Застосування лізиноприлу в купіруванні гіпертензії протягом перших 24 год після розвитку гострого ішемічного інсульту

Пропонуємо вашій увазі огляд статті британських учених D.J. Eveson, T.G. Robinson, J.F. Potter (відділення медицини старіння та інсультів, науково-дослідний відділ серцево-судинної патології, Медична школа Університету Уорвіка, лікарня м. Гленфілда, графство Лестершир, Великобританія), у якій представлено результати дослідження, що свідчать на користь застосування лізиноприлу у ранні строки від початку гострого ішемічного інсульту.

Гіпертензія часто виникає відразу після гострого ішемічного інсульту у понад 80% пацієнтів, у яких при госпіталізації рівень систолічного артеріального тиску (САТ) становить ≥ 140 мм рт. ст. (Leonardi-Bee J. et al., 2002). Результати деяких обсерваційних досліджень свідчать про існування зв’язку зростання рівня АТ (випадкового і такого, що виникає впродовж 24 год після гострого ішемічного інсульту) з підвищеним ризиком смерті та інвалідизації хворих у подальшому (Robinson T. et al., 2001; PROGRESS, Lancet, 2001; Castillo J. et al., 2004; Rodriguez-Garcia J.L. et al., 2005). Наприклад, у дослідженні International Stroke Trial ризик смерті або повторного інсульту на 2-му тижні підвищувався на 4% при зростанні АТ на кожні 10 мм рт. ст. при вихідному рівні САТ > 150 мм рт. ст. У дослідженні з оцінки рівня АТ протягом 24 год у його учасників при рівні САТ > 160 мм рт. ст. спостерігалося підвищення показника смертності в довгостроковому періоді (Robinson T. et al., 2001). Вимірювання АТ протягом кількох годин є більш виправданим, ніж одноразове випадкове, щодо прогнозу наслідків гострого інсульту, зокрема за рахунок мінімізації помилки одного спостерігача і біологічної варіабельності АТ.
У даний час добре відомо, що медикаментозне зниження АТ, ініційоване протягом кількох тижнів або місяців після цереброваскулярної події, знижує в подальшому серцево-судинний ризик, при цьому ступінь протективного ефекту щодо судин пов’язаний зі ступенем зниження АТ (PROGRESS, Lancet, 2001). Однак досі тривають дискусії з приводу того, коли купірування підвищеного АТ є більш доцільним – впродовж перших годин або ж протягом кількох днів після інсульту. Церебральна ауторегуляція після гострого інсульту порушується, при цьому зниження церебрального перфузійного тиску може призвести до потенційно небезпечного зменшення мозкового кровотоку, що супроводжується ризиком втрати життєздатності зони ішемічної півтіні і, ймовірно, до збільшення розмірів інфаркту (Dawson S.L. et al., 2000). Крім того, доказова база щодо взаємозв’язку наслідків, вихідного рівня АТ, а також спонтанних змін АТ протягом перших декількох годин або днів після гострого ішемічного інсульту, є суперечливою. Результати досліджень свідчать як про негативні, так і про позитивні наслідки високого рівня АТ при надходженні хворого до стаціонару, підвищення і зниження АТ у постінсультному періоді (Boreas A.M. et al., 2002; Oliveira-Filho J. et al., 2003; Semplicini A. et al., 2003; Castillo J. et al., 2004; Rodriguez-Garcia J.L. et al., 2005). Опубліковані дані інтервенційних досліджень ефектів гіпотензивної терапії у гострій фазі ішемічного інсульту включають повідомлення про випадки неврологічних порушень, асоційованих зі значним і швидким індукуванням зниження рівня АТ. Разом із тим результати невеликих рандомізованих контрольованих досліджень свідчать про нейтральні, негативні чи сприятливі наслідки такого лікування (Barer D.H. et al., 1988; Chamorro A. et al., 1998; Ahmed N. et al., 2000; Schrader J. et al., 2003; Eames P.J. et al., 2004). Такі розрізнені результати можуть пояснюватися, зокрема, відмінностями в підтипах ішемічного інсульту, іншими фізіологічними змінними, такими як судинна прохідність, метод вимірювання АТ або дія призначеного препарату.
Застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) в ранній фазі гострого ішемічного інсульту (протягом перших 24 год після появи симптомів) досі остаточно не вивчене. Однак у дослідженнях за участю пацієнтів з есенціальною гіпертензією встановлено, що пероральний прийом лізиноприлу 1 раз на день забезпечує поступове, проте стійке зниження рівня АТ впродовж перших кількох годин (Gomez H.J. et al., 1987; Cirillo V.J. et al., 1988).
Автори провели подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з паралельними групами для оцінки гемодинамічного ефекту, безпечності і переносимості лізиноприлу в ранній фазі гострого ішемічного інсульту з урахуванням різних його підтипів. Учені мали на меті перевірити гіпотезу, згідно з якою застосування лізиноприлу per os один раз на день впродовж 24 год після появи симптомів інсульту може приводити до швидкого і стійкого зниження АТ з хорошою переносимістю препарату і відсутністю побічних ефектів, а також негативного впливу на неврологічну функцію пацієнтів при короткостроковому прийомі.

Матеріали та методи дослідження

Відбір пацієнтів

У пацієнтів, які звернулися за медичною допомогою до трасту лікарень університету графства Лестершир (University Hospitals Leicester NHS Trust) до відділення гострого інсульту з появою його симптомів протягом попередніх 24 год, проводили моніторування випадкового АТ на плечовій артерії кожні 5 хв протягом 30-хвилинного часового інтервалу за допомогою валідизованого приладу (A&D UA-767, A&D Company Limited, Японія). У дослідження увійшли хворі з середніми випадковими рівнями САТ ≥ 140 мм рт. ст. або діастолічного артеріального тиску (ДАТ) ≥ 90 мм рт. ст. Функцію ковтання було оцінено в приліжковому кріслі згідно зі стандартним протоколом, після чого осіб з дисфагією було виключено з дослідження. Пацієнти з раніше виявленим тяжким (> 70%) стенозом сонної артерії; значущим аортальним стенозом (піковий градієнт > 50 мм рт. ст.); наявністю серцевої недостатності; з інфарктом міокарда за останні 6 міс; рівнем креатиніну плазми > 200 мкмоль/л; біохімічними або клінічними ознаками зневоднення; побічними реакціями при застосуванні іАПФ; кількістю балів за модифікованою шкалою Ренкіна > 2; з ознаками, що вказують на крововилив у мозок, або неврологічною симптоматикою, яка усувається протягом перших кількох годин після її появи, також не увійшли в дослідження. Учасників дослідження поділили за підтипами інсульту згідно з класифікацією Проекту дослідження інсульту в окрузі Оксфордшир (Oxfordshire Community Stroke Project, OCSP) (Bamford J. et al., 1991). При цьому тих пацієнтів, у яких за результатами нейровізуалізації було встановлено діагноз інсульту неішемічного походження, виключили з дослідження. Хворі, які потребували продовження прийому попередньо призначених препаратів з відомими антигіпертензивними властивостями (наприклад b-адреноблокаторів при стенокардії), також не увійшли в дослідження. У решті випадків застосування всіх антигіпертензивних засобів було припинено. Таким чином, пацієнти не приймали жоден із препаратів, що впливають на серцево-судинну систему, крім ацетилсаліцилової кислоти і лізиноприлу, протягом перших 14 днів. Протокол дослідження був схвалений місцевим комітетом з етики досліджень відповідно до Гельсінської декларації. Разом із тим було отримано письмову згоду пацієнтів або родичів хворих з обмеженими можливостями.

Призначення лікування

Остаточно в дослідженні взяли участь 40 пацієнтів з гіпертензією (САТ ≥ 140 або ДАТ ≥ 90 мм рт. ст.) і гострим ішемічним інсультом (14 із лакунарним інсультом; 13 із частковим і сім із тотальним інфарктом мозку в передній мозковій циркуляції; шість з інфарктом мозку в задній мозковій циркуляції). Вони були рандомізовані на дві групи – основну (5 мг лізиноприлу per os 1 раз на день; n = 18) і плацебо (n = 22) (табл.).

zastosuvannializinopriluv1.jpg

Після первинної оцінки неврологічного статусу, а також стану серцево-судинної системи хворим призначали медикаментозну терапію протягом 24 год після появи симптомів інсульту. Лікування тривало впродовж наступних 14 днів, при цьому препарати потрібно було приймати 1 раз на день в один і той же час. Якщо на 7-й день терапії при вимірюванні на плечовій артерії випадковий рівень САТ становив ≥ 140 або ДАТ ≥ 90 мм рт. ст., дозу препаратів було подвоєно впродовж наступних 7 днів – по 2 таблетки лізиноприлу 5 мг (10 мг) або 2 капсули плацебо.
Після обстеження неврологічного статусу і функцій кардіоваскулярної системи прийом досліджуваного препарату було припинено після 14-го дня, рішення щодо призначення терапії в подальшому приймав лікар.

Оцінка рівнів АТ 

Автоматизований прилад для вимірювання АТ на плечовій артерії (Spacelabs 90207, Редмонд, Вашингтон) було використано для перевірки ефективності терапії. Манжети потрібного розміру розташовували на руці, з ураженого геміпарезом боку; на цій же руці виконували всі наступні вимірювання. Рівень АТ визначали безпосередньо перед прийомом першої дози, потім кожні 30 хв упродовж наступних 16 год. Моніторинг рівня АТ протягом 16 год було обрано у зв’язку з піком ефекту після прийому per os першої дози лізиноприлу, що виникає у проміжку між 4-ю і 6-ю годинами у пацієнтів з есенціальною гіпертензією, а також з огляду на переносимість препарату (Cirillo V.J. et al., 1988). Було виокремлено такі часові інтервали, як 0-4, 4-8, 8-12, 12-16 год; вони становили інтерес для вивчення гострих, підгострих ефектів та тривалості дії першої дози препарату. Автоматизоване вимірювання АТ протягом 16 год повторили на 14-й день терапії. Показник серАТ розраховували шляхом додавання 1/3 ПАТ до ДАТ.

Оцінка наслідків інсульту

Перед прийомом першої дози і на 14-й день терапії стан хворих оцінювали за допомогою шкали тяжкості інсульту NIHSS – чим більше балів за шкалою, тим вищий ступінь тяжкості інсульту. Дослідження функціонального стану хворих проводили із застосуванням шкали Бартеля і модифікованої шкали Ренкіна протягом 1 тиж від 90-го дня після розвитку інсульту, враховуючи результати обстеження пацієнта, а також дані, представлені його опікунами та міждисциплінарною інсультною бригадою.

Безпечність терапії

Згідно з протоколом дослідження, у пацієнтів показники АТ після застосування першої дози препарату слід аналізувати перед прийомом його наступних доз. Хворі, у яких мало місце зниження САТ > 30% протягом 12 год після прийому медикаментів, підлягали виключенню з дослідження. Сироватковий рівень креатиніну вимірювали до початку лікування, на 48-й годині та на 7-й день; подвоєння його рівнів виступало критерієм виключення пацієнта з дослідження.

Результати дослідження та їх обговорення

Зміни рівня АТ після прийому першої дози

Через непереносиміть регулярної процедури накачування повітря в манжету або в результаті невдалого апаратного вимірювання АТ результати від 5 хворих (один з групи лізиноприлу, чотири з групи плацебо) не могли бути проаналізовані. Повноцінні дані від 35 пацієнтів впродовж 16 год після прийому першої дози представлено на рисунку 1. Вихідні рівні АТ перед призначенням першої дози були подібні в обох групах – лізиноприлу (n = 17): 174 ± 20/91 ± 14 мм рт. ст. (САТ/ДАТ) і плацебо (n = 18): 169 ± 15/94 ± 13 мм рт. ст. Максимальний гіпотензивний ефект терапії спостерігався на 4-й годині: -20 ± 21/-6 ± 10 мм рт. ст. у групі лізиноприлу порівняно з 1 ± 11/0 ± 8 мм рт. ст. у групі плацебо (р-показники для різниці за групами у рівнях САТ: p < 0,01; ДАТ: р = 0,07); для серАТ -10 ± 12 порівняно з 0 ± 9 мм рт. ст. (р < 0,01); для ПАТ -14 ± 19 проти 1 ± 8 мм рт. ст. (р < 0,01) відповідно. Зниження рівня АТ було значно більш вираженим у групі лізиноприлу, ніж у групі плацебо, в часовому інтервалі між 4-ю та 8-ю годинами (р < 0,05 для САТ, серАТ і ДАТ; р = 0,16 для ПАТ) з незначними відмінностями між групами протягом інших періодів часу.

zastosuvannializinopriluv2.jpg

Спектр зміни рівня АТ на 4-й годині після прийому першої дози лізиноприлу мав наступний вигляд: для САТ від -55 до -19 мм рт. ст. (АТ знизився від -28 до -13% у порівнянні з вихідними рівнями); для ДАТ від -28 до -16 мм рт. ст. (від -25 до -23%). У жодного пацієнта не з’явилися симптоми, пов’язані з гіпотонією; крім того, не зафіксовано істотних відмінностей між групами в показниках ЧСС у період після прийому першої дози.

Зміни рівня АТ упродовж 14-денного періоду лікування

Результати 16-годинного автоматизованого вимірювання АТ були доступні у 28 пацієнтів (n = 12 у групі лізиноприлу; n = 16 у групі плацебо). П’ять пацієнтів не змогли завершити 14-денний курс терапії (внаслідок розвитку ускладнень, зокрема бронхопневмонії, дисфагії, псевдонепрохідності тонкої кишки); у семи учасників мала місце непереносиміть процедури накачування повітря в манжету як на початку дослідження, так і на 14-й його день (по шість пацієнтів з обох груп було виключено). Профілі змін АТ і ЧСС відображено на рисунку 2. Середній рівень АТ на початку дослідження в групі лізиноприлу становив 165 ± 20/89 ± 14 мм рт. ст., у групі плацебо – 161 ± 15/88 ± 11 мм рт. ст. Зміни параметрів АТ від вихідного рівня до 14-го дня лікування були такими: у групі лізиноприлу -25 ± 13/-11 ± 6 мм рт. ст. у порівнянні з групою плацебо -5 ± 14/-2 ± 9 мм рт. ст. (САТ р < 0,01; ДАТ р < 0,05); серАТ -15 ± 7 проти -3 ± 10 мм рт. ст. (р < 0,01); ПАТ -14 ± 11 проти -3 ± 9 мм рт. ст. (р < 0,01) відповідно. Таким чином, на 14-й день дослідження спостерігалося зниження рівня АТ, яке було достовірно пов’язане з прийомом лізиноприлу (р < 0,01 для САТ, серАТ, ДАТ, ПАТ). Не зафіксовано жодних істотних відмінностей між групами в показниках ЧСС.

zastosuvannializinopriluv3.jpg

Наслідки терапії

Зменшення тяжкості інсульту протягом 14 днів терапії було подібним в обох групах у пацієнтів, які пройшли повний курс лікування. Діапазон зміни кількості балів за шкалою NIHSS до та на 14-й день дослідження у групі плацебо становив від 0 до -11; у групі лізиноприлу – від 1 до -15. У жодного з учасників не відмічено значного підвищення (у два рази або більше) рівня креатиніну в сироватці крові під час дослідження.
На 90-ту добу після лікування не зареєстровано відмінностей за ступенями функціонального відновлення після інсульту – кількість балів за модифікованою шкалою Ренкіна ≥ 2 діагностовано у 60% пацієнтів у групі лізиноприлу та у 63% в групі плацебо. Упродовж періоду спостереження не зафіксовано випадків нових серцево-судинних подій. У ході аналізу даних щодо вивчення асоціацій між абсолютними рівнями АТ, варіабельністю АТ, наслідками терапії на 14-й і 90-й день істотного взаємозв’язку між цими показниками не виявлено.

Висновки

У даному дослідженні за участю пацієнтів після гострого ішемічного інсульту автори встановили, що лізиноприл є ефективним гіпотензивним засобом навіть при його прийомі низькими дозами. Крім того, препарат має хороший профіль безпеки і переносимості. Після однократного прийому лізиноприлу дозою 5 мг спостерігалося поступове стійке зниження АТ порівняно із застосуванням плацебо, без надмірного (> 30%) падіння рівня АТ, погіршання неврологічного статусу або розвитку очевидних ускладнень. Максимальний гіпотензивний ефект відмічено на 4-й годині після прийому першої дози. При спостереженні за станом хворих впродовж 90 днів після інсульту суттєвої різниці в показниках АТ між групами лізиноприлу і плацебо не зафіксовано.
Варто відзначити, що індукована гіпотензія на більш пізніх стадіях гострого інсульту може приводити до зниження ризику геморагічної трансформації, набряку головного мозку, серцево-судинних подій. Ці потенційні вигоди гіпотензивної терапії можуть бути особливо актуальними для пацієнтів, які надходять до відділення невідкладної допомоги у віддалений період після дебюту симптомів інсульту, або ж в осіб, яким неможливо виконати оперативне втручання в гіпергострій стадії хвороби.
У 2008 р. були представлені дані мультицентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження Controlling Hypertension and Hypotension Immediately Post-Stroke (Potter J. et al., 2005), у якому вивчали клінічну ефективність і безпечність застосування антигіпертензивних засобів, зокрема лізиноприлу, розпочатого протягом 36 год від появи симптоматики у хворих з гострим інсультом (ішемічним або геморагічним) і рівнем САТ > 160 мм рт. ст. За наявності дисфагії пацієнти отримували лізиноприл сублінгвально; іншим хворим препарат призначали per os. Дозу підбирали залежно від гіпотензивного ефекту для досягнення цільового САТ 145-155 мм рт. ст. або зниження більш ніж на 15 мм рт. ст. від вихідного рівня. У дослідження було включено 179 пацієнтів віком 74 ± 11 років, кількість балів за NIHSS – 9. Рівень САТ становив 181 ± 16 мм рт. ст., ДАТ – 95 ± 13 мм рт. ст. Показники смертності або вираженої інвалідизації через 2 тиж (первинна кінцева точка) не відрізнялися в групі лізиноприлу та плацебо (р = 0,82). Незважаючи на виразне зниження АТ в перші 24 год терапії (21 [17-25] мм рт. ст. проти 11 [5-17] мм рт. ст. у групі плацебо; р = 0,004), на фоні прийому лізиноприлу не спостерігалося поглиблення неврологічних розладів, не було також зареєстровано серйозних побічних реакцій, при цьому показник смертності через 3 міс виявився вдвічі нижчим: 9,7 проти 20,3% (відношення ризиків 0,40; 95% довірчий інтервал: 0,2-1,0; р = 0,05). Слід зазначити, що в дослідження були включені пацієнти з різними підтипами ішемічного інсульту (атеротромботичний, кардіоемболічний, лакунарний), причому хворі були порівнянними за віком, тяжкістю стану, рівнем АТ. Позитивний результат відмічено у пацієнтів усіх категорій. Таким чином, вперше було отримано обнадійливі результати, що демонструють можливість зниження рівня летальності та постінсультної інвалідизації при ранньому початку антигіпертензивної терапії лізиноприлом.
Здатність лізиноприлу запобігати розвитку ускладнень і знижувати смертність при гострому ішемічному інсульті разом із можливістю оптимально контролювати АТ дають змогу більш ефективно боротися з ризиком серцево-судинних захворювань і покращувати клінічний прогноз у цієї категорії хворих.

Lisinopril for the Treatment of Hypertension Within the First 24 Hours of Acute Ischemic Stroke and Follow-Up. AJH 2007; vol. 20 (3): 270-277

Огляд підготувала Марина Малєй
Поділитися з друзями: