Синдром Марфана: клініко-морфологічний аналіз летальних випадків (за даними автопсій)

Д.Д. Зербіно, Р.К. Жураєв, Ю.І. Кузик, В.П. Михальчишин, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
Актуальність
Розшаровуючі аневризми аорти є основною і найчастішою причиною смерті у хворих із синдромом Марфана (СМ). Прогресуюча ектазія висхідної аорти призводить до утворення аневризми аорти, із подальшим розривом або розшаруванням її стінки. Летальність унаслідок гострого розшарування аорти при СМ є високою і становить 50–60% [1, 4].
СМ — це системне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням опорно-рухового апарату, серцево-­судинної системи й органів зору (так звана класична тріада), що успадковується за автосомно-домінантним типом. Це спадкове захворювання входить до Міжнародної класифікації хвороб десятого перегляду (Q 87.4) і в систему OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) під номером 154700. Частота СМ становить 2–5 випадків на 10 тис. осіб. В основі СМ є дефект гена фібриліну-1 (fibrillin 1 — FBN1), який кодує білок позаклітинного матриксу, що входить до складу еластичних волокон. Другий ген СМ визначений недавно як трансформуючий фактор росту b (TGF-b). Обидва гена впливають на еластичні волокна, які є одним із найважливіших компонентів стінки аорти [3, 7].
Ураження аорти спостерігається при СМ у 65–100% випадків і проявляється у молодому віці у вигляді розшаровуючих та мішкоподібних аневризм та розшарувань аорти в проксимальному її відділі [1]. Спадковий дефект сполучної тканини призводить до ураження серцево-судинної системи, зокрема до аневризм синусів Вальсальви, аортальної регургітації, аневризми аорти, пролапсу мітрального клапана. Найчастіше розширюється ділянка синуса Вальсальви (56,9%) або висхідної частини аорти (63,6%). Інколи ураження буває тотальним із розшаруванням аорти на всьому протязі [2, 5]. Морфологічно при СМ в ураженій аорті визначаються типові ознаки кістозного медіанекрозу: без’ядерні стрічкоподібні ділянки, фрагментація та розриви еластичних волокон, утворення кістозних порожнин [1, 6].
Мета роботи — провести аналіз автопсійних випадків хворих із СМ.

Матеріали і методи дослідження
В Інституті клінічної патології Львівського націо­нального медичного університету імені Данила Галицького було проаналізовано 7 випадків СМ за 24 роки (1986–2010 рр.). Проведено ретроспективний аналіз протоколів розтину та історій хвороб із вивченням клінічних, патоморфологічних, патогістологічних змін, механізму та причин смерті. У всіх випадках внаслідок захворювання формувалися розриви та розшарування стінки аорти. Серед померлих із СМ — 2 чоловіки і 5 жінок віком від 22 до 41 року (таблиця).

sindrommarfana1.jpg

Діагноз СМ клінічно установлювали за критеріями Ghent (1996). У всіх випадках спостерігалося ураження серцево-­судинної системи та опорно-­рухового апарату. Серцево-судинна патологія проявлялася розшаруванням аневризми аорти та її ектазією на рівні синусів Вальсальви. Серед уражень опорно-­рухового апарату — арахнодактилія, деформація грудної клітки, кіфосколіоз. Малі критерії виявлено в трьох випадках — пролапс мітрального клапана, аномалії черепа й обличчя, міопію.
Причиною смерті хворих були: розрив аневризми і розшарування аорти, гостра серцево-судинна недостатність, гостра ниркова недостатність. Розшаровуючі аневризми ­найчастіше були локальними із ураженням висхідного відділу аорти, рідше тотальними із ураженням аорти на всьому протязі. В одному випадку виявлено множинні мішкоподібні аневризми різних відділів аорти. У двох випадках розшарування поширювалося на гілки аорти — ниркові, мезентеріальні, сонні артерії, плечеголовний стовбур із розвитком ішемії відповідних тканин і органів.
У зв’язку зі значними клініко-патологоанатомічними особ­ливостями кожного випадку приводимо їх окремо.

Випадок 1 
Клінічні дані: хворий, 32 роки, був госпіталізований у кардіо­хірургічне відділення зі скаргами на задишку при навантаженні, періодичний біль в ділянці серця, серцебиття, аритмічність пульсу, відчуття тяжкості в правому підребер’ї. Об’єктивно: стан тяжкий, шкіра і видимі слизові оболонки ціано­тичні, тони серця ритмічні, систолодіастолічний шум в проекції основи серця, що поширюється на судини шиї. Пульс — 128 уд./хв, артеріальний тиск — 165/45 мм рт. ст. на правій руці, 150/45 мм рт. ст. — на лівій. Через 12 днів посилилося серцебиття і задишка, пацієнт помер.
Клінічний діагноз: СМ із ураженням синусів Вальсальви і висхідного відділу аорти; гігантська аневризма з ураженням аортального клапана.
Патологоанатомічний діагноз
1. СМ: зміни скелета і серцево-судинної системи («куряча» грудна клітка, доліхостеномелія, гігантизм, гігантська розшаровуюча аневризма висхідного відділу аорти з ураженням синусів Вальсальви й аортального клапана).
2. Ексцентрична гіпертрофія серця. Венозне повнокрів’я внутрішніх органів. Паренхіматозна дист­рофія печінки, нирок, міокарда.
3. Хронічний обструктивний бронхіт у стадії загострення, вогнищевий пневмосклероз, вогнищева бульозна емфізема легенів.
Патогістологічне дослідження: стінка аорти в зоні аневризми з деструкцією, некрозом і розшаруванням. Стінка аневризми нерівномірно потовщена, поверхня інтими складчаста, набрякла, мукоїдне набухання. Медіа — різка дезорганізація та інтенсивне мукоїдне набухання з утворенням мікропорожнин (кістозний медіанекроз), вогнищевий склероз, гіаліноз, адвентиція розширена, ваза-вазорум із лімфоцитарною інфільтра­цією та периваскулярним набряком. Легенева артерія потовщена і змінена ідентично аорті.

Випадок 2
Клінічні дані: жінка, 36 років, із СМ із ураженням опорно-рухового апарату і серцево-судинної системи, у якої розвинулося смертельне ускладнення — внутрішньоперикардіальний розрив розшаровуючої аневризми аорти з утворенням гемоперикарда, який призвів до смерті в результаті гострої серцево-­судинної недостатності.
Клінічний діагноз: СМ — гостра розшаровуюча аневризма грудної та черевної аорти. Недостатність аортального клапана. Розрив розшаровуючої аневризми.
Патологоанатомічний діагноз
1. СМ — гостра розшаровуюча аневризма аорти тип А. Мішкоподібні аневризми висхідного і черевного інфраренального відділів аорти. Доліхостеномелія, клишоногість, довге обличчя, вузька грудна клітка.
2. Внутрішньоперикардіальний розрив розшаровуючої аневризми. Гемоперикард. Гіпертрофія лівого шлуночка серця. Різко виражене повнокрів’я внутрішніх органів, вогнищеві геморагії. Набряк легенів.
3. Хронічний гепатит. Склероз підшлункової залози.
Патогістологічне дослідження: у зоні аневризми висхідного відділу аорти інтима не змінена, в медії — ділянки фіброзу, васкуляризація з незнач­ною мононуклеарною (лімфогістіоцитарною) інфільтрацією, еластичні мембрани фрагментовані і випрямлені з вогнищевим лізисом і нагромадженням у цих зонах мукоїдної речовини, зона розшарування — без перифокальної клітинної інфільтрації, в адвентиції добре виражена ­поліморфно-клітинна інфільтрація.

Випадок 3 
Клінічні дані: хвора, 40 років, із незначними відхиленнями в будові тіла: вузька грудна клітка, широко розведені тазові кістки, стопи повернуті всередину (клишоногість), пальці рук і ніг подовжені. Скаржилася на біль у ділянці серця, швидку втомлюваність. Кілька місяців тому був діагностований СМ. Була госпіталізована для оперативного лікування аневризми синусів Вальсальви. Об’єктивно: набряки нижніх кінцівок. Серце — тони ритмічні, грубий систолічний і діастолічний шум над аортою. Проведена операція протезування висхідного відділу аорти та аортального клапана. Під час операції на фоні тривалої перфузії відзначалося зниження рівня білка крові до 38 г/л, прояви коагулопатії споживання, гемоліз еритроцитів — 58%. У післяопераційний період виникла гостра ниркова недостатність, стадія анурії: сечовина — 22,6 ммоль/л, креатинін — 0,48 ммоль/л.
Клінічний діагноз: СМ — аневризма висхідної аорти і синусів Вальсальви, недостатність аортального клапана III–IV ступеня, хронічна серцева недостатність (ХСН). Стан після протезування аорти та аортального клапана. Двобічна міопія. Деформація грудної клітки. Гостра ниркова недостатність. Нефроз. Інтоксикаційний синдром. Прогресуюча серцева недостатність.
Патологоанатомічний діагноз
1. СМ: аневризма синусів Вальсальви і висхідного відділу аорти; вузька грудна клітка, клишоногість, арахнодактилія, двобічна міопія, опущення матки (за клінічними даними). Операція протезування висхідного відділу аорти та аортального клапана з реімплантацією коронарних артерій у протез, анастомоз між правим вушком і аневризматичним мішком.
2. Гостра ниркова недостатність — тотальний кортикальний некроз обох нирок. Повнокрів’я мікроциркуляторного русла, набряк строми внутрішніх органів.
3. Хронічний персистуючий гепатит.
Патогістологічне дослідження: аорта — в медії наявні вогнищеві нагромадження мукоїдних речовин у розширених міжмембранних просторах, при забарвленні на еластику (за Хартом) спостерігається розволокнення, мультиплікація, вогнищева фрагментація і лізис волокон, також ділянки еластолізису; інтима і адвентиція — без змін. У зоні анастомозу — виражена запальна інфільтрація, васкуляризація стінки аорти.

Випадок 4 
Клінічні дані: жінка, 22 роки (клінічні дані відсутні).
Клінічний діагноз: міксоматоз мітрального клапана — ­недостатність мітрального клапана II ступеня, недостатність аортального клапана, ХСН II стадії, артеріальна гіпертензія. Хронічний пієлонефрит. Спленомегалія. Сублейкемічний лейкоз.
Паталогоанатомічний діагноз
1. СМ: високий зріст, довгі тонкі кінцівки, арахнодактилія, довга і глибока грудна клітка, кіфосколіоз, пролапс мітрального клапана, псевдочотиристулковий мітральний клапан. Розшаровуюча аневризма грудного відділу аорти, аневризма легеневого стовбура.
2. Гіпертрофія міокарда та дрібновогнищевий склероз лівого шлуночка серця, бура індурація легенів, дилатація правого шлуночка і правого передсердя. Фібринозний плеврит і перикардит, облітерація порожнини перикарда. Некроз стінки аневризми аорти. Правобічний гемоторакс (3860 мл). Гостре малокрів’я внутрішніх органів, гідропічна дистрофія та уніцелюлярні некрози печінки та епітелію звивистих канальців нирок, фібринові депозити в капілярах легенів.
3. Множинні стигми дизембріогенезу та вади розвитку: чотирьохчасткові легені, подвоєння голівки підшлункової залози, відокремлення часток печінки, подвоєння папілярних м’язів лівого шлуночка серця, сідлоподібна матка, гіпоплазія селезінкової вени, застійна спленомегалія. Колоїдний зоб, гнійний пієліт.
Патогістологічне дослідження: при забарвленні зразків тканини аневризми за Хартом — еластичні елементи відсутні — тотальний лізис. При забарвленні за Ван-Гізоном на місці аневризми спостерігається розростання сполучної тканини з пучками колагенових волокон, ксантомними клітинами, запальними інфільтратами, накопиченням фібрину. Оточуюча жирова клітковина також пронизана запальними інфільтратами і фібрином, скупченнями гемолізованих ерит­роцитів.

Випадок 5
Клінічні дані: жінка, 39 років, із СМ. Основне захворювання проявлялося патологічними змінами з боку кісткової системи (високий зріст, доліхоцефалія, кіфосколіоз, килеподібна деформація грудної клітки), серцево-судинної системи (хронічна розшаровуюча аневризма аорти, пролапс стулок мітрального клапана), статевої системи (дворога матка). У квітні 1999 р. з приводу гострої розшаровуючої аневризми проведена операція протезування висхідної аорти і реконструкція аортального клапана. Безпосередньою причиною смерті стала недостатність кровообігу.
Клінічний діагноз: розшаровуюча аневризма аорти 1-го типу, стан після протезування висхідного відділу аорти (1999 р.). СМ. Гостра серцево-судинна і дихальна недостатність. Поліорганна недостатність. Гіпертонічна хвороба II стадії. ХСН III стадії.
Паталогоанатомічний діагноз
1. СМ — доліхоцефалія, високий зріст, кіфосколіоз, килеподібна грудна клітка, дворога матка, хронічна розшаровуюча аневризма аорти, тотальний тип із поширенням розшарування на плечеголовний стовбур, ліву загальну сонну, підключичну, обидві загальні здухвинні артерії та черевний стовбур; пролапс стулок мітрального клапана.
2. Пристінковий організований тромб несправжнього просвіту дуги аорти. Недостатність мітрального клапана (клінічно). Гіпертрофія міокарда лівого шлуночка (2,5 см), лівого передсердя (0,8 см) і правого шлуночка (0,6 см) з дилатацією порожнин серця. Загальне венозне повнокрів’я внут­рішніх органів. Набряк легенів і головного мозку.
3. Артеріальна гіпертензія: гіпертрофія міокарда лівого шлуночка (2,5 см), артеріо- і артеріологіаліноз нирок, підшлункової залози і головного мозку. Стан після протезування висхідної аорти і реконструкції аортального клапана (квітень 1999 р.) (рис. 1).

sindrommarfana2.jpg

Патогістологічне дослідження: аорта — вогнищева гіперплазія інтими, ділянки кістозного медіанекрозу, базофілії, розшарування медії з утворенням додаткового каналу і склерозом розшарованих країв, довкола розшарування визначаються мікро­кісти. Пристінково у несправжньому каналі аорти виявлені тромботичні маси з ознаками організації.

Випадок 6
Клінічні дані: чоловік, 41 рік, із СМ із розшаровуючою аневризмою аорти, якому була виконана операція з приводу цього захворювання — протезування висхідного відділу аорти. Розшарування поширювалося на сонні артерії, заповнені згустками крові, з формуванням несправжнього каналу і стискання їх просвіту поширеними ішемічними інфарктами головного мозку, що й стало безпосередньою причиною смерті хворого через 4 доби після операції.
Клінічний діагноз
1. СМ. Гостра розшаровуюча аневризма аорти (тип А), стан після операції надкоронарного протезування аорти.
2. Доопераційне порушення мозкового кровообігу, лівобічний геміпарез. Набряк головного мозку, кома.
Патологоанатомічний діагноз
1. СМ: розшаровуюча аневризма аорти на всьому протязі з поширенням на загальні сонні артерії, підвивих кришталика (клінічно), арахнодактилія. Операція «надкоронарне протезування аорти, анастомоз за Carbol».
2. Множинні вогнища енцефаломаляції стовбура, мозочка, підкіркових ядер та перивентрикулярних зон. Набряк головного мозку. Дрібновогнищева пневмонія.
Патогістологічне дослідження: аорта (висхідна, грудна, черевна) та сонні артерії: хаотичне розшарування і фрагментація еластичних та колагенових волокон, вогнищеві ділянки некрозу медії, дрібні кісти з базофільною речовиною, мукоїдизація, розшарування медії та адвентиції з крововиливами, вакуолізація гладком’язевих клітин.

Випадок 7 
Клінічні дані: жінка, 27 років, із СМ, що проявлявся зміною будови грудної клітки (килеподібна грудна клітка), арахнодактилією, високим зростом, розшаровуючою аневризмою аорти. Розшаровуюча аневризма аорти з розшаруванням стінки й утворенням двостовбурового просвіту на всьому протязі, побудованого із несправжнього каналу та істинного судинного просвітів, дистальне сполучення яких утворилося на рівні здухвинних артерій внаслідок розривів інтими. Через проксимальний і дистальний розриви, які з’єднували обидва канали аорти, здійснювався рух крові по псевдоканалу. Поширення розшарування на мезентеріальні артерії зі значним звуженням судинних просвітів призвело до тотальної гангрени тонкої і товстої кишки. Поліорганна недостатність призвела до смерті хворої.
Клінічний діагноз
1. СМ, розшаровуюча аневризма аорти, міксоматозна дегенерація мітрального клапана, коригована мітральна недостатність ІV ступеня (стан після протезування мітрального клапана на 12.10.2007 р.).
2. Гостра недостатність аортального клапана ІІІ ступеня. Гостре порушення мозкового кровообігу. Прогресуюча серцева недостатність. Розшарування аорти в грудному та черевному відділах. ХСН ІІБ стадії.
Паталогоанатомічний діагноз
1. СМ: килеподібна грудна клітка, арахнодактилія, високий зріст, міксоматоз і дегенерація мітрального клапана, розшаровуюча аневризма аорти з поширенням розшарування на ліву ниркову артерію, верхню та нижню мезентеріальні артерії, черевний стовбур з утворенням несправжнього каналу на всьому протязі аорти. Операція протезування мітрального клапана (12.10.2007 р.).
2. Розшаровуюча гематома мезентеріальних артерій; тотальна гангрена тонкої та товстої кишки. Дрібновогнищева нижньочасткова гнійно-фіброзна пневмонія. Множинні точкові субмукозні крововиливи в тілі шлунка. Вогнищевий міоліз та контрактура кардіоміоцитів. Субтотальний тубулонекроз нирок. Масивні центро- та інтрачасточкові некрози гепатоцитів. Набряк легенів. Набряк головного мозку.
3. Помірний атеросклероз аорти в стадії ліпосклерозу. Артеріальна гіпертензія: гіпертрофія міокарда стінки лівого шлуночка (1,8 см), артеріолонефросклероз, артеріолосклероз головного мозку і підшлункової залози. Хронічний катарально-слизистий бронхіт із вогнищевим пневмофіброзом та емфіземою легенів (рис. 2).

sindrommarfana3.jpg

Патогістологічне дослідження: дуга аорти: інтима — ­дифузна гіперплазія інтими (1/3 аортальної стінки) за рахунок гіперплазії еластичних і колагенових волокон; медіа — ознаки загальної дезорганізації (вогнищеві скупчення мукоїдних речовин, множинні кістоподібні порожнини, хаотичне розміщення гладком’язевих клітин із вираженими дистрофічними змінами); еластика — у потовщеній інтимі — гіпереластоз, внутрішня еластична мембрана розпрямлена і фрагментована у вигляді стрічки, медіа представлена аморфними блідими масами, поміж яких є окремі фрагменти еластичних мембран з ознаками витончення і розпрямлення або гіпереластозу, колагенові і ретикулярні волокна (колаген ІІІ і ІV) з нерівномірно вираженим склерозом. Безпосередньо в зоні розриву — ділянки повного лізису еластики та зони, представлені аморфними масами зі зміненими тинкторіальними властивостями, та група змінених фрагментованих еластичних волокон. У нижній третині медії — в зоні розриву — збережені та частково гемолізовані еритроцити, довкола зони розриву спостерігається вогнищева лейкоцитарна інфільтрація; адвентиція — в зоні розриву є ділянки лейкоцитарної і значної вогнищевої геморагічної інфільтрації.
У всіх випадках померлі із СМ мали аневризми висхідного відділу аорти з розшаруванням її стінки, які поєднувалися з іншими типовими ознаками цього синдрому. Причиною формування аневризми був кістозний медіанекроз і зміни еластичного каркаса аорти, які спостерігалися у всіх 7 померлих. В одному випадку, незважаючи на наявність виражених антропометричних змін і клінічної симптоматики, прижиттєвий клінічний діагноз СМ не був установлений.

Висновки
Представлені 7 випадків (5 жінок, 2 чоловіки віком від 22 до 41 року) із СМ (автопсії з 1986 по 2010 р) демонструють типові зміни серцево-судинної системи та опорно-рухового апарату. Усі хворі померли внаслідок розриву аневризми аорти — ­головного ускладнення типового прояву СМ. Різні варіанти трактування патоморфологічних і патогістологічних змін пояснюються різними підходами до діагностики патологоанатомів, що проводили автопсію.

Литература
1. Жураєв Р.К. Розриви і розшарування стінки аорти у хворих на синдром Марфана // Мистецтво лікування. — 2011; 7: 124–128.
2. Ситар Л.Л., Кравченко І.М., Кузик Ю.І. та ін. Клініко-морфологічний аналіз аневризм аорти при синдромі Марфана // Серце і судини. — 2004; 3 (7): 34–39.
3. Keramati Ali R., Sadeghpour Anita, Farahani Maryam M. et al. The non-syndromic familial thoracic aortic aneurysms and dissections maps to 15q21 locus // BMC Med. Genet. — 2010; 11: 143.
4. Pratt B., Curci J. Arterial elastic fiber structure. Function and potential roles in acute aortic dissection // J. Cardiovasc. Surg. — 2010; 51 (5): 647–656.
5. Siepe M., Loffelbein F. The Marfan syndrome and related connective tissue disorders // Med. Monatsschr. Pharm. — 2009; 32: 213.
6. Syyong H.T., Chung A.W.Y., Yang H.H.C. et al. Dysfunction of endothelial and smooth muscle cells in small arteries of a mouse model of Marfan syndrome // Br. J. Pharmacol. — 2009; 6:1597–1608.
7. Yu Wang, Hafid Ait-Oufella, Olivier Herbin et al. TGF-? activity protects against inflammatory aortic aneurysm progression and complications in angiotensin II-infused mice // J. Clin. Invest. — 2010; 120 (2): 422–432.
Поділитися з друзями: