгібіторів реніну, антагоністів рецепторів ендотеліну, інгібіторів ендопептидаз [15]. Найбільше обговорень (дослідження ALLAY [6]) відбувається стосовно препарату аліскірен (расилез, Novartis Pharma) – прямого інгібітора реніну, схваленого як антигіпертензивний препарат (FDA й EMA) в дозах 150 і 300 мг 1 раз на день.
Існують зміни уявлень про раціональні та можливі комбінації антигіпертензивних препаратів згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів за 2003-2010 рр. (рисунок). Багато в чому пошук оптимальної комбінованої терапії пов’язаний з прихильністю до лікування. Одним зі шляхів посилення прихильності до лікування є спроби використання комбінованого препарату. В цьому випадку домінує використання поєднаного препарату, що складається з іАПФ/БРА та гідрохлортіазиду [9]. До даної комбінації дедалі частіше додають амлодипін [10]. Концепція «однієї таблетки з трьох складових» (іАПФ, АК, діуретик) широко обговорюється [12]. Зацікавленість викликає схема одночасної блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи за участі іАПФ, БРА та прямого інгібітора реніну аліскірену [7].
Свого максимуму концепція комбінованого лікування сягає в закцептованій N.J.?Wald і M.R.?Law (2003) ідеї «політаблетки» (polypill/рolycap), що була запропонована Cadila Pharmaceuticals і досліджена в трайлі The Indian Polycap Study (TIPS) [19]. Рolypill складається з ацетилсаліцилової кислоти (100 мг), раміприлу (5 мг), симвастатину (20 мг), атенололу (50 мг) та гідрохлортіазиду (12,5 мг). Згідно з результатами TIPS, препарат не пов’язаний з несприятливими подіями та взаємодією «ліки-ліки», а використання поєднаної форми настільки ж ефективне, як і окремих її складових [11]. Згідно з думкою авторів [13], рolypill, яка складається з шести компонентів (статину, трьох різних антигіпертензивних засобів – атенололу, гідрохлортіазиду та замість раміприлу – еналаприл, аспірин і фолієва кислота), може зменшити ризик розвитку кардіоваскулярної патології на 80%, що дозволяє визначити «обман/надію» для такого комбінованого підходу. Також обговорюють «поліїжу» (рolymea) – комбінацію плодів і овочів, мигдалю, шоколаду, вина, риби та часнику, – що, на думку вчених [13], на 75% зменшує ризик розвитку серцево-судинної патології.
Серед комбінованих антигіпертензивних засобів у практичній медицині в Україні, як правило, використовують комбінацію іАПФ/БРА і гідрохлортіазид.
1. Аккузид (Pfizer, складові – квінаприл 10 мг + гідрохлортіазид 12,5 мг).
2. Амприл HL/HD (KRKA, складові – раміприл 2,5/5 мг + гідрохлортіазид 12,5/25 мг).
3. ЕнаГЕКСАЛ композитум (Sandoz, складові – еналаприл 10 мг + гідрохлортіазид 25 мг).
4. Еналозид (Фармак, складові – еналаприл 10 мг + гідрохлортіазид 25 мг).
5. Енап Н/HL/20HL (KRKA, складові – еналаприл 10/10/20 мг + гідрохлортіазид 25/12,5/12,5 мг).
6. Ко-Диротон (Gedeon Richter, складові – лізиноприл 10/20 мг + гідрохлортіазид 12,5 мг).
7. Лізоретик (IPCA, складові – лізиноприл 10/20 мг + гідрохлортіазид 12,5 мг).
8. Лориста H/HD (KRKA, складові – лозартан 50 мг + гідрохлортіазид 12,5/25 мг).
9. Мікардис Плюс (Boehringer Ingelheim, складові – телмісартан 40/80 мг + гідрохлортіазид 12,5 мг).
Поширення в сучасній кардіології набувають комбіновані антигіпертензивні препарати, що складаються з АК, іАПФ/БРА, діуретиків.
1. Азомекс Н (Actavis, складові – S-амлодипін 5 мг + гідрохлортіазид 12,5 мг).
2. Екватор (Gedeon Richter, складові – амлодипін 5 мг + лізиноприл 10 мг).
3. Ексфорж (Novartis, складові – амлодипін 5/10 мг + валсартан 80/160 мг – 5/80, 5/160, 10/160).
4. Ензикс дуо (Stada, складові – еналаприл + індапамід, 10/2,5, дуо форте 20/2,5 мг).
5. Гіприл-А плюс (Micro Labs, складові – амлодипін 5 мг + лізиноприл 10 мг).
6. Кадует (Pfizer, складові – амлодипін 5/10 мг + аторвастатин 10 мг).
7. Ло-Азомекс (Actavis, складові – S-амлодипін 2,5/5 мг + лозартан 50 мг).
8. Модуретик (Merck Sharp & Dohme, складові – амілорид 5 мг + гідрохлортіазид 50 мг).
9. Ноліпрел форте (Servier, складові – периндоприл 2,5/5 мг + індапамід 0,625/1,25 мг).
10. Рамі-Азомекс (Actavis, складові – S-амлодипін 2,5/5 мг + раміприл 2,5/10 мг).
11. Тарка (Abbot, складові – трандолаприл 2 мг + верапаміл CR 180 мг).
12. Теночек (IPCA, складові – амлодипін 5 мг + атенолол 50 мг).
13. Тонорма (Дарниця, складові – атенолол 100 мг + хлорталідон 25 мг + ніфедипін 10 мг).
Слід також підкреслити необхідність поєднаного застосування антигіпертензивного засобу та статинів, оскільки доведеним фактом є відсутність сумарного ефекту корекції двох факторів ризику зі значним переважанням позитивної дії комбінованого застосування обох препаратів. З’ясувалось, що зниження окремих факторів ризику (збільшений АТ та підвищений рівень загального холестерину [ЗХС]) зменшує ризик розвитку серцево-судинної події не більше ніж на 30%, а їх поєднання зумовлює більш ніж 50% редукції ризику події [16]. Отже, визначати необхідно не абсолютний рівень зниження АТ і ЗХС, а абсолютний рівень згідно зі зменшенням серцево-судинного ризику і його факторів. Прихильність до одночасної нормалізації АТ і рівня ЗХС зумовлює успіх лікування пацієнта з АГ [14]. Можливо, таке зменшення ймовірності розвитку серцево-судинної події пов’язується з позитивним впливом статинів на ендотеліальну дисфункцію і запалення, а комбінація іАПФ, БРА або АК є ефективною за реалізації синергізму ефектів. Окрім того, гіперхолестеринемія формує експресію АТ1-рецепторів, а отже потенціює ефекти ангіотензину ІІ, в той час як статини переривають цей шлях в гіпертензивно-ліпідній мережі взаємодій.
Оскільки антиагрегантна терапія є однією зі складових лікування АГ, слід відзначити відповідні ефекти статинів, які первинно обмінюються цитохромом і зменшують перетворення клопідогрелю в активний метаболіт, що гальмує агрегацію тромбоцитів, але формують редукцію «кінцевої точки» при використанні разом з клопідогрелем (8,5% проти 11,5%, відносне зменшення ризику 26,9%; р = 0,025), що зумовлює ефективність поєднаної терапії. Одним з представників цієї групи є кадует.
В комбінованій терапії необхідно підкреслити роль БРА, які попереджують формування неоінтимальних утворень – атеросклеротичних бляшок, а блокатори кальцієвих каналів інгібують процеси міграції та проліферації гладеньком’язових клітин, підсилюють синтез NO, підвищують антиоксидантну активність, формують цитопротекторні ефекти, попереджують ремоделювання серця та судин, зумовлюють протизапальну дію, що є надзвичайно важливим у хворих з поєднаним перебігом АГ й ішемічної хвороби серця.
Результати проведених досліджень [4] свідчать, що при аналізі відношення шансів (ВШ) реєстрація асоційованості комбінованої (> 5 препаратів) терапії (ВШ 1,62; 95% довірчий інтервал [ДI] 1,43-1,83; р?<?0,001), лікування дисліпідемії (ВШ 1,52; 95% ДI 1,24-1,87; р < 0,001), цукрового діабету (ВШ 1,40; 95% ДI 1,15-1,71; р?< 0,001), ожиріння (ВШ 1,50; 95% ДI 1,26-1,78; р < 0,001), АГ (ВШ 1,29; 95% ДI 1,15-1,45; р?<?0,001) є більш вираженими саме у пацієнтів з високою прихильністю до лікування, а ризик розвитку кардіоваскулярних подій в них є меншим. Доцільність такої тактики пов’язується і зі зменшенням ризику розвитку коронарної хвороби серця за високої прихильності до антигіпертензивної терапії [5].

Саме вищезазначені ефекти й зумовлюють необхідність формування системи прихильності пацієнта до лікування АГ, оскільки задача, що постає згідно з рішенням Європейського конгресу кардіологів (2009), полягає не в проведенні гіпотензивної чи антигіпертензивної терапії, а в лікуванні власне гіпертонічної хвороби.

Висновки
Прихильність до лікування АГ базується на стосунках пацієнта та лікаря, а імплементація сучасних Європейських рекомендації ставить їх на щабель доказової медицини, а отже зменшує ризик розвитку кардіальної події. Використання комбінованих антигіпертензивних препаратів є доцільним.

Литература
1. Досвід лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією за допомогою вітчизняних ліків / Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, І.М. Марцовенко [від імені учасників дослідження] // Український кардіологічний журнал. – 2010. – № 1. – [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.rql.kiev.ua/cardio_j/2010/1/sirenko.html
2. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії: Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. – К.: ПП ВМБ, 2008. – 80 с.
3. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. – 2007. – Vol. 28, № 12. – P. 1462-1536.
4. Mazzaglia G., Ambrosioni E., Alacqua M. et al. Adherence to Antihypertensive Medications and Cardiovascular Morbidity Among Newly Diagnosed Hypertensive Patients // Circulation. – 2009. – Vol. 120, № 16. – P. 1598-1605.
5. Perreault S., Dragomir A., Roy L. et al. Adherence level of antihypertensive agents in coronary artery disease // Br J Clin Pharmacol. – 2010. – Vol. 69, № 1. – P. 74-84.
6. Solomon S.D., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy (ALLAY) Trial Investigators Effect of the direct Renin inhibitor aliskiren, the Angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy // Circulation. – 2009. – Vol. 119, № 4. – P. 530-537.
7. Bomback A.S. Dual blockade of the renin-angiotensin- aldosterone system: beyond the ACE inhibitor and angiotensin-II receptor blocker combination / Bomback A.S., Toto R. // Am J Hypertens. – 2009. – Vol. 22, № 10. – P. 1032-1040.
8. Calhoun D.A., Lacourciеre Y., Chiang Y.T. et al. Triple antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorotiazide: a randomized clinical trial // Hypertension. – 2009. – Vol. 54, № 1. – P. 32-39.
9. Chrysant S.G., Chavanu K.J., Xu J. Combination therapy with olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide: secondary analysis of the proportion of patients achieving recommended blood pressure goals from a randomized, double-blind, factorial study // Am J Cardiovasc Drugs. – 2009. – Vol. 9, № 4. – P. 241-251.
10. Deeks E.D. Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide: fixed-dose combination in hypertension // Am J Cardiovasc Drugs. – 2009. – Vol. 9, № 6. – P. 411-418.
11. Yusuf S., Pais P., Afzal R. et al. Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial // Lancet. – 2009. – Vol. 373, № 9672. – P. 1341-1351.
12. Elijovich F., Laffer C. A role for single-pill triple therapy in hypertension // Ther Adv Cardiovasc Dis. – 2009. – Vol. 3, № 3. – P. 231-240.
13. Franco O.H., Karnik K., Bonneux L. The future of metabolic syndrome and cardiovascular disease prevention: polyhype or polyhope? Tales from the polyera // Horm Metab Res. – 2007. – Vol. 39, № 9. – P. 627-631.
14. Ferdinand K.C., Kleinpeter M.A. Management of hypertension and dyslipidemia // Curr Hypertens Rep. – 2006. – Vol. 8, № 6. – P. 489-496.
15. Israili Z.H., Hernаndez-Hernаndez R., Valasco M. The future of antihypertensive treatment // Am J Ther. – 2007. – Vol. 14, № 2. – P. 121-134.
16. Kostis J.B. The importance of managing hypertension and dyslipidemia to decrease cardiovascular disease // Cardiovasc Drugs Ther. – 2007. – Vol. 21, № 4. – P. 297-309.
17. Harmon G., Lefante J., Krousel-Wood M. Overcoming barriers: the role of providers in improving patient adherence to antihypertensive medications // Curr Opin Cardiol. – 2006. – Vol. 21, № 4. – P. 310-315.
18. Heart Disease and Stroke Statistics – 2010 Update [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/ CIRCULATIONAHA.109.192667v1
19. Patel A., Shah T., Shah G. et al. Preservation of bioavailability of ingredients and lack of drug-drug interactions in a novel five-ingredient polypill (polycap): a five-arm phase I crossover trial in healthy volunteers // Am J Cardiovasc Drugs. – 2010. – Vol. 10, № 2. – P. 95-103.
20. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research // Circulation. – 2008. – Vol. 117, № 25. – P. e510-e526.
Поділитися з друзями: