Розділи: Рекомендації |

Дисліпідемії: діагностика, профілактика та лікування *

О.І. Мітченко, М.І. Лутай, Національний науковий центр «Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска» НАМН України, м. Київ
Методичні рекомендації Асоціації кардіологів України

Вступ
Стан проблеми
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) продовжують займати чільне місце в структурі смертності громадян України (65,2%). У переважній більшості випадків основою їх патогенезу є атеросклероз і атеротромбоз кровоносних судин, зумовлюючи в 67,5% розвиток ішемічної хвороби серця (ІХС), а в 21,8% — цереброваскулярних захворювань. В Україні протягом 2009 р. тільки за зверненням до лікаря зареєстровано понад 8,6 млн пацієнтів з ІХС, з яких особи зі стенокардією становили близько 36%.
Етіологія виникнення всіх ССЗ, основними клінічними проявами яких є ІХС, ішемічний інсульт і захворювання периферичних судин, — мультифакторна. Ряд чинників ризику, що пов’язані зі способом життя, такі як тютюнопаління, недостатня фізична активність, нераціональне харчування, ожиріння, поряд з іншими, що нерідко є наслідком попередніх, — артеріальною гіпертензією (АГ), цук­ровим діабетом (ЦД) 2-го типу та дисліпідемією, можуть бути модифіковані. Поряд з цим існують фактори ризику, такі як вік, чоловіча стать та спадковість, які не змінюються. Адекватне виявлення та усунення модифікованих факторів ризику з урахуванням тих, що не змінюються, стратифікація ризику та індивідуалізація терапії поряд із визначенням віддаленого прогнозу конкретного пацієнта суттєво поліпшить ефективність усіх заходів лікувально-профілактичної роботи в державі.
Цей проект рекомендацій Асоціації кардіологів України (АКУ) з діагностики, профілактики та лікування дисліпідемій як важливої та невід’ємної частини профілактики ССЗ є третьою редакцією АКУ, що пропонується замість опублікованих у 2004 і 2007 рр. та відповідає запропонованому в 2011 р. консенсусу Євро­пей­ського товариства кардіологів і Європейського товариства з атеросклерозу, присвяченому дисліпідеміям.
У цій редакції використані широковживані класи рекомендацій і рівні доказовості для оцінки терапевтичних підходів, що стали вже традиційними для більшості подібних методичних посібників. (табл. 1–2).

dislepidimiidiagnostika2.jpg

dislepidimiidiagnostika3.jpg

Визначення дисліпідемій
Дисліпідеміями слід вважати порушення функції та/або складу ліпідів та ліпопротеїнів крові, що можуть бути наслідком багатьох причин і здатні самостійно або у поєднанні з іншими факторами ризику спричиняти маніфестацію атеросклеротичного процесу. Насамперед слід враховувати підвищення загального холестерину (ХС) та ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), тому що саме з цими порушеннями пов’язане підвищення серцево-­судинного ризику (ССР). Їх корекція можлива за рахунок модифікації способу життя і застосування терапії.
Поряд із цими порушеннями найбільше значення має так звана атерогенна ліпідна тріада, що характеризується підвищенням рівня ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і пов’язаним із цим підвищенням рівня ТГ і «маленьких щільних часточок» ХС ЛПНЩ та зниженням рівня ХС ЛПВЩ.
Дисліпідемії можуть бути наслідком як генетичних порушень (первинні дисліпідемії), так/або супутніх захворювань (вторинні дисліпідемії).

Загальний кардіоваскулярний ризик
Визначення загального кардіоваскулярного ризику
Кардіоваскулярним ризиком слід вважати індивідуальний ризик розвитку атеросклеротичних серцево-судинних подій протягом певного часу.
Принципи оцінки ризику можуть бути визначені таким чином:
1) пацієнти із встановленими ССЗ; ЦД 2-го типу; ЦД 1-го типу з мікроальбумінурією; з дуже високими проявами тільки одного фактора ризику (загальний ХС > 8 ммоль/л (320 мг/дл); ХС ЛПНЩ > 6 ммоль/л (240 мг/дл); артеріальний тиск (AT) >180/110 мм рт. ст.); хронічним захворюванням нирок (ХЗН) класифікуються як пацієнти з високим та дуже високим рівнем кардіоваскулярного ризику і потребують активної модифікації всіх факторів ризику;
2) для всіх інших пацієнтів слід використовувати таблицю SCORE (рис. 1) з метою оцінки загального кардіоваскулярного ризику, оскільки дуже багато хворих мають комбінацію факторів ризику, що може призвести до несподівано високого рівня ризику, який негайно треба модифікувати. Індивідуальний 10-річний ризик серцево-судинної смертності визначається за таблицями SCORE відповідно до статі пацієнта, статусу курця, віку, АТ та рівня загального ХС (див. рис. 1). Треба усвідомлювати, що наявність додаткових факторів підвищує рівень ССР. Він може бути вищим за визначений за допомогою SCORE:

dislepidimiidiagnostika1.jpg

• у соціально незахищених верств населення;
• у малорухливих пацієнтів із центральним типом ожиріння, що підвищує дію багатьох факторів ризику;
• у пацієнтів із ЦД, ССР, у яких втричі вищий серед чоловіків і в 5 разів серед жінок, ніж визначений за SCORE.

Формули перерахунку:
Загальний ХС, ЛПНЩ і ЛПВЩ у ммоль/л × 38,7 = мг/дл
ТГ у ммоль/л × 88,6 = мг/дл
У виданих у 2011 р. спільних рекомендаціях Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства з атеросклерозу, присвячених дисліпідеміям, для визначення індивідуального ССР у цього контингенту пацієнтів запропоновано чотири варіанти таблиці SCORE залежно від рівня ХС ЛПВЩ — 0,8; 1,0; 1,4 і 1,8 ммоль/л.

Рівні ризику
Оцінка загального ССР відповідає усвідомленню серцево-судинного континууму. Визначення індивідуального ССР необхідно для проведення всього комплексу діагностичних і лікувальних заходів з метою:
• підвищення інформованості про можливий ССР та його небезпеку;
• запобігання подальшому зростанню загального ССР;
• сприяння заходам первинної профілактики.
Ризик також може бути підвищеним:
• в асимптомних пацієнтів із доклінічними проявами атеросклерозу, наприклад наявністю бляшок або потовщенням комплексу інтима-медіа (КІМ) загальних сонних артерій при ультразвуковому дослідженні (УЗД);
• у хворих із порушеннями функції нирок;
• у пацієнтів із наявністю в сімейному анамнезі випадків раннього виникнення великих серцево­судинних подій, що підвищує ризик в 1,7 раза у жінок та в 2 рази у чоловіків;
• на фоні низького рівня ХС ЛПВЩ та гіпертригліцеридемії (що було враховано при розробці таблиць SCORE у 2011 p.).
І навпаки, ССР може бути нижчим у пацієнтів із дуже високим рівнем ХС ЛПВЩ або випадками довголіття в сімейному анамнезі.
З огляду на ці міркування, можна запропонувати такі рівні загального ССР:
1. Дуже високий ризик встановлюється у пацієнтів, що мають:
• документовані ССЗ за даними інвазивного або неінвазивного тестування (наприклад коронарної ангіографії, ядерного магнітного резонансу, реєстрації атеросклеротичної бляшки за даними УЗД загальних сонних артерій), інфаркт міокарда в анамнезі, наявність коронарної реваскуляризації (черезшкірне коронарне втручання, аортокоро­нарне шунтування) та інші артеріальні реваскуля­ризації, ішемічний інсульт, захворювання периферичних артерій (ЗПА);
• ЦД 2-го типу, ЦД 1-го типу з наявністю ураження органамішені (наприклад мікроальбумінурія);
• помірне та тяжке ХЗН (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2);
• розрахований за допомогою таблиць на 10 років ризик SCORE > 10%.
2. Високий ризик встановлюється у пацієнтів, що мають:
• значне підвищення тільки одного фактора ризику (загальний ХС > 8 ммоль/л (320 мг/дл); ХС ЛПНЩ > 6 ммоль/л (240 мг/дл); AT > 180/­110 мм рт. ст.), сімейні дисліпідемії, тяжка АГ;
• розрахований за допомогою таблиць на 10 років ризик SCORE вищий чи дорівнює 5% і нижчий 10% (5% ≤ SCORE < 10%).
3. Помірний ризик установлюється у пацієнтів, які мають розрахований за допомогою таблиць на 10 років ризик SCORE вищий чи дорівнює 1% і нижчий 5% (1% ≤ SCORE < 5%). Багато осіб середнього віку належать до цієї категорії ризику. Цей ризик у подальшому змінюється з урахуванням раннього виникнення ССЗ у сімейному анамнезі, абдомінального ожиріння, фізичної активності, рівнів ХС ЛПВЩ, ТГ, С-реактивного білка, ліпопротеїну(а) (Лп(а)), фібриногену, гомоцистеїну, аполіпопротеїну (Апо) В і соціального класу.
4. Низький ризик встановлюється у пацієнтів, які мають розрахований на 10 років ризик SCORE менше 1% (SCORE < 1%).
У подальшому стратегія втручання визначається згідно з таблицею 3 залежно від загального ССР і рівнів ХС ЛПНЩ.

dislepidimiidiagnostika4.jpg

Оцінка лабораторних характеристик ліпідів і ліпопротеїнів крові
Для цих аналізів використовуються стандартизовані, комерційно доступні методи. Можуть широко застосовуватися експрес-методи з використанням тест-смужок для визначення рівня загального ХС та інших ліпідів і ліпопротеїнів плазми крові.
Найчастіше лабораторним шляхом визначаються тільки три складових ліпідного спектра, а саме: ХС, ТГ і ХС ЛПВЩ. Прогностично значущий ХС ЛПНЩ у цій ситуації обчислюють за формулою Friedewald*:
• у ммоль/л:
ХС ЛПНЩ = загальний ХС – ХС ЛПВЩ – (0,45 × ТГ);
• у мг/дл:
ХС ЛПНЩ = загальний ХС – ХС ЛПВЩ – (0,2 × ТГ).
Примітки: * — обчислення дійсне тільки, якщо концентрація ТГ < 4,5 ммоль/л (400 мг/дл). Помилка у визначенні ХС ЛПВЩ або ТГ у пацієнтів, що порушили дієтичні рекомендації перед здачею крові, неухильно може спричиняти помилку в обчисленні найбільш прогностично значущого ХС ЛПНЩ!
ХС не-ЛПВЩ розраховується метотом простого вирахування ХС ЛПВЩ із загального ХС та, на відміну від ХС ЛПНЩ, не вимагає, щоб ТГ були менше ніж 5 ммоль/л. Для оцінки ССР треба розглядати ХС не-ЛПВЩ < 4 ммоль/л (150 мг/дл) як цільовий рівень терапії.

Рекомендації щодо визначення ліпідного профілю з метою оцінки загального ССР
Визначення ліпідного профілю показане особам із:
• ЦД 2-го типу (І, С);
• встановленою ІХС (І, С);
• АГ (І, С);
• курцям (І, С);
• індексом маси тіла > 30 кг/м2 або окружністю талії > 94 см для чоловіків і > 80 см для жінок (І, С);
• з ранніми ССЗ у сімейному анамнезі (І, С);
• хронічним запальним захворюванням (І, С);
• ХЗН (І, С);
• сімейною диспіпідемією (І, С).
Визначення ліпідного профілю може бути застосоване у чоловіків віком старше 40 років і у жінок віком старше 50 років (ІІа, С).

Рекомендації щодо визначення ліпідів з метою скринінгу ризику ССЗ
• Визначення загального ХС рекомендоване для оцінки ССР за допомогою шкали SCORE (І, С)
• Визначення ХС ЛПНЩ рекомендовано використовувати при первинному аналізі ліпідів для скринінгу та оцінки ризику (І, С)
• Визначення ТГ дає додаткову інформацію щодо ризику і їх визначення показане для його оцінки (І, С)
• Зниження рівня ХС ЛПВЩ є потужним фактором ризику і їх оцінка рекомендована для визначення ризику (І, С)
• Підвищені рівні ХС не-ЛПВЩ варто розглядати як альтернативний маркер ризику, особливо при комбінованій дисліпідемії, ЦД, метаболічному синдромі (МС) чи ХЗН (ІІа С)
• Визначення Лп(а) варто рекомендувати в певних випадках при високому ризику і в осіб із ранніми ССЗ у сімейному анамнезі (ІІа С)
• Визначення апоВ варто розглядати як альтернативний маркер ризику, особливо при комбінованій дисліпідемії, ЦД, МС чи ХЗН (ІІа С)
• Співвідношення апоВ/апоА1 поєднує в собі інформацію щодо ризику і може бути рекомендоване для альтернативного скринінгу ризику (ІІb С)
• Співвідношення ХС не-ЛПВЩ/ХС ЛПВЩ може бути рекомендоване для альтернативного скринінгу ризику (ІІb С)

Рекомендації щодо визначення ліпідів з метою характеристики дисліпідемії до початку лікування
• Визначення ХС ЛПНЩ рекомендовано використовувати при первинному аналізі ліпідів (І, С)
• Визначення ТГ дає додаткову інформацію щодо ризику та рекомендоване для діагностики і вибору тактики лікування (І, С)
• Визначення ХС ЛПВЩ рекомендоване до початку лікування (І, С)
• Визначення ХС не-ЛПВЩ варто рекомендувати для подальшої оцінки комбінованої дисліпідемії та дисліпідемії при ЦД, МС чи ХЗН (ІІа, С)
• Визначення апоВ варто рекомендувати для подальшої характеристики комбінованої дисліпідемії та дисліпідемії при ЦД, МС чи ХЗН (ІІа, С)
• Визначення Лп(а) варто рекомендувати в певних випадках при високому ризику і в осіб із ранніми ССЗ у сімейному анамнезі (ІІа, С)
• Загальний ХС можна визначати, але, як правило, цього недостатньо для характеристики дисліпідемії до початку лікування (ІІb, С)

Рекомендації щодо визначення ліпідів як цільового показника в профілактиці ССЗ
• Рівень ХС ЛПНЩ рекомендовано використовувати як цільовий показник лікування (І, А)
• Рівень загального ХС слід використовувати як цільовий показник лікування, якщо інші аналізи недоступні (ІІа, А)
• Рівень ТГ необхідно визначати протягом лікування дисліпідемії з високим рівнем ТГ (ІІа, В)
• Рівень ХС не-ЛПВЩ слід розглядати як вторинний цільовий показник при комбінованій дисліпідемії, ЦД, МС чи ХЗН (ІІа, В)
• Рівень апоВ слід розглядати як вторинний цільовий показник лікування (ІІа, В)
• Рівень ХС ЛПВЩ не рекомендовано використовувати як цільовий показник лікування (III С)
• Співвідношення ХС не-ЛПВЩ/ХС ЛПВЩ та апоВ/апоА1 не рекомендовано використовувати як цільовий показник лікування I(II С)

Цільові рівні лікування
Цільові рівні при лікуванні дисліпідемій у першу чергу базуються на результатах клінічних дослід­жень. Останнім часом в усіх дослідженнях щодо зниження рівня ліпідів використовують рівень ХС ЛПНЩ як індикатор відповіді на терапію. Тому саме він залишається первинною метою у більшості стратегій лікування дисліпідемій.
При неможливості визначення ХС ЛПНЩ слід використовувати такі цільові рівні загального ХС згідно з Європейськими рекомендаціями (2007): < 5 ммоль/л для загальної популяції; < 4,5 ммоль/л для пацієнтів із високим ризиком і < 4,0 ммоль/л для пацієнтів із дуже високим ризиком.

Рекомендації щодо цільових рівнів ХС ЛПНЩ
• У пацієнтів із дуже високим ССР (встановлене ССЗ, ЦД 2-го та 1-го типу з ураженням органів-мішеней, помірне або тяжке ХЗН чи ризик за шкалою SCORE > 10%) цільовий рівень ХС ЛПНЩ < 1,8 ммоль/л (< 70 мг/дл) і/або > 50% зниження, якщо досягнути цільових рівнів не вдалося (І, А)
• У пацієнтів із високим ССР (значне підвищення одного фактора ризику, ризик за шкалою SCORE становить > 5%–< 10%) необхідно досягнути цільового рівня ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л (< 100 мг/дл) (ІІа, А)
• У пацієнтів із помірним ССР (ризик за шкалою SCORE становить > 1%–< 5%) варто досягнути цільового рівня ХС ЛПНЩ < 3,0 ммоль/л (< 115 мг/дл) (ІІа, С)

Модифікація способу життя для покращення ліпідного профілю плазми крові
Більшість доказів зв’язку харчування з ССЗ базуються на дослідженні впливу дієтичних змін на рівень ліпідів. Цей факт є достовірним, однак виявлено, що дієта може впливати на атерогенез, прямо чи через традиційні фактори ризику, такі як рівень ліпідів, глюкози та АТ. Вплив зміни способу життя та дієтичного харчування на ліпопротеїни узагальнений і представлений у таблиці 4.

dislepidimiidiagnostika5.jpg

Контроль маси тіла є однією з основних проблем сучасного суспільства. Помірне зменшення маси тіла і регулярні фізичні навантаження середньої інтенсивності дуже ефективні для профілактики ЦД 2-го типу, зменшують усі метаболічні порушення та фактори ССР, пов’язані з інсулінорезистентністю, часто асоційовані з абдомінальним ожирінням. Абдомінальне ожиріння визначається, якщо ­окружність талії ­становить у чоловіків > 94 см і > 80 см у жінок. Фі­зична активність повинна підтримуватися, метою є регулярні, щоденні фізичні вправи, тривалістю не менше ніж 30 хв/день.
Усі пацієнти мають бути проінформовані щодо корекції способу життя, що приводить до зниження ССР. Пацієнти з високим ризиком, зокрема особи з дисліпідеміями, по можливості, повинні отримати дієтичні рекомендації (табл. 5). Передові інноваційні стратегії дієтичного харчування сприяють нормалізації ліпідного профілю; вони базуються як на заміні деяких «ризикованих» компонентів їжі, так і на підтриманні вживання цільової «здорової» дієти; це так звані нутрієнти, що використовуються як альтернатива або додатково до ліпідознижувальної терапії. Обґрунтування призначення дієтичних продуктів при погіршенні здоров’я мають базуватися на результатах клінічних досліджень, що відповідають запропонованим потребам. Загалом даних щодо дієтичного харчування на сьогодні не достатньо. Суттєвим недоліком є відсутність довготривалих клінічних досліджень, що відображалося б на зміні ліпідного профілю і ССР.

dislepidimiidiagnostika6.jpg

Узагальнення щодо способу життя та вибору корисних продуктів для зменшення загального ССР
• У дієтичних рекомендаціях слід враховувати місцеву кухню; в будь-якому випадку необхідно заохочувати до споживання інших корисних страв
• Необхідно споживати різноманітні продукти. Калорійність їжі необхідно підбирати з урахуванням профілактики надмірної маси тіла та ожиріння
• Слід заохочувати до споживання фруктів, овочів, бобових, горіхів, цільнозернових злаків і хліба, риби (особливо жирної)
• Насичені жири необхідно замінити продуктами з мононенасиченими і поліненасиченими жирами рослинного походження з метою досягти < 35% добової калорійності за рахунок споживання жирів, у тому числі < 7% за рахунок насичених жирів і < 1% — трансжирів, а споживання продуктів харчування, що містять ХС, не має перевищувати 300 мг/добу
• Споживання солі необхідно зменшити до 5 г/добу, не використовувати настільну солонку та обмежувати використання солі під час приготування їжі, віддавати перевагу свіжим чи замороженим несоленим продуктам; багато готової їжі та напівфабрикати, включаючи хліб, містять багато солі
• Необхідно обмежити вживання алкоголю до помірного (< 10–20 г/добу для жінок та < 20–30 г/добу для чоловіків), а пацієнтам із гіпертригліцеридемією необхідно утриматися від алкоголю взагалі
• Необхідно обмежити вживання напоїв (безалкогольних напоїв) і продуктів із додаванням цукру, особливо пацієнтам із гіпертригліцеридемією
• Слід заохочувати до фізичної активності, поставивши за мету виконувати регулярні щоденні навантаження щонайменше по 30 хв/день
• Необхідно уникати активного і пасивного тютюнопаління

Препарати для лікування гіперхолестеринемії
Вторинна дисліпідемія може мати різні причини; можливість вторинної гіперхолестеринемії (ГХЕ) повинна бути врахована перед початком лікування.
Статини значною мірою знижують рівні загального ХС і ХС ЛПНЩ, а також серцево-судинну ­захворюваність і смертність при проведенні первинної та вторинної профілактики. Таким чином, вони є препаратами вибору при лікуванні ГХЕ.

Причини вторинної ГХЕ
• Гіпотиреоз
• Нефротичний синдром
• Вагітність
• Синдром Кушинга
• Нервова анорексія
• Імунодепресанти
• Кортикостероїди
Загальні стратегії
• Визначати загальний ССР у хворих
• Рекомендувати пацієнту модифікувати ССР
• Визначити цільовий рівень ХС ЛПНЩ відповідно до рівня ССР
• Оцінити необхідний відсоток зниження рівня ХС ЛПНЩ для досягнення цільового рівня
• Вибрати статин, застосування якого дасть змогу досягти цього зниження
• Оскільки відповідь на лікування статинами є індивідуальною, титрування дози для досягнення цільових рівнів є обов’язковим
• Якщо при застосуванні статинів не досягнуто результату, слід розглянути комбіновану терапію

Практичний підхід для досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ
У практичній діяльності доцільно враховувати необхідний відсоток зниження ХС ЛПНЩ, який визначається за допомогою таблиці 6. Для вибору раціонального препарату та дози слід використовувати результати метааналізу ефективності статинів згідно з рисунком 2. Непереносимість статинів, клінічний стан пацієнта і можливі взаємодії з супутніми препаратами слід також брати до уваги.

dislepidimiidiagnostika7.jpg

dislepidimiidiagnostika8.jpg

Рекомендації щодо медикаментозної терапії ГХЕ
• Необхідно призначати статини в максимально рекомендованих або максимально переносимих дозах для досягнення цільових рівнів (І, А)
• У разі непереносимості статинів необхідно призначити секвестранти жовчних кислот або нікотинову кислоту (ІІа, B)
• Інгібітор абсорбції ХС самостійно або в комбінації з секвестрантами жовчних кислот чи нікотиновою кислотою також можуть бути призначені при непереносимості статинів (ІІb, С)
• Якщо не вдалося досягнути цільових рівнів, слід призначити комбінацію статинів з інгібіторами або секвестрантами жовчних кислот, або нікотиновою кислотою (ІІb, С)

Препарати для лікування гіпертригліцеридемії
Гіпертригліцеридемія є фактором ризику ССЗ, проте до початку медикаментозної терапії необхідно врахувати можливі вторинні причини її розвитку.

Можливі причини гіпертригліцеридемії
• Генетична схильність
• Ожиріння
• ЦД 2-го типу
• Зловживання алкоголем
• Дієта з великим вмістом легкозасвоюваних вуглеводів
• Захворювання нирок
• Гіпотиреоз
• Вагітність (фізіологічне підвищення рівня ТГ удвічі протягом третього триместра вагітності)
• Аутоімунні порушення, такі як парапротеїнемія чи системний червоний вовчак
• Препарати:
– Кортикостероїди
– Естрогени (особливо пероральні)
– Тамоксифен
– Антигіпертензивні препарати: b-адреноблокатори (окрім карведилолу), тіазиди
– Ізотретиноїн
– Смоли, що зв’язують жовчні кислоти
– Циклоспорин
– Антиретровірусні препарати (інгібітори протеази)
– Психотропні препарати (фетотіазини, нейролептики другого покоління)

Рекомендації щодо медикаментозного лікування гіпертригліцеридемії
У пацієнтів із високим ризиком і рівнем ТГ > 2,3 ммоль/л (> 200 мг/дл), в яких не вдається знизити рівень ТГ шляхом модифікації способу життя, для зниження гіпер­три­гліцери­демії застосовують такі препарати:
• рекомендовано: фібрати (І, В)
• слід призначити: ніацин (ІІа, В)
• ніацин + ларопіпрант (ІІа, С)
• омега-3 жирні кислоти (ІІа, B).
• статини + нікотинова кислота* (ІІа, А).
• статини + фібрати* (ІІа, С).
• може бути призначено: комбінація з омега-3 жирними кислотами** (ІІb, В).
Примітки: *дані щодо додаткового зниження рівня ліпідів порівняно з монотерапією; **дані щодо попередження ССЗ при застосуванні комбінованої терапії в цілому обмежені.

Окончание читать здесь


* Затверджено на XII Національному конгресі кардіологів України.
Поділитися з друзями: