Розділи:
Огляд
Вторичная медикаментозная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом: место статинов
В настоящее время в экономически развитых странах чрезвычайно большую актуальность имеют две медико-социальные проблемы: это сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), прочно удерживающие лидирующие позиции среди всех причин смертности, и сахарный диабет (СД), распространенность которого неуклонно повышается, причем в первую очередь за счет СД 2-го типа (инсулиннезависимый СД), на долю которого приходится более 90% всех случаев болезни. В мировом масштабе СД отмечают у около 250 млн человек [1]. Большинство этих пациентов умирают или становятся инвалидами вследствие различных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) этого заболевания [2–4]. В структуре заболеваний сердечно-
сосудистой системы как в мире, так и в нашей стране ведущее место занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС).
Главной причиной смерти больных СД 2-го типа являются макрососудистые осложнения, такие как инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, мозговой инсульт и другие, в основе которых лежит атеросклеротическое поражение основных артериальных бассейнов, приводящее к развитию ИБС, цереброваскулярной болезни, облитерирующему поражению артерий нижних конечностей и пр. В основе развития микрососудистых осложнений лежит специфическое для СД поражение сосудов микроциркуляторного русла, связанное с утолщением базальных мембран капилляров [5].
Крупное клиническое исследование UKPDS позволило определить наиболее значимые факторы риска возникновения ИБС и ее осложнений у пациентов с СД 2-го типа. К ним относятся (в порядке убывания значимости): повышение уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); повышение артериального давления (АД); курение; низкий уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП); повышение уровня гликозилированного гемоглобина [6].
Снижение сердечно-сосудистой смертности и риска развития макро- и микрососудистых осложнений — главные цели лечения больных СД 2-го типа. Важнейшими факторами, оказывающими вли-
яние на риск ССО у пациентов с СД 2-го типа, являются: уровень АД, состояние углеводного обмена и липидного спектра плазмы крови [4, 7, 8].
Исходя их этого, становится очевидным, что профилактика ССО у больных СД должна включать не только адекватный контроль уровня гликемии, но и мероприятия, позволяющие эффективно и комплексно воздействовать на факторы риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза, ИБС. В связи с этим особую актуальность приобретают вопросы рационального выбора лекарственных средств, позволяющих не только улучшить клиническое состояние пациентов, но и снизить сердечно-сосудистый риск [9, 10].
Особенности фармакотерапии ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом
Сочетание СД и ИБС неблагоприятно с точки зрения прогноза, особенно при неконтролируемой гипергликемии. Диагностика ИБС на фоне СД нередко затруднена. Немедикаментозные профилактические мероприятия, подбор антиангинальной и антиишемической терапии при сочетании СД с ИБС имеют ряд особенностей.
Особенности развития и течения ИБС при СД:
• риск развития ИБС у больных СД повышен в 3–5 раз, течение ИБС на фоне СД зависит в большей степени от длительности, чем от тяжести СД;
• осложнения ИБС развиваются на фоне СД раньше, чем при его отсутствии, к 50-летнему возрасту у 40–50% пациентов с СД возникает, по меньшей мере, одно из ССО;
• ИБС на фоне СД во многих случаях протекает бессимптомно, как безболевая ишемия миокарда, вплоть до безболевых инфарктов миокарда;
• ИБС на фоне СД нередко осложняется нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, угрожающими жизни нарушениями сердечного ритма;
• при ИБС на фоне СД быстрее развивается сердечная недостаточность, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда;
• при ИБС у больных СД часто диагностируется диффузное поражение коронарных артерий, включая дистальные участки коронарного русла, что затрудняет проведение коронарного шунтирования и коронарной ангиопластики.
Фармакотерапию ИБС обязательно следует проводить в сочетании с активными мероприятиями по устранению и коррекции факторов сердечно-сосудистого риска.
Важность контроля над липидными показателями крови не вызывает сомнений в настоящее время как при лечении АГ, так и СД [11].
Пациенты с СД 2-го типа представляют собой группу высокого риска развития ИБС и других сосудистых осложнений в силу имеющихся у них нарушений липидного обмена и прогрессирования атеросклероза. Результаты крупного клинического исследования EuroHeart Survey, проводившегося в 110 центрах из 25 стран, показали, что среди лиц с острым инфарктом миокарда у 35% выявлено нарушение толерантности к глюкозе, а у 25% больных отмечали СД [12].
СД представляет собой не только синдром гипергликемии (то есть повышение уровня сахара в крови), на самом деле это заболевание, при котором происходит системное нарушение обмена веществ (нарушение липидтранспортной системы, активация нейрогуморальных факторов и изменения ионного обмена), что подразумевает наличие целого ряда метаболических нарушений. К моменту первого обращения к врачу у большинства пациентов с СД выявляются несколько факторов риска, которые в совокупности ускоряют темпы развития атеросклеротического поражения сосудов жизненно важных органов.
Нередко у больных СД нет выраженной гиперхолестеринемии (ГХС), однако их частицы ЛПНП по сравнению с нормой более атерогенны, имеют меньший размер, большую плотность, легче подвергаются перекисному окислению. Другая особенность нарушений липидного обмена у пациентов с СД 2-го типа заключается в преобладании гипертриглицеридемии (ГТГ). Гипергликемия и инсулинорезистентность способствуют более интенсивному образованию в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и накоплению в плазме крови свободных жирных кислот (СЖК). Повышение концентрации липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов (ТГ) ведет к снижению концентрации ЛПВП. Все перечисленные нарушения липидного обмена ведут к формированию атерогенной дислипидемии. В ряде исследований было показано, что у больных СД 2-го типа контроль только гипергликемии предупреждает развитие в основном микрососудистых осложнений и мало влияет на предупреждение макрососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, заболевания периферических артерий. Выбор гиполипидемических препаратов зависит от конкретной ситуации.
Статины в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом
Статины — это препараты, не только приводящие к нормализации липидного обмена, но и способствующие улучшению состояния сосудистой стенки и снижению активности проатерогенных иммунных и воспалительных процессов у пациентов с атеросклеротическими поражениями любых локализаций, в том числе в сочетании с СД на фоне как стабильного течения ИБС, так и после перенесенных острых коронарных синдромов. Терапия статинами показана в большинстве случаев в силу убедительных фактов, полученных в рандомизированных исследованиях по снижению смертности от ИБС у пациентов с СД — 4S [13], HPS [14], CARDS [15]. Согласно европейским и американским рекомендациям [16–18], статины относят к наиболее эффективным ингибиторам эндогенного синтеза ХС. Они ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА) — основной фермент, регулирующий синтез ХС на стадии превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.
Благодаря внедрению в клиническую практику статинов, а также серии важных открытий последних двух десятилетий, в частности рецепторной теории обмена липидов, стало возможным лечение атеросклероза. Во многом этому способствовали учение о паракринной функции эндотелия, синтезирующего эндотелины и систему L-аргинин-окись азота (NО), а также практика медицинских исследований, основанных на достоверных доказательствах.
Статины конкурентно ингибируют (подавляют) активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы в клетках печени, таким образом снижают синтез ХС. В результате синтезируется больше белка для рецепторов ЛПНП, который раньше подавлялся внутриклеточным ХС. Количество рецепторов значительно увеличивается, что приводит к повышенному извлечению из крови ЛПНП и их предшественников — ЛПОНП, так как рецепторы распознают апо-В и апо-Е, которые присутствуют в обоих липопротеинах. Это ведет к снижению содержания как ХС ЛПНП, так и общего ХС (ОХС) в крови. Однако в клетках всегда имеется достаточное количество ХС для обеспечения нормального функционирования, не отмечено и нарушений образования стероидных гормонов надпочечниками. Статины могут подавлять в печени синтез аполипопротеинов В-100, C-II, C-III, E, а также синтез и секрецию липопротеинов, богатых ТГ. Прием статинов приводит к небольшому повышению уровня ХС ЛПВП, механизм которого еще до конца не изучен (высказывают предположения о прямом действии статинов на синтез ЛПВП) [19, 20].
Статины практически не влияют на содержание липопротеина(а), считающегося дополнительным фактором риска развития атеросклероза. Влияние статинов на содержание ТГ и ХС ЛПВП в большей степени зависит от исходных значений. Применение статинов при умеренной ГТГ обосновано, если содержание ТГ ≤ 4,4 ммоль/л. При этом можно достичь снижения уровня ТГ примерно на 1/3 от исходных значений. При выраженной ГТГ (ТГ > 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой.
Плейотропные эффекты статинов
Статины обладают широким спектром дополнительных свойств, которые не связаны с их гиполипидемическим действием. Это так называемые плейотропные, то есть дополнительные эффекты препаратов, не зависящие от их основного механизма действия [21, 22]. Все свойства статинов суммированы в таблице.
 |
Доказано, что у пациентов с СД терапия статинами снижает риск основных сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом. Однако длительное время оставался ряд невыясненных вопросов, в частности, насколько эффективно липидснижающая терапия статинами влияет на сердечно-сосудистые события у больных СД, такие как инфаркт миокарда, инсульт, смертность от ИБС, распространяется ли их профилактическая польза на пациентов с СД без установленной атеросклеротической патологии, влияет ли исходный липидный профиль и тип диабета на эффективность статинов. Для ответа на эти вопросы международная группа исследователей по лечению холестерина (Cholesterol Treatment Trialist Collaborators) провела метаанализ 14 рандомизированных клинических исследований статинов, включавший в общей сложности 90 056 участников, у 18 686 из которых отмечали СД при рандомизации, в том числе у 1466 — СД 1-го типа. В группе статинов снижение ЛПНП через год терапии у пациентов без СД и с СД 2-го типа было одинаковым, при СД 1-го типа — немного меньше.
В данном метаанализе показано, что у пациентов с СД терапия статинами примерно на 20% на 1 ммоль/л редукции ЛПНП снижает 5-летнюю частоту основных коронарных событий, инсульта и реваскуляризации миокарда. С учетом того факта, что стандартная доза статина обычно приводит к снижению ЛПНП на 40% (приблизительно на 1,5 ммоль/л) у большинства больных СД терапия статинами предотвратит основные сосудистые события у трети пациентов. Выраженность эффекта статинов в профилактике основной сосудистой патологии оказалась примерно одинаковой в различных подгруппах пациентов с СД и сопоставимой по силе с пациентами без СД.
Результаты проведенного метаанализа позволяют говорить о необходимости снижения ЛПНП с помощью статинов у всех больных СД, независимо от наличия у них установленной сосудистой патологии и исходного липидного профиля. Исключение составляют случаи, при которых статины не могут назначаться по соображениям безопасности (например у беременных) либо при низком краткосрочном сосудистом риске (например при СД 1-го типа у детей) [16].
Несомненно, что у пациента с СД выраженная гиперлипидемия (ОХС > 6 ммоль/л) при отсутствии гипотиреоза — основание для пожизненной терапии ХС-снижающими препаратами (и препаратами первого выбора — статинами). Однако в реальной практике небольшое количество пациентов с СД и явной гиперлипидемией получают терапию статинами. Во многом это обусловлено экономическими причинами, а также непереносимостью пациентами терапии, которая не меняет самочувствие, а лишь защищает от проблем в будущем. Кроме того, почти 70% пациентов с СД не верят, что они относятся к группе высокого риска ССЗ. О низкой приверженности к терапии статинами свидетельствуют и результаты программы «Эпидемиология и особенности терапии пациентов высокого риска в реальной клинической практике 2005–2006 гг.» (ОСКАР-2006). Анализ данных этого исследования выявил крайне низкий процент применения статинов среди пациентов высокого риска — 5,3%, целевых значений липидов достигали лишь 4,3% больных, при этом у всех пациентов отмечали факторы риска осложнений ССЗ [23].
Руководство, разработанное ESC совместно с EASD и суммировавшее наиболее важные рекомендации по лечению пациентов с нарушениями углеводного обмена и заболеваниями сердечно-сосудистой системы, дает возможность выработать совместный подход к этой проблеме кардиологов и эндокринологов-диабетологов, что позволит улучшить качество диагностики и лечения пациентов, у которых отмечаются сочетанные ССЗ и метаболические заболевания [18].
В соответствии с основными положениями этого документа, постоянное лечение статинами должно быть назначено большей части пациентов с СД, в первую очередь при высоком уровне ХС ЛПНП. Если у больного СД установлен диагноз ИБС, то терапию статинами надо начинать вне зависимости от исходного уровня ХС ЛПНП до достижения целевых значений (< 1,8–2,0 ммоль/л). Пациентам с СД 2-го типа без установленной ИБС терапию статинами надо начинать, если уровень ОХС > 3,5 ммоль/л. Если лечение статинами в максимальных дозах не привело к достижению целевого уровня ТГ < 2 ммоль/л, целесообразно применить терапию фибратами, никотиновой кислотой или эзетимибом. Целью лечения является снижение уровня ХС ЛПНП на 30–40% (класс IIb, уровень доказательности B).
Ввиду высокого риска смертности от ССЗ при СД 1-го типа всем больным в возрасте старше 40 лет показана терапия статинами. Решение о целесообразности назначения статинов пациентам с СД 1-го или 2-го типа в возрасте 18–39 лет следует принимать с учетом других факторов риска, таких как нефропатия, плохой гликемический контроль, ретинопатия, АГ, ГХС, симптомы метаболического синдрома или данные семейного анамнеза о раннем поражении сосудов (класс IIb, уровень доказательности С) [18].
Такие «широкие» рекомендации по применению статинов основаны на том, что снижение риска сердечно-сосудистых катастроф в крупных исследованиях по этим препаратам практически не зависело от исходного уровня липидов, а определялось лишь исходным абсолютным риском и дозой препарата. То есть если у пациента с нормальным уровнем ХС и СД отмечен высокий риск сосудистой катастрофы, применение статинов у него способствует такому же относительному снижению риска (например на 30% — зависит от дозы и вида препарата), что и у больного с высоким уровнем ХС. При этом хроническая терапия статинами обладает благоприятным соотношением «цена/эффект», то есть является cost-effective: предотвращаемые расходы на лечение последствий сердечно-сосудистых катастроф больше, чем расходы на саму терапию. Эти подходы поддерживаются также и ведущими российскими специалистами [24, 25].
При назначении гиполипидемической терапии интернисту приходится решать проблему выбора препарата, руководствуясь данными клинической эффективности и безопасности вмешательств. Поэтому врачу необходимо очень четко представлять существующую доказательную базу по каждому препарату.
Одним из хорошо изученных и давно применяемых в клинической практике статинов является симвастатин. Его способность влиять на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность продемонстрирована в крупном масштабном исследовании 4S (The Scandinavian Simvaststin Survival Study), одном из наиболее показательных относительно лечения и вторичной профилактики у пациентов с ИБС с помощью статинов. В исследовании участвовали 4444 лица, принимавших симвастатин в среднем 5,4 года в максимальной дозе 40 мг. В конце исследования были получены следующие показатели: ОХС, ХС ЛПНП и ТГ, которые снизились на 25, 35 и 10% соответственно, а уровень ХС ЛПВП повысился на 8%. Снижение риска смерти при лечении симвастатином составило 30%, а относительный риск смерти от ИБС снизился на 42%. Снижение риска развития основных осложнений при лечении симвастатином составило 34%, а потребность в кардиохирургическом вмешательстве уменьшилась на 37%. Смертность от цереброваскулярных осложнений в группе симвастатина и плацебо (как и смертность от несердечных причин) достоверно не различалась [13].
Влияние симвастатина на степень атеросклеротического поражения сосудов было убедительно продемонстрировано в исследовании MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study). У пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось снижение степени стеноза коронарных артерий (в среднем на 3,6%), уменьшение количества новых участков стенозирования и случаев полной окклюзии [26].
Достаточно хорошо изучены эффективность и безопасность симвастатина в открытых клинических исследованиях в России. Наибольшее количество опубликованных результатов исследований посвящено оценке препарата Вазилип, которые позволяют судить о высокой эффективности в коррекции дислипопротеидемий, поскольку, кроме снижения уровня атерогенных липопротеинов, его применение приводит и к значительному достоверному повышению антиатерогенного показателя — уровня ХС ЛПВП, а также к снижению индекса атерогенности — соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП.
Вазилип является одним из наиболее исследованных в России статинов, продемонстрировавшим свою высокую эффективность и хорошую переносимость. В открытом исследовании ОСКАР, в котором приняли участие 7098 пациентов с ИБС в возрасте 57,7 ± 0,2 года, в течение 8 нед приема Вазилипа в дозе 20 мг/сут наблюдали снижение ОХС на 22,7%, ЛПНП — на 26,7% и ТГ — на 24%, что сопровождалось снижением риска ССО на 33% [23].
В ряде исследований было показано также положительное влияние Вазилипа на морфофункциональные параметры сердца и вазодилатирующую функцию эндотелия у пациентов с ИБС, улучшение когнитивных функций у больных по шкале MMSE, снижение гиперлипидемии у пациентов с жировым гепатозом и сопутствующей дислипидемией. Кроме гиполипидемического действия, Вазилип обладает рядом плейотропных эффектов, а также крайне благоприятным соотношением цена/качество, что позволяет активно применять данный препарат в реальной клинической практике [27–29].
Заключение
Таким образом, пациенты с СД относятся к группе высокого риска развития ССО, и для профилактики которых необходимо проводить стратификацию риска и с учетом этого назначать комплексную фармакотерапию, включающую лекарственные средства, доказавшие свою эффективность относительно сердечно-сосудистого риска и не ухудшающие течение СД.
Целевые уровни основных факторов риска, включая уровень ОХС и ХС ЛПНП, у больных СД являются более выражены, что соответствует их уровню у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и инсульт. Определение параметров липидного спектра (не только уровня общего ХС) необходимо включать в список обязательных диагностических процедур у всех больных СД независимо от возраста и пола. Коррекция дислипидемии, в частности уровня ХС, у пациентов с СД является обязательной для реального снижения сердечно-сосудистого риска, а применение статинов у больных СД так же необходимо, как назначение антидиабетических средств.
Литература
1. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view // Diabet Med. — 2003; 20: 9: 693–702.
2. Haffner M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infaction // N. Engl. J. Med. — 1999; 339: 229–234.
3. Hunt K.J., Resendez R.G., Williams K., et al. San Antonio Heart StudyNational Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study // Circulation. — 2004; Sep 7; 110 (10): 1251–1257.
4. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D., et al. For the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Diabetes, other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. — 1993; 16: 434–444.
5. Juutilainen A., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Type 2 diabetes as a «coronary heart disease equivalent»: an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects // Diabetes Care. — 2005; 28: 2901–2907.
6. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // Br. Med. J. — 1998; 317: 703–713.
7. Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease. An Update // Hypertension. — 2001; 37: 1053–1059.
8. Parving H.-H. Hypertension and diabetes: the scope of the problem // Blood pressure. 2001; 10 (Suppl. 2): 25–31.
9. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (2-е изд.). — М., 2006.
10. Standards of Medical Care in Diabetes-2009. American Diabetes Association // Diabetes Care. — 2009; 32 (1), S13–60.
11. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. For the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. — 2003; 361: 1149–1158.
12. Bartnik M. et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart // Eur. Heart J. — 2004; 25 (21): 1880–1890.
13. Scandinavian Simvastatin Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. — 1995; 345.
14. Collins R. Heart Protection Study (HPS). Paper presented at: American Heart Association // Scientific Sessions. — 2001: 11–14.
15. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. The CARDS Investigators: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial // Lancet. — 2004; 364: 685–696.
16. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18 686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis // Lancet. — 2008; 371: 117–125.
Полный список литературы, включающий 29 пунктов, находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Лечащий врач», 2010 г., № 3.
Впервые опубликована в журнале «Лечащий врач», 2010 г., № 3.
/thumbs/widget_PA_2011_09-10_1730d38285e725cd19bc21e3d8a5e51f.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_07-08_b307a3863ce755aa26a4f7d53eaf1f0a.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_05-06_505dc22930ade3b2b1c27402ba28e0c8.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_04_c44b8a1d5aa88decaa3baa0f4c239957.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_03_052444a3fb17511d9a514c0ed8dec46b.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_02_d91b65cae1e0a99c065ccab8ac84d5a5.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_01_579d6743bc3e33697c49497c9a3b73fa.jpg)
