Розділи: Лекція |

Метаболічні ефекти бета-блокаторів *

О.М. Радченко, кафедра внутрішньої медицини № 2 Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького
Untitled
Вплив на вуглеводний обмін

Історичний аспект проблеми
Бета-адренорецептори є універсальними рецепторами, які присутні практично на всіх клітинах. У 1948 р. Раймонд Олквіст (Ahlquist R.P.) (рис. 1) описав ряд симпатоміметичних амінів, які здійснюють вплив на адренотропні рецептори органів та систем (Ahlquist R.P. A study of adrenotropic receptors // Am. J. Physiol. – 1948. – V. 153. – Р. 586­600).

Подальше вивчення цього питання дало змогу виділити дві групи адренорецепторів: a- та b-, названі так вперше N.C. Moran та M.E. Perkins (1958). У 1967 р. А. Ландс (Lands A.M. Sympathetic receptor action // Am J Physiol.– 1952. – V. 169. – Р. 11­21) довів існування двох підтипів b-рецепторів (b1- та b2-), хоча вперше така гіпотеза була сформульована у 1906 р. H.H. Dale (Dale H.H. On some physiological actions of ergot // J. Physiol. – 1906. – V. 34.– Р. 163­- 206). Пізніше були описані інші підтипи адренорецепторів та їх варіації. Нині вважається, що на поверхні ефекторних клітин існують 9 підтипів адренергічних рецепторів: 6 a­рецепторів (a1a-, a1b-, a1d-, a2a-, a2b-, a2c-) та 3 b-рецептори (b1-, b2-, b3-). Усі адренергічні рецептори мають подібну складну білкову структуру та виявляються в усіх органах та структурах організму. Кожна клітина має величезну кількість рецепторів (близько 16 000 на мембрані однієї ендотеліальної клітини [29]). Кількість адренорецепторів, щільність їх різних підкласів, переважна локалізація залежать від ефекторного органа. На клітинах того чи іншого виду спостерігається переважання певних типів рецепторів, які зумовлюють основні ефекти та можливість їх фармакологічної корекції. Найбільше значення для внутрішньої медицини має блокада b-­адренорецепторів. Результати останніх досліджень 2010 р. свідчать, що роль b-блокади остаточно не встановлена та продовжує вивчатися [34]. Дотепер клінічно апробовано більше 200 з  3000 речовин, які визначені як b-адреноблокатори (b-АБ). Препарати цього класу широко використовуються в кардіології та некардіологічній практиці, включені до стандартів лікування не лише артеріальної гіпертензії (АГ), але й ішемічної хвороби серця (ІХС), аритмій, серцевої недостатності, метаболічного синдрому (МС) [20, 21]. Не менш важливим є використання b-АБ у хворих на мігрень, гіпертиреоз, глаукому [9].
З урахуванням рекомендацій щодо тривалого застосування b-АБ важливе місце посідають їх метаболічні ефекти щодо вуглеводного та ліпідного обміну, що стало предметом запеклих наукових дискусій останнім часом і тому вимагає детального вивчення. Використання b-АБ за умов порушеного вуглеводного обміну – це найбільш дискусійне питання, процес вирішення якого порівнюють із коливанням маятника, оскільки тривалий час вважалося, що b-АБ унаслідок їх несприятливих метаболічних впливів протипоказані хворим на цукровий діабет (ЦД) [20, 21].

Патогенетичні механізми порушень вуглеводного обміну b-блокаторами
Вуглеводний обмін – складний процес, основними регуляторними органами якого виступають печінка та підшлункова залоза [1, 16], яка виробляє інсулін (схема 1).

Крім того, слід брати до уваги роль контрінсулярних гормонів, основними з яких є глюкагон, гормони щитоподібної залози та надниркових залоз (глюкокортикоїди), гормон росту. Контрінсулярні ефекти мають також катехоламіни, які стимулюють глікогеноліз у печінці та м’язах внаслідок збільшення синтезу цАМФ всередині клітини. Як і інші органи та системи організму, відповідальні за обмін вуглеводів клітини містять на поверхні безліч рецепторів, у т.ч. адренорецептори. Однак на відміну від кардіоміоцитів адренорецептори клітин підшлункової залози та печінки менш вивчені, тому дані літератури щодо підтипів рецепторів є неоднозначними. Проте не виникає сумніву, що на клітинах одночасно існують рецептори з  протилежною дією [4, 29, 30] (табл. 1).

Хоча адренорецепція обміну глюкози остаточно не встановлена, вважається, що клітини підшлункової залози мають b3-­рецептори, блокада яких у панкреатичних острівцях зумовлює зменшення секреції інсуліну та глюкагону. Протилежну дію має блокада a2-­рецепторів на тих же клітинах. Блокада b2-­адренорецепторів (за іншими даними b1­- чи b3-) у гепатоцитах призводить до сповільнення глікогенолізу та глюконеогенезу в печінці, що у свою чергу призводить до зменшення вивільнення інсуліну. Блокада b3-­рецепторів на адипоцитах послаблює ліполіз [30] та викликає зміну чутливості до інсуліну, що дотепер остаточно не вивчено (табл. 1).
Тому вплив b-АБ на 2-й та 3-й підтипи адренорецепторів може призводити до змін вуглеводного метаболізму: зменшення продукції інсуліну, сповільнення (послаблення) ліполізу та гіпоглікемії та зменшення продукції контрінсулярних гормонів, що ще більше порушує внутрішню регуляцію вивільнення інсуліну. Це разом із блокадою b3-­рецепторів, які розташовані у панкреатичних острівцях, може супроводжуватись підвищенням глікемії та появою інсулінорезистентності, що у свою чергу провокує хибне коло МС, складові частини якого ще більше обтяжують одна одну. Проте усі відомі сучасні b-АБ, широко застосовувані в кардіології, це передовсім блокатори b1-рецепторів (кардіоселективні), які не є основними рецепторами клітин підшлункової залози, печінки, жирової тканини та щитоподібної залози, що опосередковують вуглеводний обмін. Тому сучасні b-АБ не мають такого впливу на параметри вуглеводного метаболізму, хоча за умов використання їх у високих дозах вони діють як неселективні, тобто можуть викликати певні метаболічні ефекти.
Негативна дія b-АБ на вуглеводний обмін була описана практично одночасно з обгрунтуванням можливості та доцільності їх використання. Відомо, що у хворих на ЦД 1-го типу неселективні b-АБ підвищують небезпеку прихованої гіпоглікемії, а після парентерального введення інсуліну вони стримують повернення рівня глікемії до нормального [30]. Небезпека прихованої гіпоглікемії зумовлена тим, що b-АБ можуть маскувати її клінічні прояви, зокрема тремор та тахікардію. Проте інші ознаки гіпоглікемії (пітливість) залишаються, а діагностична цінність їх зростає [9, 30]. Крім того, описано, що неселективні та кардіоселективні b-АБ підвищують резистентність тканин до інсуліну та рівень глікозильованого гемоглобіну [30, 37]. До того ж негативну дію на вуглеводний обмін доповнює описаний судинозвужувальний вплив перших неселективних b-АБ, що має особливе значення для хворих на ЦД, який часто ускладнюється периферичними ангіопатіями. Крім того, b-АБ негативно впливають на ліпідний обмін, який патогенетично пов’язаний з вуглеводним [6, 36].

Доказова медицина щодо впливу b-АБ на вуглеводний обмін
У деяких дослідженнях (Captopril Preven­tion Project, CAPP; Losartan Intervention For End point reduction in hypertension, LIFE; International Verapamil­Trandolapril Study, INVEST) за умов застосування b-АБ було відмічено більш високу частоту виявлення ЦД. Однак цей факт вимагає певних пояснень. За одним твердженням, в дослідженні LIFE частота розвитку ЦД при застосуванні атенололу була на 25% вищою, ніж при лікуванні лозартаном. Проте така інформація є відносною та методично неправильною, оскільки абсолютні значення досить невеликі (8 та 6% відповідно), а  отже, різниця становить лише 2%. Крім того, у  цих хворих немає даних щодо проведення рандомізації за факторами ризику розвитку ЦД [5]. Більшість клінічних досліджень не показує негативних впливів b-АБ на вуглеводний обмін. Більше того, в дослідженні UKPDS (2723 хворих на ЦД та ІХС) виявлено більш низький рівень глюкози натще у пацієнтів, які приймали b-АБ, що супроводжувалося зниження смертності. Навіть через 9 років застосування препаратів (у тому числі b-АБ) не було виявлено різниці в рівнях глікозильованого гемоглобіну між хворими, які приймали ІАПФ та b-АБ, тоді як смертність у групі b-АБ була нижчою. Продовжуються рандомізовані дослідження ефективності та безпеки застосування целіпрололу та буціндололу, які в  Україні не застосовуються.
Із часів використання перших неселективних препаратів залишилась думка, що b-АБ підвищують ризик розвитку гіпоглікемії. Проте в жодному сучасному дослідженні не виявлено ні порушення в пацієнтів сприйняття початку епізоду гіпоглікемії, ні зростання ризику таких епізодів загалом [2, 33]. Дослідження ефективності лікування 13 000 хворих літнього віку не виявило підвищення частоти розвитку гіпоглікемії на фоні застосування b-АБ. Більше того, ризик розвитку важкої гіпоглікемії серед осіб, які приймали b-АБ, був нижчим, ніж за умов застосування інших груп гіпотензивних препаратів [11, 31]. Тобто селективні b-АБ не викликали підвищення частоти епізодів гіпоглікемії та не впливали на швидкість повернення зниженого рівня глюкози до норми.

Основні b-АБ та їх вплив на вуглеводний метаболізм
Виявилося, що вплив b-АБ на параметри вуглеводного метаболізму не був однаковим в межах групи. Він залежав від основних властивостей препарату, що дає змогу точно вибирати найбільш доцільний засіб для лікування пацієнта у конкретній ситуації. Важливість цієї ситуації особливо посилюється у світлі того, що останніми дослідженнями доведено, що у хворих на гострий коронарний синдром та інфаркт міокарда (ІМ) часто виявляються порушення вуглеводного обміну [17], хоча такі стани є беззаперечними показаннями до призначення b-АБ.
Атенолол – кардіоселективний гідрофільний препарат – широко представлений на українському ринку (табл. 2), проте у метаболічному плані вважається найбільш небезпечним. Його перевагою є низька вартість, що робить його доступним для малозабезпечених верств населення [15].

Найбільш метаболічно несприятливою виявилась комбінація атенололу з діуретиком, що підтверджується даними доказової медицини. У дослідженні (Anglo­Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, ASCOT) за умов лікування атенололом та діуретиком ЦД розвинувся у 8,3%, а у групі «амлодипін + периндоприл» – у 5,9%; проте не вказано, що була попередньо проведена рандомізація за факторами ризику розвитку ЦД [5]. Таким чином, цей препарат можна розглядати як основу лікування лише за умови монотерапії, яка, однак, досить рідко є достатньо ефективною.
Бетаксолол (табл. 3) – селективний b-АБ з більш ніж 24­-годинною дією без власної симпатоміметичної дії та мембраностабілізуючого ефекту – вважається одним із найкращих препаратів вибору за умов наявності ЦД та МС [13].

Продемонстровано відсутність впливу бетаксололу на рівень глюкози натще [24]. Через 3 міс застосування бетаксололу у хворих на гіпертонічну хворобу та стабільну стенокардію на фоні ЦД чи порушення толерантності до глюкози (18 осіб) відмічалась нормалізація вмісту глюкози в крові (з 6,4 ± 1,1 до 5,4 ± 0,4 ммоль/л) та інсуліну натще (з 22,3 ± 6,2 до 16,9 ± 3,8 мОд/мл), а необхідності підвищення дози пероральних протидіабетичних засобів не виникало. Такий ефект на вуглеводний метаболізм автори пояснюють дотриманням дієти та дією препаратів. У 12 аналогічних хворих без порушення вуглеводного обміну цукор крові, інсулін натще та індекс НОМА (від Homeostatic model assessment, показник інсулінорезистентності; розраховується за формулою: інсулін натще [мОд/мл] х глюкоза натще [ммоль/л] / 22,5) через 3 міс також не змінились [13]. До переваг також належить можливість застосування бетаксололу один раз на добу, що поліпшує комплаєнс.
Бісопролол (табл. 4) – один з найбільш селективних b-АБ без внутрішньої симпатоміметичної активності – також вважається метаболічно нейтральним.

Результати вітчизняного дослідження КОНТУР (КОНкор: Тактика Уменьшения Риска) із включенням 4199 хворих показали, що застосування бісопрололу (конкор, Nycomed, Німеччина/Австрія) не супроводжувалося суттєвими змінами рівнів глюкози, у т.ч. у хворих із ЦД 2-го типу [3]. Метаболічно нейтральними та аналогічними за дією виявилися бісопролол­-лугал (Україна) та бісопролол­-ратіофарм (Німеччина), місяць застосування яких у групах по 30 пацієнтів не показав змін рівня глюкози: 4,6 ± 0,7 та 4,4 ± 0,3 ммоль/л і 4,9 ± 0,2 та 5,1 ± 0,2 ммоль/л відповідно [23]. Рівень параметрів вуглеводного обміну перевірявся через 1; 2; 3 та 6 міс. терапії, причому істотних змін не було виявлено.
Застосування бісопрололу (бісопрофар, «Тева», Ізраїль) протягом 30 днів не приводило до змін рівня глюкози [10]. Через 2 міс після лікування у 30 хворих на АГ вміст глюкози крові не підвищився (4,9 ± 0,2 та 5,1 ± 0,2 ммоль/л) [19]. Дослідження, проведені в Інституті кардіології ім. М.Д.Стражеска НАМН України, показали, що застосування бісопрололу (бісопрололу фумарату) упродовж 3 міс не мало впливу на вуглеводний обмін навіть у пацієнтів із ЦД: у 22 хворих на АГ, МС та ЦД 2-го типу вміст глюкози становив 6,4 ± 1,1 та 6,2 ± 0,4 ммоль/л, рівень інсуліну натще 22,3 ± 6,2 та 22,5 ± 3,8 мОд/мл, індекс НОМА 6,3 ± 1,2 та 6,2 ± 1,1 ум. од. У 23 пацієнтів з аналогічними характеристиками, але без ЦД, відповідно: вміст глюкози 5,3 ± 0,2 та 5,0 ± 0,3 ммоль/л, рівень інсуліну натще 10,7 ± 3,4 та 11,1 ± 2,1 мОд/мл, індекс НОМА 2,4 ± 0,9 та 2,4 ± 0,8 ум. од. [14]. На рівень глюкози не впливав і більш тривалий курс лікування. Так, є дані про те, що застосування бісопрололу (бісостад, Stada Arzneimittel AG, Німеччина) не приводило до змін рівня глюкози у  30  хворих із серцевою недостатністю через 6 міс лікування (4,6 ± 0,7 та 4,2 ± 0,6 ммоль/л) [8].
Карведилол (табл. 5) – неселективний b-АБ і селективний блокатор постсинаптичних a1-­адренорецепторів з додатковими вазодилатуючими та антиоксидантними властивостями – також не має несприятливих метаболічних ефектів на метаболізм глюкози.

У рандомізованому клінічному дослідженні Glycemic Effects in Diabetes Mellitus Carvedilol­Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) застосування карведилолу в дозі 35 мг/доб не супроводжувалось зростанням плазмової концентрації глікозильованого гемоглобіну та збільшення маси тіла [6]. Вважається, що карведилол на відміну від інших b-АБ не тільки не зменшує, а навпаки, підвищує чутливість тканин до інсуліну (рис. 2) [12], тобто знижує інсулінорезистентність [36]. Блокада a1-­адренорецепторів, притаманна цьому препарату, сприяє поліпшенню кровообігу в скелетних м’язах, що, відповідно, збільшує інсулін­опосередковане надходження глюкози до міоцитів. Суттєвого впливу карведилолу на рівень глюкози не відмічали й інші лікарі [8, 22].

Метопролол (табл. 6) – кардіоселективний b-АБ без внутрішньої симпатоміметичної та мембраностабілізуючої дії, з частковим вазодилатуючим ефектом – належить до найчастіше вживаних b-АБ. Пролонговані форми застосовуються раз на добу, звичайні – 2 рази.

Згідно з даними рандомізованого клінічного досліджен­ні GEMINI, метопролол у високій дозі (метопрололу тартрату 254 мг/добу) сприяв підвищенню плазмової концентрації глікозильованого гемоглобіну та збільшенню маси тіла [6, 28]. Однак за іншими даними, тривале застосування метопрололу (метопрололу тартрату) не призводило до негативних змін рівня глюкози у 30 хворих із серцевою недостатністю через 6 місяців лікування (4,4 ± 0,6 та 4,5 ± 0,7 ммоль/л) [8]. Застосування метопрололу (егілок, EGIS Pharmaceuticals PLC, Угорщина) у 5 пацієнтів з  супутнім ЦД серед 37 постінфарктних хворих не призвело до погіршення ЦД в жодному випадку [18].
Небіволол (табл. 7) – високоселективний b-АБ третього покоління, який модулює синтез азоту ендотелієм судин та викликає ендотелій­залежну вазодилатацію – також не має негативного впливу на вуглеводний метаболізм [35].

Детально метаболічний профіль небівололу розглянуто у роботі E. Agabiti, D. Rizzoni «Metabolic Profile of Nebivolol, a b-adrenoreceptor Antagonist with Unique Characteristics» «Метаболічний профіль небівололу та його місце в лікуванні хворих на АГ» (Drug, 2007) [26]. За даними авторів, за умов застосування небівололу вміст глюкози в плазмі не змінився, а рівень інсуліну знизився на 10% [26]. Досвід використання небівололу у відділенні кардіології Ендокринологічного наукового центру Російської АМН свідчить, що терапія небівололом сприяє поліпшенню чутливості тканин до інсуліну (значно зменшилася частка пацієнтів із інсулінорезистентністю) та оптимізації ліпідного обміну [1, 7]. При терапії небівололом знижувався рівень глікозильованого гемоглобіну та зменшувався ступінь мікроальбумінурії (тобто препарат виявляв нефропротекторну дію) [27].

Засади застосування b-блокаторів у хворих із порушеннями вуглеводного обміну
Таким чином, загроза негативної дії b-АБ на параметри вуглеводного метаболізму перебільшена, оскільки клінічні дослідження їх не виявили. Переважно вона стосується неселективних препаратів та комбінацій атенололу з тіазидами. Проте призначення b-АБ хворим на ЦД та МС не просто доцільне, а має пряме патогенетичне обгрунтування, оскільки описано прямий кореляційний зв’язок між інсулінорезистентністю та підвищеною симпатоадреналовою активністю [11, 25]. Призначення b-АБ у таких випадках може розірвати таке замкнуте коло, зменшуючи симпатоадреналову активність та інсулінорезистентність, яка є основою усіх патофізіологічних змін. У 2003 р. у рекомендаціях Об’єднаного національного комітету США з профілактики, розпізнавання, оцінки та лікування підвищеного артеріального тиску b-АБ було включено до препаратів першого ряду гіпотензивної терапії у хворих на ЦД [38]. Крім того, застосування b-АБ у пацієнтів із МС необхідне з метою профілактики раптової серцевої смерті, запобігання розвитку ішемії міокарда, зниження ризику розвитку гострого ІМ та мозкового інсульту. Особливо вони показані за умов поєднання ЦД чи МС з ІХС (стенокардія, перенесений ІМ), аритміями (екстрасистолія). Встановлено, що серед 2723 хворих на ЦД та ІХС, які отримували b-АБ, виявлено більш низькі рівні вмісту глюкози та смертності, а частота серцево­судинних ускладнень не перевищувала аналогічну за умов застосування інших серцевих препаратів.
Аналіз рекомендацій Європейського товариства з кардіології (ESC) і Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) 2007 р. дав змогу зробити такі висновки [32]:
1) з метою досягнення задовільного контролю артеріального тиску хворий на ЦД, як правило, потребує комбінації декількох гіпотензивних препаратів; одним з них може бути b-АБ (у яких саме випадках вони рекомендуються, не зазначено). Перевага надається ІАПФ та блокаторам рецепторів до ангіотензину­-ІІ;
2) препарати b-АБ (метопрололу сукцинат, бісопролол, карведилол) рекомендуються як терапія першої лінії у хворих на ЦД із серцевою недостатністю;
3) b-АБ мають найвищий рейтинг доказовості щодо кращого прогнозу після гострого ІМ.
Із урахуванням того, що у хворих на ЦД, які лікувались неселективними b-АБ, описано парадоксальне підвищення артеріального тиску з рефлекторною брадикардією внаслідок підвищення рівня адреналіну на фоні гіпоглікемії, препаратами вибору можна вважати тільки селективні засоби. Слід зберігати обережність під час призначення b-АБ пацієнтам із початковими стадіями порушення вуглеводного обміну (табл. 8).

Таким чином, селективні b-АБ бетаксолол, бісопро­лол, карведилол, метопролол та небіволол не мають негативного впливу на метаболізм глюкози, не призводять до погіршання метаболічного стану у хворих із уже наявним ЦД, не викликають та не приховують гіпоглікемії, що підтверджується як простими, так і рандомізованими дослідженнями. Тому слід призначати їх за показаннями усім пацієнтам, незалежно від стану вуглеводного обміну та з обов’язковим його контролем.

Бета-блокатори та ліпідний обмін
У попередній частині розглянуто основні ефекти дії b-АБ на вуглеводний метаболізм, який часто неможливо відокремити від ліпідного метаболізму, оскільки і глюкоза, і жири є основними джерелами енергії в організмі, а  кінцевий продукт гліколітичного циклу ацетил­коензим­ А бере також участь у синтезі тригліцеридів (ТГ), жирних кислот, холестерину (ХС), стероїдів. Не менш дискутабельним сьогодні є вплив класу b-АБ на стан ліпідного метаболізму, оскільки частота таких порушень у популяції невпинно зростає. Дані, отримані у ході епідеміологічного обстеження в Україні, свідчать, що тільки 51% чоловіків та 42% жінок мають нормальну масу тіла, а ожиріння діагностовано у 12% чоловіків та 20% жінок, причому частота надмірної ваги та ожиріння стрімко зростає з віком хворих. Особливо яскраво цей процес фіксується в осіб, що мешкають у сільській місцевості [7]. Проте застарілі уявлення про негативний вплив b-АБ на ліпідний метаболізм часто стають перешкодою раціональному застосуванню цих препаратів у кардіології та інших галузях медицини.

Патогенетичні механізми порушень ліпідного обміну b-блокаторами
Як і інші органи та системи організму, клітини, що відповідають за ліпідний метаболізм, серед величезної кількості рецепторів містять на своїй мембрані адренорецептори. На відміну від рецепторів кардіоміоцитів адренорецептори клітин печінки та жирової тканини менш вивчені, тому дані літератури щодо їх підтипів неоднозначні (табл. 9). Труднощі ідентифікації також зумовлені тим, що одночасно на клітинах існують рецептори з протилежною дією [3, 23, 24].

Жировий обмін включає два процеси – ліпогенез (синтез жовчних кислот і ліпопротеїнів, який має найбільш інтенсивний перебіг у печінці та жировій тканині) та ліполіз (гідроліз ліпідів під дією ліпази з утворенням неестерифікованих жирних кислот). Провідним фактором активації ліполізу в адипоцитах є b-адренергічна система та натрійуретичний пептид, які активуються в умовах фізичної активності чи стресу: збільшення адренергічного тонусу разом зі зростанням концентрації кортизолу призводить до підвищення рівня вільних жирних кислот у крові. J.L. Day, J. Metcalf, C.N. Simpson (1982) висловили гіпотезу, що саме через зміну концентрацій ліпідів плазми стрес пов’язаний із кардіоваскулярними подіями [25].
Гормональна регуляція жирового обміну досить складна. Ліполітичну дію мають гормони гіпофізу, передусім соматотропний, адренокортикотропний, тиреотропний. Активують ліполіз також гормони щитоподібної залози. Різке збільшення ліполізу відбувається також за умов запалення у жировій тканині, що описано в осіб з ожирінням чи ЦД 2-го типу [6]. Інсулін, навпаки, пригнічує ліполіз, що призводить до збільшення утворення вільних жирних кислот крові при ЦД. Слід пам’ятати, що активація симпатичної нервової системи за умов ожиріння, яка відбувається внаслідок збільшення продукції лептину, гіперінсулінемії, надлишкового вмісту в крові вільних жирних кислот, також призводить до виникнення АГ [6].
У бурій та білій жировій тканинах та скелетних м’язах переважно розташовані b3-­рецептори, блокада яких призводить до пригнічення активності ліпопротеїнліпази, що каталізує ліпіди крові та розщеплення ТГ до вільних жирних кислот. Тобто b-­блокада супроводжується підвищенням вмісту ТГ в крові [1, 9] (схема 2).

Увагу дослідників останнім часом привертають b-­рецептори жирової тканини, оскільки саме їх блокада поряд з блокадою b2-­рецепторів може призводити до метаболічних порушень ліпідного обміну та збільшення маси тіла [10], а впливати на їх активність можна шляхом медикаментозної корекції порушень ліпідного метаболізму.
Потенційними механізмами впливу b-блокади можна вважати збільшення маси тіла, зменшення чутливості тканин до інсуліну, що опосередковується b2-­адренорецепторами і пригніченням периферійного інсулінозалежного засвоєння глюкози та ймовірним зменшенням мікроциркуляції в скелетних м’язах, що ще більше порушує утилізацію глюкози [4, 30]. Механізм збільшення маси тіла за умов застосування b-АБ остаточно не відомий. Вважається, що у  цьому відіграють роль сповільнення загального метаболізму на 10­-12%, зміни забезпечення температурного балансу [20] та споживання кисню тканинами, обмеження надмірної рухливості [2].
Таким чином, загальним класовим ефектом дії b-АБ є  сповільнення процесів ліполізу, що приводить до певних клінічних наслідків. Дійсно, перші з описаних неселективних b-АБ негативно впливали на ліпідний обмін. Їх застосування супроводжувалось підвищенням у крові рівня загального ХС зі збільшенням атерогенних фракцій (ЛПНЩ та ЛПДНЩ), ТГ та зниження вмісту антиатерогенного ХС ЛПВЩ, що загалом призводить до підвищення атерогенності сироватки крові [16, 24, 25]. Однак слід пам’ятати, що аналогічно із описом впливу на метаболізм глюкози такі ефекти b-АБ були визначені для першого b-­блокатора у клінічній кардіології – неселективного пропранололу [14], за відкриття якого Джеймс Блек 1988 р. отримав Нобелівську премію. Проте синтез нових селективних b-АБ привів до відкриття засобів із більш сприятливими властивостями, які не мали такого негативного впливу на параметри ліпідного метаболізму. Сучасні b-АБ є передусім b1­-блокаторами. Фармакологічна блокада b1­- та b2-адренорецепторів супроводжується компенсаторною активацію незаблокованих b-рецепторів, що викликає до пригнічення ліпопротеїнліпази, яка відповідає за розщеплення ТГ, та відповідне зменшення вільних жирних кислот у крові [24, 25].
Крім того, дискутуючи про вплив b-АБ на ліпідний метаболізм, слід брати до уваги життєво важливу доцільність призначення b-АБ. Саме хворі з ожирінням чи МС є групою високого ризику щодо основних кардіоваскулярних подій (інфаркти, інсульти), що вимагає використання b-АБ. Велике значення має те, що метаболічна нейтральність сучасних b-АБ супроводжується виявленою позитивною дією на ремоделювання судин, що зумовлює певний антиатеросклеротичний ефект. Такі клінічні дані, отримані на початку ХХІ ст., виявились несподіваними. Першим клінічним дослідженням, яке показало антиатеросклеротичні властивості b-АБ, стало Beta­blocker Cholesterol­lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS, 2001), в якому вивчався вплив низьких доз метопрололу тривалої дії (25 мг) на прогресування потовщення комплексу інтима-­медіа сонних артерій у пацієнтів із безсимптомним перебігом атеросклеротичного процесу. Виявилося, що метопролол сповільненої дії за умов 1,5-3­-річного його застосування істотно зменшував потовщання комплексу інтима­-медіа в ділянці біфуркації сонної артерії, а також знижував загальну смертність та частоту серцево­судинних ускладнень. Пізніше у дослідженні Effect of Long-Term Treatment of Metoprolol СR/XL on Surrogate Variables for Atherosclerotic Disease study (ELVA, 2002) також було отримано підтвердження антиатеросклеротичної дії b-АБ (метопрололу).
На особливу увагу заслуговує патогенетичне обгрунтування використання селективних b-АБ у жінок в постменопаузному періоді, коли внаслідок гіпо­естрогенемії та відносної гіперандрогенемії у сукупності з абдомінальним ожирінням формуються умови для АГ та гіперфункції симпатоадреналової системи [8].

Доказова медицина щодо впливу b-АБ на ліпідний обмін
На відміну від вивчення впливу на вуглеводний обмін дані щодо змін ліпідного метаболізму під дією b-АБ досить незначні. Так, в рандомізованому перехресному дослідженні виявлено значне підвищення вмісту ТГ, загального ХС та ЛПДНЩ на фоні зниження рівня ЛПВЩ та вільних жирних кислот під впливом атенололу, метопрололу, пропранололу та окспренололу [25], хоча це дослідження чотирьох засобів проведено за участю лише 53 пацієнтів. У той же час зростання концентрації ТГ плазми було більш вираженим за умов застосування неселективних препаратів пропранололу та окспренололу, ніж атенололу чи метопрололу [25].
Під час дослідження в Осло, яке не було присвячене вивченню ліпідного обміну, виявлено зниження вмісту ЛПВЩ та підвищення рівня ТГ під впливом комбінації пропранололу з тіазидним діуретиком (гідрохлоротіазид). Проведені після того спеціальні дослідження з вивчення ефектів b-блокаторів на метаболізм ліпідів дали змогу встановити, що пропранолол знижує рівень ЛПВЩ у 13%, підвищує коефіцієнт атерогенності у 15% та рівень ТГ у 24% хворих. Додавання до комплексу лікування b-адреноблокатора празозину призводило до зменшення цих ефектів пропранололу. Піндолол з високою симпатоміметичною активністю суттєво не змінював загальний вміст ХС, ЛПНЩ, ЛПВЩ, ТГ, тоді як комбінація піндололу з празозином, навпаки, знижувала рівні як ЛПНЩ, так і ЛПВЩ [27].

Основні b-АБ та їх вплив на ліпідний метаболізм
Виявилося, що вплив b-АБ на параметри вуглеводного метаболізму залежить від основних властивостей препарату. Це дає змогу вибрати найбільш доцільний засіб для лікування пацієнта у конкретній ситуації.
Атенолол – кардіоселективний гідрофільний b-АБ, найнебезпечніший за впливом на ліпідний метаболізм. Препарат широко представлений на українському ринку і є найбільш доступним для малозабезпечених верств населення [13]. Зниження рівня ЛПВЩ та коефіцієнта атерогенності спостерігалось відповідно у 16,7 та 19,2% пацієнтів, підвищення вмісту ТГ – у 17,9% [27]. При застосуванні атенололу в 71 хворого на АГ, поєднану з ІХС, рівень загального ХС не змінювався, однак спостерігався його перерозподіл за фракціями ліпопротеїнів з тенденцією до зниження рівня ХС ЛПВЩ, що сприяло зростанню індексу атерогенності та підвищенню вмісту ТГ (на 11,6 + 3,3%, P > 0,05) та ЛПДНЩ (на 12,9 + 3,3%, P > 0,05) [5].
Бетаксолол – селективний b-АБ з 24-­годинною дією, не має власної симпатоміметичної дії та мем­браностабілізуючого ефекту. Вважається одним з найкращих препаратів вибору для пацієнтів з ожирінням та МС, про що йшла мова вище. Продемонстровано відсутність суттєвого впливу бетаксололу (локрен, Sanofi­-Synthelabo, Франція) на рівні ХС та усіх його фракцій, концентрацію ТГ [19]. Навіть через 3 міс застосування бісопрололу у 18 хворих на гіпертонічну хворобу та стабільну стенокардію на фоні ЦД чи порушення толерантності до глюкози параметри ліпідного обміну практично не змінились і становили (відповідно до та після лікування): вміст загального ХС 5,9 ± 0,3 та 5,7 ± 0,3 ммоль/л; вміст ТГ 2,2 ± 0,3 та 2,2 ± 0,4 ммоль/л, вміст ЛПВЩ 1,2 ± 0,1 та 1,2 ± 0,2 ммоль/л; вміст ЛПНЩ 3,5 ± 0,3 та 3,4 ± 0,3 ммоль/л; вміст ЛПДНЩ 0,5 ± 0,1 та 0,6 ± 0,1 ммоль/л. Аналогічна метаболічна нейтральність бета­ксололу щодо ліпідного метаболізму була визначена у 12 таких же хворих без порушень вуглеводного обміну [11].
Бісопролол – один з найбільш селективних b-АБ без внутрішньої симпатоміметичної активності, також вважається метаболічно нейтральним. Зміни ліпідів крові під впливом бісопрололу вважаються мінімальними чи взагалі відсутніми [24]. Описано, що бісопролол навіть за умов тривалого застосування не впливав на рівні атерогенних фракцій ліпідів (ТГ, ХС ЛПНЩ). У 13­-місячному дослідженні хворих на АГ, які отримували 5­-10 мг бісопрололу на добу, не було виявлено статистично значущих змін вмісту ХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ [22]. Більше того, є дані, що тривале застосування бісопрололу (бісостад, Stada Arzneimittel AG, Німеччина) приводило до істотних позитивних змін лабораторних показників ліпідного метаболізму у хворих із серцевою недостатністю через 6 міс лікування: у 30 хворих вміст загального ХС зменшився з 6,21 ± 0,32 до 4,43 ± 0,24 ммоль/л (P < 0,05), ЛПНЩ з 3,11 ± 0,24 до 2,28 ± 0,16 ммоль/л (P < 0,05), ТГ з 2,65 ± 0,19 до 1,94 ± 0,17 ммоль/л (P < 0,05), що супроводжувалось зростанням рівня ЛПВЩ з 0,75 ± 0,11 до 0,92 ± 0,17 ммоль/л (P > 0,05) [9]. Автори не повідомляють про одночасне застосування статинів у цих пацієнтів.
Застосування цього ж препарату у 30 хворих на АГ впродовж 2 міс супроводжувалось стабільними значеннями параметрів ліпідного обміну з позитивними тенденціями: зниження вмісту ХС з 5,4 ± 0,4 до 4,4 ± 0,5 ммоль/л, ТГ – з 2,0 ± 0,9 до 1,7 ± 0,6 ммоль/л; підвищення рівня ХС ЛПВЩ – з 0,9 ± 0,06 до 1,1 ± 0,08 ммоль/л [15]. Дослідження, проведені в Інституті кардіології ім. М.Д.Стражеска НАМН України, показали, що застосування бісопрололу (бісопрололу фумарату) протягом 3 міс не супроводжувалось змінами параметрів ліпідного обміну навіть у пацієнтів із ЦД. У 22 хворих на АГ, МС та ЦД 2-го типу на початку та в кінці дослідження вміст ХС становив 5,9 ± 0,3 та 5,7 ± 0,3 ммоль/л, ТГ – 2,2 ± 0,3 та 2,2 ± 0,4 ммоль/л, ЛПНЩ – 3,5 ± 0,3 та 3,4 ± 0,3 ммоль/л, ЛПВЩ – 1,2 ± 0,1 та 1,2 ± 0,2 ммоль/л відповідно. В аналогічних за характеристиками 23 пацієнтів без ЦД відповідно вміст ХС становив 5,6 ± 0,6 та 5,6 ± 0,7 ммоль/л, ТГ – 1,8 ± 0,2 та 1,9 ± 0,3 ммоль/л, ЛПНЩ – 3,3 ± 0,4 та 3,3 ± 0,4 ммоль/л, ЛПВЩ – 1,0 ± 0,1 та 1,1 ± 0,3 ммоль/л [12].
Метаболічно нейтральними та аналогічними за гіпотензивною дією виявились бісопролол­-лугал (Україна) та бісопролол­-ратіофарм (Німеччина), застосування яких упродовж 1 міс у групах по 30 пацієнтів не показало змін вмісту ХС (5,2 ± 1,1 та 5,1 ± 1,2 ммоль/л і 5,5 ± 1,3 і 5,7 ± 1,2 ммоль/л відповідно) та ТГ (1,7 ± 0,9 та 1,8 ± 0,7 ммоль/л і 1,9 ± 0,7 та 2,0 ± 0,6 ммоль/л відповідно) [18]. Це узгоджується з результатами іншого дослідження, в рамках якого застосування бісопрололу (бісопрофар, TEVA Pharmaceutical Industries Ltd, Угорщина/Ізраїль) протягом 30 днів не приводило до змін рівнів ХС та ТГ [10].
Карведилол – неселективний b-АБ і селективний блокатор постсинаптичних b1-­адренорецепторів, який володіє додатковими вазодилатуючими та антиоксидантними властивостями, також не має несприятливих метаболічних ефектів на метаболізм ліпідів. Лікування карведилолом 72 хворих на АГ, поєднану з ІХС, не впливало на рівень загального ХС крові, але приводило до перерозподілу по фракціях зі зниженням ЛПНЩ на 12,2 ± 2,0% (P < 0,05) та підвищенням ЛПВЩ на 9,1 ± 2,7% (P < 0,05), що супроводжувалось тенденцією до підвищення вмісту ТГ на 9,9 ± 3,3% (P > 0,05) та ХС ЛПДНЩ на 10,4 ± 3,3% (P > 0,05) [5]. Такі дані збігаються з результатами досліджень L. Lind et al. (1997) [26].
У 30 хворих на м’яку та помірну АГ карведилол (корвазан, «Київмедпрепарат», Україна) не приводив до змін вмісту ліпідів крові: загальний ХС – 4,2 ± 0,9 проти 4,0 ± 0,8 ммоль/л, ТГ – 1,2 ± 0,5 проти 1,4 ± 0,3 ммоль/л, ЛПНЩ – 4,2 ± 0,9 проти 4,0 ± 0,8 ммоль/л [17]. Тривале застосування карведилолу (кардіостад, Stada Arzneimittel AG, Німеччина) у 30 хворих на ІХС та АГ впродовж 6 міс на фоні базисної терапії з включенням аторвастатину (20 мг) показало, що рівні загального ХС, ЛПНЩ, ТГ істотно знизились, а ЛПВЩ – дещо зросли, тобто зберігався липідознижувальний ефект статинів [9]. Так само D. Giugliano et al. (1997) в рандомізованому контро­льованому дослідженні виявили зниження вмісту ТГ та ХС ЛПДНЩ разом зі зниженням рівнів загального ХС, ХС ЛПНЩ та зростанням ХС ЛПВЩ [29]. Вважається, що відсутність несприятливої дії карведилолу на ліпідний обмін також частково пов’язана з його активністю як b-­адреноблокатора, що перешкоджає зниженню активності лецитин­холестерин­ацил­трансферази внаслідок b-­блокади.
Метопролол – кардіоселективний b-АБ без внутрішньої симпатоміметичної та мембраностабілізуючої дії, з частковим вазодилатуючим ефектом. Є найчастіше вживаним b-АБ. Тривале застосування метопрололу (метопрололу тартрату) приводило до істотних змін лабораторних показників ліпідного метаболізму у хворих із серцевою недостатністю через 6 міс лікування: у 30 хворих, які лікувались метопрололом, істотно знизився загальний ХС, що супроводжувалося зниженням рівня ЛПНЩ з 3,18 ± 0,26 до 2,32 ± 0,17 ммоль/л (P < 0,05), ТГ – з 2,57 ± 0,17 до 1,89 ± 0,15 ммоль/л (P < 0,05) та деяким зростанням рівня ЛПВЩ – з 0,78 ± 0,10 до 0,93 ± 0,13 ммоль/л (P > 0,05) [9]. Автори не повідомляють про застосування статинів.
Небіволол – високоселективний b-АБ третього покоління, який модулює синтез азоту ендотелієм судин та викликає ендотелій­залежну вазодилятацію. Не має негативного впливу на ліпідний метаболізм [28]. Детально метаболічний профіль небівололу розглядається у роботі E. Agabiti et al. [21]. У невеликих дослідженнях, як зазначається в огляді, відмічено зниження рівня ТГ або зафіксований метаболічно нейтральний ефект.
Таким чином, визначаючи доцільність призначення b-АБ за умов порушень ліпідного метаболізму, на один бік терезів слід класти докази доцільності та необхідності їх призначення, які не викликають сумнівів за умов перенесеного чи гострого ІМ, стенокардії, АГ з підвищенням симпатичного тонусу (тахікардія, екстрасистолія). Слід також враховувати позитивний вплив на ремоделювання судин, лівого шлуночка та в жінок у менопаузі. Деякий негативний вплив на параметри ліпідного метаболізму можна нівелювати обранням найбільш метаболічно нейтральних засобів або включенням до лікувального комплексу статинів, які зараз належать до основних препаратів лікування хворих високого кардіоваскулярного ризику. Під час призначення b-АБ пацієнтам слід дотримуватись певних правил (табл. 10).

Таким чином, селективні b-АБ бетаксолол, бісопро­лол, карведилол, метопролол та небіволол не мають негативного впливу на ліпідний метаболізм, не викликають погіршання метаболічного стану у хворих із уже наявними його порушеннями (ожиріння, МС), не викликають значного збільшення маси тіла, що підтверджується як звичайними, так і рандомізованими дослідженнями. Тому їх слід призначати за наявності показань усім пацієнтам, незалежно від стану ліпідного обміну та з обов’язковим його контролем.

Список літератури знаходиться в редакції


1 Стаття вперше опублікована в журналі «Рациональная фармакотерапия», 2011, № 3.
Поділитися з друзями: