Розділи: Лекція |

Гігантоклітинний артеріїт: сучасний стан проблеми

Д.Д. Зербіно, професор, академік НАМН України, член-кореспондент НАН України, заслужений діяч науки України, лауреат Державної премії України, директор Інституту клінічної патології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького О.О. Зімба, к.мед.н., асистент кафедри внутрішньої медицини № 2 Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького
Гігантоклітинний артеріїт (ГКА) – артеріїт часто гранулематозного характеру, при якому уражається аорта та/або її великі відгалуження, особливо гілки сонних і вертебральних артерій. Типовим вважається залучення у патологічний процес скроневої артерії, початок хвороби у пацієнтів віком старше 50 років та поєднання з ревматичною поліміалгією [4].
На основі переважного місця локалізації патологічного процесу виділяють наступні його клінічні підтипи: класичний краніальний ГКА з ішемічними ускладненнями з боку очей, обличчя та центральної нервової системи; ГКА з оклюзією підключичної або аксилярної артерії; ГКА аорти; ГКА з інтенсивним системним запаленням та нестенозуючим васкулітом; ізольована ревматична поліміалгія із системним запаленням та субклінічним васкулітом. Також можливий розвиток overlap-синдрому (перехресний синдром), коли поєднуються різні варіанти локалізації васкуліту [21].
Класичний краніальний ГКА з локалізацією у скроневій артерії був уперше клінічно розпізнаний у 1890 р., коли відомий англійський лікар Jonathan Hutchinson виявив у чоловіка похилого віку запалення скроневої артерії, що заважало йому вдягати капелюха. У 1932 р. Horton, ім’ям якого згодом була названа хвороба, знайшов кореляцію гістопатологічних ознак з клінічними проявами васкуліту і запропонував термін «темпоральний артеріїт». На думку експертів ІІ Міжнародної погоджувальної конференції з номенклатури системних васкулітів (Chapel Hill, 2012), термін «темпоральний артеріїт» недоцільно використовувати як заміну назві «гігантоклітинний артеріїт», оскільки при цьому не відображається системність ураження артеріальної системи, що є типовим для цієї хвороби. Окрім того, не у всіх випадках уражається скронева артерія. Не рекомендується також вживати епонім «хвороба Хортона» [4].
ГКА є системним васкулітом, який не обмежується ураженням лише краніальних артерій (скроневої, верхньощелепної, язикової, очної) [2, 3, 17]. Приблизно у третини хворих спостерігається екстракраніальна локалізація васкуліту з виникненням тяжких судинних ускладнень з боку аорти та її великих гілок [17]. Справжня частота такої локалізації патологічного процесу невідома, оскільки не у всіх випадках присутні клінічні прояви і не завжди застосовуються сучасні цифрові методи візуалізації судин, які дають можливість виявити патологічні зміни в артеріях великого калібру. Спостерігається недостатня діагностика ураження аорти та її гілок у пацієнтів з класичним темпоральним ГКА [1]. Більше того, часто зустрічаються випадки, коли у хворих на ГКА з екстракраніальним ураженням артерій великого калібру відсутні такі класичні симптоми ГКА, як головний біль, «переміжна кульгавість» нижньої щелепи. У половини таких пацієнтів відмічають негативні результати біопсії темпоральних артерій [17].
ГКА має багато спільних ознак з артеріїтом Такаясу. На ІІ Міжнародній погоджувальній конференції (Chapel Hill, 2012) було розглянуто питання їх подібності [4]. Обидва васкуліти входять до рубрики «васкуліт судин великого калібру», мають ідентичні гістопатологічні ознаки та зустрічаються частіше у жінок. Деякі дослідники висловлюють думку, що вони є клінічними фенотипами однієї хвороби [6, 14]. Учасники погоджувальної конференції не дійшли консенсусу у цьому важливому питанні. У зв’язку з цим потрібно дотримуватись попередніх рекомендацій, у яких розглядається артеріїт Такаясу як хвороба переважно молодого віку, а ГКА як такий, що зустрічається у пацієнтів старшого віку [4, 15].
На сьогоднішній день дуже важливим є з’ясування відмінностей імунопатогенезу різних клінічних фенотипів ГКА: чому в одних пацієнтів ГКА виникає у краніальних артеріях, а у решти хворих наявні інші місця локалізації?

Епідеміологія

У ході епідеміологічних досліджень встановлено різні показники захворюваності на ГКА. Так, щорічна частота виявлення нових випадків ГКА становить від 0,49 до 32,8 на 100 000 жителів віком 50 років і старше, при цьому найвищий показник захворюваності був зафіксований у Норвегії [1]. Виявлено загальну закономірність, що у країнах з теплим кліматом спостерігається менша розповсюдженість ГКА [1, 12]. Жінки хворіють частіше, ніж чоловіки, зі співвідношенням від 1:1,9 до 1:3 [1, 11, 12]. ГКА є HLA-асоційованим захворюванням, і у близько 65% пацієнтів присутня експресія HLA-DR4 [12]. Найбільш важливим фактором ризику виникнення хвороби вважається вік. Найвищий показник захворюваності спостерігається в осіб старше 50 років та зростає зі збільшенням віку [11, 12, 17].

Етіологія

Етіологічні чинники ГКА невідомі, однак результати досліджень свідчать про клітинну імунологічну реакцію проти локального антигену, присутнього у стінці артерії. Гігантоклітинна реакція – стереотипна захисна реакція організму, спрямована на резорбцію та елімінацію з організму різноманітних ендо- та екзогенних чужорідних об’єктів. Відома здатність гігантських клітин фагоцитувати не тільки мікроби, але й продукти розпаду тканин та обміну. Характерною є їх поява при руйнуванні еластичних волокон, хряща, кістки, жирової клітковини, у зонах накопичення кристалів жирних кислот, холестерину, амілоїду. Гігантські клітини у стінках судин або в периваскулярному запальному інфільтраті з’являються при ГКА, артеріїті Такаясу, облітеруючому тромбангіїті (хворобі Бюргера), зрідка при цукровому діабеті [3]. На думку Д.Д. Зербіно, безпосередні причини розвитку гігантоклітинного васкуліту залишаються не до кінця зрозумілими [2, 3]. Появу гігантських клітин в судинній стінці можна гіпотетично пов’язати з деякими явищами: по-перше, з руйнуванням, лізисом еластики у зв’язку із запальними альтеративними змінами; по-друге, з наявністю чужорідних об’єктів (метали? отрутохімікати? паразити?) у просвіті судин; по-третє, з розвитком автоімунного процесу в результаті впливу гаптенів – ксенобіотиків.
Як і для більшості автоімунних захворювань, інфекційні мікроорганізми є потенційними етіологічними стимулами. Їх спектр є широким – від вірусів до бактерій, зокрема вірус парагрипу першого типу, парвовірус В19, родина герпесвірусів, хламідії, мікоплазми, трихомонади [3, 11, 12]. Проте немає достатньо доказів щодо розвитку імунної реакції у судинній стінці саме проти інфекційних агентів. Етіологічними стимулами, що запускають ураження судин, можуть бути також хімічні речовини (отрутохімікати). Описані випадки виникнення гігантоклітинного васкуліту в осіб, які працювали у сільському господарстві і мали тривалий контакт з отрутохімікатами, зокрема з фосфорорганічними сполуками [3].

Патогенез

В імунопатогенезі ГКА основну роль відіграють два компоненти: судинне та системне запалення, що мають різні механізми розвитку [21]. Судинне запалення є результатом патологічних реакцій специфічної набутої ланки імунної системи, у той час як в основі системного запалення лежить надмірна активація вроджених неспецифічних імунних механізмів.
Патогенез ушкодження судин. У розвитку гранулематозного запалення судинної стінки при ГКА надається основне значення набутій імунній системі та особливо антиген-специфічним Т-лімфоцитам [10, 21]. Виникнення васкуліту пов’язують з надмірною активацією набутої імунної системи. Основні учасники – активовані Т-лімфоцити і макрофаги. Запальний процес розпочинається в адвентиції, де vasa vasorum відіграють роль вхідних воріт для запальних клітин. Лімфоцити і макрофаги проникають в усі шари судинної стінки, але первинне імунологічне ушкодження починається саме з адвентиції. Видається найбільш імовірним, що Т-клітини потрапляють у стінки артерії через vasa vasorum, а не з просвіту судин. Т-лімфоцити і макрофаги реагують зі ще не встановленими на даному етапі етіологічними чинниками і запускають процес ураження судинної стінки. Т-лімфоцити є високоспеціалізованими клітинами, оснащеними великою кількістю рецепторів і здатними виділяти гормоноподібні речовини – цитокіни, що викликають запалення і тканинне ушкодження. Т-лімфоцити продукують основний прозапальний цитокін – g-інтерферон. Найголовнішою клітинною мішенню для g-інтерферону є макрофаги, які збільшуються у чисельності в судинній стінці до значної грануломатозної реакції. Макрофаги присутні в усіх шарах судинної стінки і беруть участь у різних ефекторних механізмах. В адвентиції вони спеціалізуються на продукції прозапальних цитокінів, що у свою чергу стимулюють Т-лімфоцити. Макрофаги у гладком’язових клітинах середньої оболонки артерій сприяють виникненню оксидативного стресу і продукують матриксні металопротеїнази, що є важливим інструментом у дефрагментації внутрішньої еластичної мембрани. Індукція перекисного окислення ліпідів викликає пошкодження гладком’язових клітин. Зрештою макрофаги, а також гігантські багатоядерні клітини медіа-інтими секретують ростові та ангіогенні фактори, зокрема тромбоцитарний фактор росту та судинний ендотеліальний фактор росту, які регулюють процеси гіперплазії інтими. Міофібробласти мобілізуються і мігрують у просвіт судини. Вони зупиняються під ендотеліальним шаром інтими, проліферують і відкладаються в екстрацелюлярному матриксі. Як результат вказаних процесів розвивається оклюзія або стеноз просвіту артерій. Оскільки не в усіх хворих виникає судинна обструкція, цілком очевидно, що форму артеріальної реакції на ушкодження детермінує наявність певних додаткових факторів ризику у кожного окремого хворого.
Курс запалення у судинній стінці визначає тип Т-клітинної диференціації [21, 22]. Інтенсивна стимуляція Т-клітин з продукцією високої концентрації g-інтерферону в тканинах корелює з гіперплазією інтими та тканинною ішемією. Якщо Т-клітинна диференціація у процесі судинних уражень зміщена у бік продукції вищого рівня інтерлейкіну (ІЛ) 2 і низького рівня g-інтерферону, васкуліт виникає без оклюзії просвіту артерії. У кінці цього спектра судинного запалення є пацієнти з «ізольованою» ревматичною поліміалгією, у яких відсутні гістоморфологічні критерії васкуліту, але наявна достатня інфільтрація артерій Т-лімфоцитами та макрофагами для того, щоб виявити на місці ураження ІЛ-2, ІЛ-1, і ІЛ-6.
Останніми десятиліттями Т-лімфоцити розглядаються як ключові регулятори виникнення ГКА. Проте безпосередні механізми їх участі в ураженні судин є маловідомими. Необхідно з’ясувати, як Т-лімфоцити взаємодіють з іншими клітинами імунної системи, а також з клітинами судинної стінки у патогенезі хвороби.
Наукові дослідження демонструють, що у виникненні ГКА бере активну участь ІЛ-17, який за останніми даними є центральним регулятором автоімунних процесів [16, 22]. ІЛ-17 сприяє запаленню шляхом активації клітин до продукції багатьох прозапальних цитокінів. Джерелом синтезу ІЛ-17 є T helper inflammatory (Thi). Результати сучасних досліджень і справді демонструють, що як мінімум дві окремі лінії CD4 Т-клітин беруть участь у судинному запаленні при ГКА. Th1 клітини продукують g-інтерферон, а Th17 клітини – ІЛ-17. Обидві популяції клітин відграють важливу роль у виникненні ГКА. Роль Т-лімфоцитів, що продукують ІЛ-17, до кінця не з’ясована. Важливо дослідити, чи можуть Т-лімфоцити ушкоджувати клітини судинної стінки, особливо гладком’язові клітини, які є її остовом. Учені шукають способи заблокувати потужні ефекти ІЛ-17, розглядаючи його як нову терапевтичну мішень.
Патогенез системного запалення. Патогенез системних запальних реакцій при ГКА зумовлений активацією вродженої імунної системи [21]. Запаленню судинної стінки при ГКА передують і супроводжують інтенсивні системні гострофазові запальні реакції. Важливим є те, що системне запалення може відбуватись і за відсутності васкуліту, як у випадку ревматичної поліміалгії. Активовані циркулюючі макрофаги секретують ІЛ-1 та ІЛ-6. ІЛ-6 відіграє основну роль у стимуляції продукції гострофазових білків у печінці, а циркулюючі моноцити є найбільшим джерелом його синтезу. Присутність циркулюючих моноцитів і статус їх активації не свідчать саме про судинне запалення, оскільки зазначені клітини присутні і активовані подібною мірою і в пацієнтів з ревматичною поліміалгією, які не мають ідентифікованого судинного запалення. Механізми і місця активації моноцитів або макрофагів при ГКА та ревматичній поліміалгії залишаються невідомими. Виникає мультиорганна реакція із залученням печінки (синтез гострофазових білків: С-реактивного протеїну, гаптоглобіну, фібриногену, комплементу, serum amyloid A), центральної нервової системи (гарячка, міалгія, анорексія, порушення сну), судинної системи (активація дендритних та ендотеліальних клітин), кісткового мозку (анемія, лейкоцитоз, тромбоцитоз).

Клінічна картина

ГКА є захворюванням, що потребує ранньої діагностики і надання невідкладної медичної допомоги, оскільки найбільш небезпечне його ускладнення – раптова сліпота. Спектр клінічної маніфестації є широким, з ознаками як системного запалення, так і локального судинного ушкодження (табл. 1) [21].

gigantoklitinniyarteriit1.jpg

Американською колегією ревматологів у 1990 р. були розроблені критерії ГКА, які є класифікаційними і застосовуються не для рутинної клінічної діагностики, а для відбору пацієнтів у наукові та клінічні дослідження [18].
Класифікаційні критерії гігантоклітинного артеріїту:
• вік початку хвороби > 50 років;
• «новий» головний біль;
• патологічні зміни з боку скроневих артерій;
• підвищення ШОЕ > 50 мм/год;
• позитивні результати біопсії скроневих артерій: васкуліт з переважною інфільтрацією мононуклеарними клітинами або гранулематозне запалення, зазвичай із гігантськими багатоядерними клітинами.
Діагноз ГКА вважається достовірним за наявності не менше трьох будь-яких критеріїв з чутливістю 93,5% та специфічністю 91,2%.
Проблема діагностики ГКА полягає у розпізнаванні атипових випадків, що не мають більшості специфічних проявів судинної недостатності з боку краніальних артерій, а також у діагностиці випадків васкуліту, що локалізований у менш характерних судинних басейнах.
На основі типу та топографії судинного ураження можуть бути виявлені клінічні субтипи ГКА:
а) з переважною краніальною маніфестацією захворювання;
б) з переважним ураженням аорти та її великих гілок;
в) з переважанням системного запалення, без оклюзії артерій та ішемії тканин;
г) з «ізольованою» ревматичною поліміалгією [21].
Важливо, що різні субтипи поділяються на основі відмінностей у патогенезі захворювання, а також те, що вони можуть комбінуватись.

Краніальний артеріїт

У більшості пацієнтів з ГКА мають місце ураження гілок сонної артерії, такі як скронева, потилична, очна артерія та її задня циліарна гілка. Основною скаргою в осіб з краніальним артеріїтом є головний біль інтенсивного характеру і часто резистентний до аналгетичної терапії. Болючість при пальпації шкіри голови повинна посилити підозру щодо можливості розвитку ГКА. При огляді можна виявити патологічні зміни з боку скроневих артерій. Зменшення кровотоку викликає симптом «переміжної кульгавості» нижньої щелепи, що є специфічним для даної хвороби. Рідко у таких хворих спостерігаються ішемія язика, обличчя та шиї; набряк обличчя; дисфагія. Кількість можливих офтальмологічних ускладнень є значною. Ішемія будь-якого місця уздовж зорового шляху може стати причиною втрати зору. Найбільш поширена причина розладів зору пов’язана зі стенозом очної артерії. Оклюзія задньої циліарної гілки очної артерії призводить до передньої ішемічної оптичної нейропатії, для якої характерне швидке зниження зору аж до сліпоти. Сліпота настає раптово та безболісно. Можуть бути уражені одне або обидва ока; за відсутності лікування ризик втрати зору у другому оці наближається до 50%. Передвісниками втрати зору є amaurosis fugax, диплопія. Офтальмологічне дослідження очного дна може показати блідість і набряк диска зорового нерва, деколи з ділянками геморагій. У пацієнтів з ішемічними ускладненнями морфологічні та молекулярні знахідки в ураженій скроневій артерії представлені інтенсивною гіперплазію інтими, оклюзією просвіту артерії, зростанням у тканинах рівнів g-інтерферону, ІЛ-1 та тромбоцитарного фактора росту, що продукується макрофагами.

ГКА з ураженням аорти та її гілок

ГКА з локалізацією в аорті та її великих гілках (підключичній та аксилярній артеріях), який раніше вважався рідкісним, останнім часом набуває визнання. Для підтвердження діагнозу у даному випадку перевага надається методам візуалізації судин, а не біопсії. Клінічна картина представлена синдромом дуги аорти, що включає «переміжну кульгавість» в руках, відсутність або асиметрію пульсу і показників артеріального тиску, парестезії і деколи гангрену м’яких тканин. Відсутність краніальних симптомів (головного болю, «переміжної кульгавості» нижньої щелепи, ураження очей) можуть ускладнювати діагностичний процес. Аортит небезпечний тим, що може призвести до витончення судинної стінки, дилатації та формування аневризми.

Лабораторна та інструментальна діагностика

План обстеження пацієнта повинен включати наступні дослідження.
1. Біопсію скроневої артерії, що є дуже важливою для встановлення діагнозу ГКА [5, 7, 8]. Проте у деяких хворих її результати можуть бути негативними. Можливим поясненням цьому є недотримання техніки виконання біопсії, зокрема недостатні розміри взятого зразка тканин [1]. Пацієнтам з наявністю типових клінічних і лабораторних проявів ГКА, позитивним ефектом від лікування кортикостероїдами, типовими ультрасонографічними знахідками повинен встановлюватись діагноз ГКА навіть у випадках негативних результатів біопсії [5].
2. Кольорове дуплексне ультразвукове сканування – виявлення феномена гіпоехогенного «гала», оклюзії, стенозу [5, 7, 9]. Діагностична цінність залежить від досвіду лікаря, який проводить дослідження.
3. Позитронно-емісійну томографію, магнітно-резонансну томографію, які є більш інформативними для діагностики ураження аорти та її гілок і не можуть замінити біопсію скроневої артерії у діагностиці краніальної локалізації ГКА [5, 7, 9, 10]. Уважне клінічне обстеження судинної системи в комбінації із сучасними методами візуалізації судин повинні виконуватись у всіх пацієнтів з ГКА.
4. Лабораторні дослідження. Специфічні імунологічні маркери ГКА відсутні. Спостерігається підвищення гострофазових показників, таких як С-реактивний протеїн та ШОЕ.
Британською спілкою ревматологів (BSR) та Британською спілкою осіб, що надають професійну допомогу у галузі ревматології (BHPR) у 2010 р. розроблено рекомендації з діагностики та лікування ГКА (табл. 2, схема) [5].

gigantoklitinniyarteriit3.jpg

gigantoklitinniyarteriit4.jpg

Лікування

Загальновизнаним ефективним методом лікування ГКА є застосування глюкокортикоїдів (табл. 3).

gigantoklitinniyarteriit5.jpg

У низці невеликих досліджень представлені результати лікування тоцилізумабом рефрактерних до стандартної терапії ГКА, артеріїту Такаясу [19, 20]. Основою для проведення таких досліджень стало відкриття ролі ІЛ-6 у патогенезі васкуліту артерій великого калібру, який може бути новою терапевтичною мішенню. Попередні результати показали достатню клінічну ефективність та добру переносимість тоцилізумабу у таких складних для лікування випадках.

Список використаної літератури

1. Бунчук Н.В. Ревматические заболевания пожилых (избранные) / Н.В. Бунчук – М.: МЕДпресс-информ, 2010 – 272 с.
2. Зербино Д.Д. Васкулиты и ангиопатии / Д.Д. Зербино. – К.: Здоровье, 1977. – 100 с.
3. Зербино Д.Д. Гигантоклеточный васкулит (артериит и флебит) / Д.Д. Зербино // Архив патологии. – 1981. – Вып. 8. – С. 42-47.
4. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides / J.C. Jennette, R.J. Falk, P.A Bacon et al. // Arthritis & Rheumatism. – 2013. – Vol. 65. – No 1. – P. 1-11.
5. BSR and BHPR guidelines for the management of giant cell arteritis / B. Dasgupta, F.A. Borg, N. Nassan et al. // Rheumatology (Oxford). – 2010. – Apr. 5 (epub ahead of print).
6. Distribution of arterial lesions in Takayasu’s arteritis and giant cell arteritis / Peter C. Grayson, Kathleen Maksimowicz-McKinnon, Tiffany M Clark et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2012. – Vol. 71. – P. 1329-1334.
7. EULAR points to consider in the development of classification and diagnostic criteria in systemic vasculitis / N. Basu, R. Watts, I. Bajema et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol. 69. – P. 1744-1750.
8. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis / C. Mukhtyar, L. Guillevin, M.C. Cid et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2009. – Vol. 68. – P. 318-323.
9. Giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: usefulness of vascular magnetic resonance imaging studies in the diagnosis of aortitis / J. Narvaez, J.A. Narvaez, J.M. Nolla et al. // Rheumatology – 2005. – Vol. 44. – P. 479-483.
10. Giant сell vasculitis is a T cell-dependent disease / A. Brack, A. Geisler, V.M. Martinez-Taboada et al. // Molecular Medicine. – Vol. 3. – No 8. – 1997. – P. 530-543.
11. Giordano J.M. Takayasu’s disease and temporal arteritis / J.M. Giordano // Semin. Vasc. Surg. – 1995. – Vol. 8. – No 4. – P. 335-341.
12. Hoffman G.S. Inflammatory diseases of blood vessel / G.S Hoffman, C.M. Weyand – New York: Marcel Deccer, 2002. – 846 р.
13. Illustrated histopathologic classification criteria for selected vasculitis syndromes / J. Lie and members and consultants of the American College of Rheumatology Subcommittee on Classification of Vasculitis // Arthritis Rheum. – 1990. – Vol. 33. – P. 1074-1087.
14. Maksimowicz-McKinnon K. Takayasu arteritis and giant cell arteritis: a spectrum within the same disease? / K. Maksimowicz-McKinnon, T.M. Clark, G.S. Hoffman // Medicine (Baltimore). – 2009 – Vol. 88. – No 4. – P. 221-226.
15. Michel B.A. Clinical differentiation between giant cell (temporal) arteritis and Takayasu’s arteritis / B.A. Michel, W.P. Arend , G.G. Hunder // J. Rheumatol. – 1996. – Vol. 23. – No 1 – P. 106-111.
16. Sibylle von Vietinghoff Interleukin 17 in vascular inflammation / Sibylle von Vietinghoff, Klaus Ley // Cytokine Growth Factor Rev. – 2010. – Vol. 21. – No 6. – P. 463-469.
17. Tato Federico Giant cell arteritis: a systemic vascular disease / Federico Tato, Ulrich Hoffmann // Vascular Medicine – 2013. – Vol. 13. – P. 127-140.
18. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis: introduction / G. Hunder, W. Arend, D. Bloch et al. // Arthritis Rheum. – 1990. – No 33. – Р. 1065-1117.
19 Tocilizumab for the treatment of large-vessel vasculitis (giant cell arteritis, Takayasu arteritis) and polymyalgia rheumatica. / S. Unizony, L. Arias-Urdaneta, E. Miloslavsky et al. // Arthritis Care & Research. – 2012 – Vol. 64. – No 11. – P. 1720-1729.
20. Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis / C. Salvarani, L. Magnani, M. Catanoso et al. // Rheumatology (Oxford). – 2012 – Vol. 51 – No 1. – P. 151-156.
21. Weyand Cornelia M. Giant-cell arteritis and polymyalgia rheumatica / Cornelia M. Weyand, Jorg J. Goronzy // Ann. Intern. Med. – 2003. – Vol. 139. – P. 505-515.
22. Weyand Cornelia M. IFN-? and IL-17 - the two faces of T cell pathology in giant cell arteritis / Cornelia M. Weyand, Brian R. Younge, Jоrg J. Goronzy // Curr. Opin. Rheumatol. – 2011. – Vol. 23. – P. 43-49.
Поділитися з друзями: