Розділи: Огляд |

Эффективность клопидогрела с позиций доказательной медицины

сторінки: 31-37

Атеросклероз – главная причина кардиоваскулярной патологии

вверх

В результате многолетнего изучения этиопатогенеза сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) определены практически все факторы риска, об­условливающие их развитие. К таковым относятся гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет, курение, принадлежность к мужскому полу, возраст, генетическая предрасположенность, малоподвижный образ жизни. Воздействие существующих на сегодняшний день терапевтических методов в основном направлено на факторы риска развития кардиальной патологии. Агрессивная модификация этих факторов у больных с высоким риском ССЗ позволяет снизить вероятность повторных эпизодов на 50 %.

В настоящее время достоверно известно, что основной причиной большинства сердечно-­сосудистых событий является атеросклероз. Патогенез атеросклероза представляет собой многофакторный и динамичный процесс. Основополагающими большинство исследователей считают две гипотезы развития атеросклероза: возникновение эндотелиальной дисфункции в ответ на воздействие повреждающих факторов и отложение холестерина в интиме кровеносных сосудов (липидно-инфильтрационная теория). При объяснении различных процессов, наблюдаемых при атеросклерозе, эти гипотезы во многом дополняют друг друга.

Главной причиной развития атеросклероза признаны дислипидемии. Основные изменения обмена липидов заключаются в повышении уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов или недостаточной концентрации в крови холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), обладающего антиатерогенным действием. Наиболее значимым повреждающим фактором выступает гиперхолестеринемия, приводящая к повышению содержания холестерина и соотношения холестерин/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток. В результате нарушается барьерная функция эндотелия и понижается его проницаемость, возникает избыточная инфильтрация интимы ЛПНП. При прохождении через эндотелий ЛПНП окисляются. В интиму проникают в основном окисленные формы липопротеинов, которые оказывают повреждающее действие на структуру внутренней оболочки сосуда. Окисление ЛПНП приводит к массивному неконтролируемому накоплению холестерина в сосудистой стенке с образованием пенистых клеток (нагруженных эфирами холестерина макрофагов). При поглощении модифицированных липопротеинов макрофаги выделяют цитокины и факторы роста, способствующие развитию атероматозной бляшки [1, 2].

Основным морфологическим элементом атеросклеротического поражения является бляшка, которая вызывает сужение сосуда, затрудняя нормальный кровоток. Она состоит из скопления внутри- и внеклеточных липидов, фибрина, гладкомышечных клеток, соединительной ткани, гликозаминогликанов и кальция. Со временем под воздействием протеолитических ферментов, выделяемых макрофагами, некоторые бляшки становятся нестабильными. Их фиброзная капсула ослабевает, изъязвляется и разрывается. При разрыве содержимое бляшки попадает в кровь и может стать причиной тромбоза артерий сердца, мозга и других органов.

Формирование атеросклеротической бляшки, как правило, происходит не равномерно по ходу сосуда, а в местах изменения кровотока (зоны бифуркаций). Факт развития повреждений эндотелия на определенных участках подтверждает мнение некоторых авторов о значимой роли гемореологических нарушений в прогрессировании атеросклероза.

Гемореологические изменения как фактор риска ССЗ

вверх

В ряде исследований установлено, что 50 % случаев инфаркта миокарда возникают у пациентов без явной гиперлипидемии, а 20 % происходят при отсутствии каких-либо классических факторов риска (Ridker, Libby, 2011). Кроме того, становится очевидным, что современное лечение атеросклероза с применением гиполипидемических препаратов не способствует снижению распространенности этого заболевания. Вероятной причиной, по которой патогенез хронических сосудистых заболеваний, в т.ч. атеросклероза, артериальной гипертензии и метаболического синдрома, не в полной мере объясняется основными теориями, может быть игнорирование роли вязкости крови в этих процессах [3].

Реологические свойства крови зависят от соотношения объем плазмы/объем форменных элементов, концентрации плазменных белков, формы эритроцитов, скорости кровотока, температуры крови и ряда других факторов. Вязкость является очень важным показателем состояния крови, так как существенно влияет на процессы тканевого метаболизма. Повышение вязкости обусловливает снижение скорости диффузии и электропроводности клеток вплоть до полного прекращения. Вязкость крови повышается вследствие агрегации эритроцитов, на которую в свою очередь значительно влияют и другие рeологические параметры, в т.ч. поверхностный заряд мембраны и плазменная концентрация фибриногена. Установлено, что агрегация эритроцитов тесно связана с инсулинорезистентностью, ожирением центрального генеза и артериальной гипертензией [4].

Повышение вязкости крови наблюдается при увеличении количества клеток относительно объема плазмы. Это отмечается при обезвоживании, эритроцитозе, полицитемии, когда уровень гематокрита повышается до 70 % (0,7 л/л), а содержание эритроцитов – до ≥ 8 × 1012/л; при повышении концентрации высокомолекулярных белков (фибриногена и других глобулинов); при снижении температуры тела. Повышенная вязкость плазмы имеет место при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, миеломная болезнь, болезнь иммунных комплексов, макроглобулинемия (болезнь Вальденстрема). Повышение вязкости крови, приводящее к повышению периферического сопротивления и возрастанию нагрузки на сердце, наблюдается при любых явлениях сосудистой недостаточности.

Повышение вязкости приводит к ухудшению транспортной функции крови, что является причиной нарушения окислительно-восстановительных процессов во всех органах и тканях. На сегодняшний день доказано, что вязкость крови связана с основными факторами риска развития ССЗ, включая артериальную гипертензию, гиперлипидемию, сахарный диабет, метаболический синдром, курение, принадлежность к мужскому полу и возраст. С целью подтверждения такой связи было проведено ряд исследований, в ходе которых продемонстрировано, что риск сердечно-сосудистого события возрастает при повышении вязкости крови.

Наиболее весомые доказательства наличия ассоциации между вязкостью крови и сосудистой патологией получены в исследовании Edinburgh Artery Study. В него методом случайной выборки были включены мужчины и женщины (n = 1592) в возрасте от 55 до 74 лет. В течение пятилетнего периода наблюдения было доказано, что скорректированные по возрасту средние уровни вязкости крови/плазмы, гематокрита и фибриногена были достоверно выше у лиц, перенесших неблагоприятные события (ишемическую болезнь сердца, инсульт) [5].

В проспективном исследовании S. G. Wanna­methee et al. (2009) с участием 3217 пациентов в возрасте 60-79 лет, наблюдавшихся на протяжении 7 лет, было установлено, чтовязкость плазмы ассоциирована со значимым повышением риска развития инфаркта миокарда/смерти от ишемической болезни сердца [4].

В ряде клинических испытаний изучалось влияние изменений реологических свойств крови на уровень артериального давления. Так, в популяции лиц без ССЗ, обследованных в рамках Framingham Offspring Study (1193 мужчин и 1459 женщин), выявлена положительная корреляция между вязкостью плазмы и уровнем систолического (p = 0,008) и диастолического (р = 0,001) артериального давления у женщин [6].

Повышенный уровень вязкости крови/плазмы наблюдается у пациентов с метаболическим синдромом. Кроме того, у них имеется ассоциация вязкости плазмы с окружностью талии, уровнем артериального давления и концентрацией липидов в плазме крови. Прооксиданты и цитокины, образующиеся при метаболическом синдроме, влияют на морфологию эритроцитов, снижают их деформируемость и повышают вязкость крови. В исследовании Framingham Offspring Study (n = 3230) обнаружена зависимость между увеличением массы тела, повышением индекса талия-­бедро и вязкостью крови, протромботическими факторами, нарушением фибринолиза. В исследовании J. F. Brun et al. (n = 430) выявлена корреляция индекса массы тела и индекса талия-бедро с вязкостью крови, что свидетельствует о том, чтогемореологическим нарушениям способствует как общее, так и абдоминальное ожирение [4].

Согласно результатам многолетнего (1987-1998) исследования Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study с участием 12 881 пациента в возрасте 45-64 лет исходно без сахарного диабета, повышенная вязкость крови является фактором риска развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа. У больных сахарным диабетом уменьшается деформируемость эритроцитов, а увеличивается их агрегация, чтоделает кровь более вязкой по сравнению создоровыми людьми. Повышенная вязкость крови присахарном диабете отрицательно сказывается намикроциркуляции и приводит к развитию микроангиопатии. У лиц с сахарным диабетом 2-го типа выявлена положительная корреляционная связь вязкости крови со скоростью распространения пульсовой волны – маркером ранних атеросклеротических изменений [4].

Сегодня имеются многочисленные данные о влиянии реологических свойств крови на прогрессирование атеросклероза и течение ишемической болезни сердца. Ряд авторов указывают, что улучшение гемореологии и снижение вязкости крови способствуют дополнительному эффекту при лечении ишемической болезни сердца. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2013) применение антитромботических препаратов является обязательным компонентом медикаментозной терапии этой патологии [7].

Таким образом, изменение реологических свойств крови может быть значимым как для определения риска и профилактики сердечно-сосудистой патологии, так и в качестве мишени терапевтического воздействия. С учетом вышеприведенных результатов исследований учеными было высказано предположение, что повышение вязкости крови может быть интегрированным механизмом, с помощью которого все факторы риска способствуют развитию ССЗ [5].

Атеротромбоз – основа патогенеза ССЗ

вверх

Повышенная вязкость крови способствует быстрому росту атеросклеротических повреждений и увеличивает их склонность к разрыву.

Следует отметить, что атеросклеротический процесс наряду с нарушением функции сосудистой стенки сопровождается значительным повышением функциональной активности тромбоцитов, увеличением продукции тромбина, фибриногена, факторов свертывания крови, а также снижением активности антисвертывающей и фибринолитической систем организма. Таким образом, в развитие патологии вовлекаются все компоненты системы гемостаза, что сопровождается постоянным гиперкоагуляционным состоянием, предрасполагающим к развитию тромботических осложнений.

В развитии атеротромбоза выделяют три ключевых взаимосвязанных момента: разрушение покрышки бляшки, воспалительные реакции и активация тромбоцитов/каскада коагуляции. В результате этих процессов наблюдается появление клинических эквивалентов атеротромбоза [8].

При разрыве атероматозной бляшки прежде всего происходит адгезия тромбоцитов к субэндотелиальным структурам. Вследствие происходящей при этом активации тромбоцитов в адгезивный процесс вовлекаются все новые кровяные пластинки. Активация сопровождается высвобождением из тромбоцитов биологически активных веществ (аденозиндифосфата [АДФ], тромбоксана [ТхА2], серотонина), под действием которых на поверхности мембраны тромбоцита образуются гликопротеидные (ГП) IIb/IIIа рецепторы. Эти структуры на завершающем этапе агрегации тромбоцитов играют ключевую роль в процессе тромбообразования, образуя «мостики» между тромбоцитами и адгезивными белками, прежде всего фибриногеном [9].

Атеротромбоз является постоянно прогрессирующим заболеванием. Постепенное сужение просвета артерии увеличивающейся бляшкой клинически проявляется в виде стабильных форм (стенокардия напряжения или перемежающаяся хромота). При появлении трещины или разрыва фиброзной покрышки на поверхности атеромы формируется тромб, размеры которого могут изменяться, что создает условия для нестабильности кровообращения. Например, при локализации поражения в коронарном бассейне у больного появляются симптомы нестабильной стенокардии или мелкоочагового инфаркта миокарда (острый коронарный синдром без подъема сегмента ST), а при локализации в церебральных сосудах – симптомы преходящего нарушения мозгового кровообращения [8].

Таким образом, агрессивная активация тромбоцитов – это ключевой момент в патогенезе сердеч­но-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей. Поэтому терапия и профилактика ССЗ антиагрегантными препаратами является патогенетически обоснованной.

Основные направления антиагрегантной терапии

вверх

Исходя из современных представлений о механизмах развития атеротромбоза, становится понятной значимая роль препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, в профилактике и лечении этой патологии.

Основные направления антитромботической терапии связаны с ингибированием адгезии и агрегации тромбоцитов (антитромбоцитарные препараты), инактивацией тромбина (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, ксимелагатран), инактивацией фактора Ха свертывания крови (низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс), угнетением образования витамин К-зависимых факторов свертывания крови (антагонисты витамина К). Тромболитическая терапия направлена на разрушение тромбов и применяется в остром периоде инфаркта миокарда/ишемического инсульта для быстрого восстановления проходимости окклюзированной артерии.

Профилактика ССЗ справедливо считается одной из приоритетных задач современной медицины и имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение. В связи с высокой частотой повторных сердечно-сосудистых катастроф особое значение приобретает вторичная профилактика. При первичной и вторичной профилактике атеросклероза назначение антиагрегантов показано всем лицам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при отсутствии противопоказаний. В настоящее время имеются весомые доказательства эффективности антиагрегантов как средств профилактики ишемических сосудистых событий. В метаанализе 287 исследований, включавших в общем 145 тыс. пациентов, установлено, что антиагреганты снижают риск ишемических сосудистых событий на 25 %, вероятность острого инфаркта миокарда на 25 %, нефатального инфаркта миокарда на 34 %, внезапной сосудистой смерти на 15 % [10].

По механизму действия антиагрегантные препараты подразделяют на такие группы:

  • нарушающие метаболизм арахидоновой кислоты, необратимо блокирующие циклооксигеназу 1 тромбоцитов, – ацетилсалициловая кислота (АСК) и комплексные препараты, ее содержащие;
  • ингибиторы фосфодиэстеразы тромбоцитов, действующие на уровень циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах, – дипиридамол;
  • блокаторы АДФ-рецепторов – тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел);
  • блокаторы ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов – эптифибатид.

Антитромбоцитарная терапия на протяжении длительного времени была представлена только одним антиагрегантом – АСК. Вот уже несколько десятилетий АСК остается ее золотым стандартом, являясь самым изученным препаратом из всех применяемых сего­дня антиагрегантов. В то же время в результате многолетнего опыта ее использования выявлены определенные недостатки. Так, при длительном применении АСК часто возникают желудочно-кишечные и другие кровотечения (5-8 % случаев), диспепсия (20-30 % случаев). На фоне приема АСК ослабляется действие гипотензивных и мочегонных средств, потенцируется действие гипогликемических препаратов; при одновременном назначении с непрямыми антикоагулянтами, другими нестероидными противовоспалительными препаратами повышается риск кровотечений. Кроме того, по данным разных авторов, от 1 до 61 % больных не реагируют на лечение АСК. В связи с этим для вторичной профилактики ССЗ возникла необходимость поиска антиагрегантных препаратов с иным механизмом действия.

В этом отношении перспективной группой антиагрегантных средств являются тиенопиридины – блокаторы АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что они высокоэффективны только in vivo. Тиенопиридины ингибируют обе фазы тромбообразования – агрегацию и адгезию тромбоцитов, а также тормозят их активацию, вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом в отличие от АСК они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов. Кроме вышеперечисленных свойств, препараты этой группы повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции [11].

При непереносимости, аллергии или резистентности к АСК пациентам с различными формами ишемической болезни сердца назначают препарат из группы тиенопиридинов –клопидогрел (уровень доказательств Ia) [12].

Роль клопидогрелав профилактике и лечении ССЗ

вверх

Клопидогрел (Атрогрел) является селективным неконкурентным антагонистом рецепторов тромбоцитов к АДФ. Его антитромбоцитарный эффект осуществляется за счет необратимого угнетения связывания АДФ со своими рецепторами и последующего предупреждения активации комплекса ГП IIb/IIIa.

Механизмы действия клопидогрела:

  • активный метаболит препарата необратимо связывается с АДФ-рецептором на мембране тромбоцита, за счет чего угнетается активность аденилатциклазы;
  • ингибирование АДФ-зависимой секреции содержимого плотных гранул (АДФ, серотонин) и α-гранул (фибриноген, тромбоспондин) тромбоцитов;
  • угнетение АДФ-зависимого процесса связывания фибриногена со своим рецептором на мембране тромбоцитов при отсутствии непосредственного влияния на экспрессию рецепторов;
  • блокирование миоинтимальной пролиферации при повреждении сосуда;
  • отсутствие влияния на циклооксигеназу, синтез ТхА2, простациклина (в отличие от АСК).

Клопидогрел необратимо изменяет ­АДФ-рецепторы тромбоцитов. В связи с этим они остаются нефункциональными на протяжении всей своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление коагуляционного потенциала крови происходит по мере образования новых кровяных пластинок. Поэтому агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 7 дней после прекращения приема клопидогрела.

Область применения клопидогрела:

  • профилактика атеротромботических нарушений у лиц с окклюзирующим атеросклерозом магистральных сосудов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированные заболевания периферических артерий;
  • у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) в комбинации с АСК;
  • интервенционная кардиология (баллонная дилатация, стентирование).

При однократном пероральном приеме 400 мг клопидогрела максимальный эффект достигается через 2 ч и остается стабильным на протяжении 48 ч. При приеме в суточной дозе 75 мг заметное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается уже в первый день лечения, затем антиагрегантный эффект постепенно нарастает, и его максимальный уровень достигается через 4-7 дней регулярного приема препарата. При наличии атеросклеротического поражения сосудов клопидогрел препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации патологического процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

С позиций доказательной медицины клопидогрел – один из наиболее изученных антиагрегантных препаратов. Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) применение клопидогрела одобрено, исходя из результатов исследования Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE). Это первое проспективное исследование, в которое были включены пациенты со всеми основными проявлениями атеротромбоза. В этом международном рандомизированном двойном слепом испытании в параллельных группах сравнивали эффективность клопидогрела (75 мг/сут) и АСК (325 мг/сут) при длительном (период наблюдения от 1 года до 3 лет, в среднем – 1,91 года) применении у больных с высоким риском ишемических событий. Участники (n = 19 185) исследования были рандомизированы на три группы: недавно перенесшие инфаркт миокарда (≤ 35 дней), недавно перенесшие ишемический инсульт (≥ 1 нед и ≤ 6 мес) и с диагностированным заболеванием периферических сосудов. Согласно результатам данного исследования, частота развития одного или более событий (инфаркт миокарда, инсульт или смерть по причине сосудистого заболевания) в группе АСК составила 5,83 % в год, в группе клопидогрела – 5,32 % (p = 0,043), что соответствовало снижению относительного риска этих событий при использовании клопидогрела на 8,7 %. При анализе подгрупп оказалось, что у больных клинически выраженным атеросклерозом артерий нижних конечностей преимущество клопидогрела было более существенным, чем в исследовании в целом. Среди 6452 пациентов с этим проявлением атеросклероза 3198 – были рандомизированы в группу АСК, 3233 – в группу клопидогрела. Снижение риска любых неблагоприятных событий на фоне приема клопидогрела составило 23,8 % в год.

Кроме того, в одной из подгрупп исследования CAPRIE было выявлено, что преобладание эффективности клопидогрела над АСК более выражено среди больных, перенесших кардио­хирургические вмешательства, и у пациентов с сахарным диабетом. Так, при инсулиннезависимом сахарном диабете абсолютный риск ишемических событий в группах клопидогрела и АСК отличался на 2,1 %, при инсулинзависимом – ­разница в абсолютном риске достигала 3,8 %. У лиц, имевших в анамнезе операции реваскуляризации миокарда, при применении клопидогрела абсолютный риск ишемических событий снижался на 3,3 % по сравнению с АСК.

При оценке безопасности использования двух антитромбоцитарных препаратов обнаружено, что частота желудочно-кишечных кровотечений в группе клопидогрела была ниже, чем в группе АСК (0,52 против 0,72 % соответственно).

Последующий анализ результатов CAPRIE свидетельствовал о статистически достоверном снижении частоты повторной госпитализации по причине ишемических осложнений (нестабильной стенокардии, транзиторных ишемических атак, артериальной ишемии конечностей) и эпизодов кровотечений [10, 13, 14]. Таким образом, в данном исследовании продемонстрирована несколько более высокая эффективность клопидогрела по сравнению с АСК в отношении снижения частоты появления серьезных ишемических событий и их предвестников, а также вероятности возникновения геморрагических осложнений, нейтропении и тромбоцитопении. Опираясь на данные исследования CАPRIE, применение клопидогрела в США было одобрено для вторичной профилактики у пациентов с атеросклерозом.

Учитывая различные механизмы действия антиагрегантов, ученые высказали предположение о возможно более высокой эффективности их сочетанного применения. Так, в 2005 г. были опубликованы результаты исследования CLоpidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY-Thrombolysis in Myocardial Infarction (CLARITY-TIMI 28), в котором была доказана высокая эффективность клопидогрела на фоне проведения тромболитической терапии при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST. В исследовании CLARITY клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, далее 75 мг/сут) применяли как дополнение к терапии фибринолитическим препаратом и АСК. Частота возникновения комбинированной первичной конечной точки (случаи окклюзии инфаркт-связанной артерии, смерти от всех причин или рецидива инфаркта миокарда) составила 21,7 % в группе плацебо и 15 % в группе клопидогрела (абсолютное снижение на 6,7 %, относительное – на 36 %; p < 0,001). Из отдельных компонентов первичной конечной точки наиболее выраженным было снижение частоты случаев окклюзии инфаркт-связанной артерии (18,4 % в группе плацебо против 11,7 % в группе клопидогрела, p < 0,001). По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в группе клопидогрела отмечены относительно лучший эпикардиальный кровоток (на 36 % больше больных с оценкой 3 балла по шкале перфузии миокарда TIMI; p < 0,001) и большее число случаев достижения успешной реперфузии миокарда (на 21 % больше пациентов с оценкой 3 балла по шкале TIMI; p = 0,008). Кроме того, в группе клопидогрела было меньшим (на 27 %; p < 0,001) число случаев образования внутрикоронарных тромбов и ниже степень стенозирования инфаркт-связанной артерии (p = 0,001). Таким образом, в этом исследовании доказано, что кратковременное использование клопидогрела способствует улучшению ангиографической картины коронарного русла у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получавших лечение АСК и одним из фибринолитиков. При этом эффект достигался без повышения риска кровотечений. Больным, принимавшим клопидогрел, значительно реже требовалось проведение неотложных инвазивных процедур. К 30-му дню наблюдения суммарная частота клинических неблагоприятных событий (смерть, рецидив инфаркта миокарда или рефрактерная ишемия, повлекшая неотложную реваскуляризацию) в группе клопидогрела оказалась достоверно ниже, чем в группе плацебо (11,6 и 14,1 % соответственно) [16].

В исследовании Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Reccurent Events (СURE) с участием 12 562 пациентов, выявлены несомненные преимущества комбинированной терапии клопидогрелом и АСК перед монотерапией АСК в лечении пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. В соответствии с результатами анализа методом стратификации риска у больных, получавших клопидогрел в дополнение к стандартной терапии АСК, обнаружено снижение относительного риска на 29 % в группе низкого риска, на 15 % в группе среднего риска и на 27 % в группе высокого риска. В целом к окончанию периода наблюдения (применение клопидогрела до одного года) снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта, сосудистой смерти составило 20 % (р = 0,001) при комбинации клопидогрела с АСК по сравнению с монотерапией АСК [10, 14].

Вместе с тем в исследовании Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke (MATCH) не выявлены преимущества комбинированной терапии АСК и клопидогрелом по сравнению с монотерапией клопидогрелом. В этом исследовании принимали участие 7599 больных, перенесших в предшествующие 3 мес ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку и имевших за прошедшие 3 года хотя бы один из перечисленных диагнозов: инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, ишемический инсульт, сахарный диабет, заболевание периферических артерий. Все пациенты получали клопидогрел в дозе 75 мг/сут и были рандомизированы на две группы: в первой принимали 75 мг АСК, во второй – плацебо. В течение периода наблюдения (18 мес) существенной разницы в частоте сердечно-сосудистых событий обнаружено не было. Однако в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии зарегистрировано существенно больше угрожающих жизни кровотечений (2,6 против 1,3 %); в частности, возникло 25 геморрагических инсультов в группе монотерапии клопидогрелом и 40 – в группе комбинированной терапии [14, 15].

Таким образом, на сегодняшний день накоплена достаточная доказательная база относительно эффективности клопидогрела (Атрогрел) как средства лечения и профилактики осложнений атеротромбоза у разных категорий больных. Этот препарат обладает рядом преимуществ по сравнению с другими средствами из группы антиагрегантов:

  • более быстрое наступление эффекта при использовании нагрузочных доз;
  • возможность приема один раз в сутки;
  • лучшая переносимость;
  • отсутствие клинически значимых взаимодействий с большинством других лекарственных средств, используемых для лечения ССЗ.

Список использованной литературы

вверх

1. Аронов Д. М., Лупанов В. П Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии. 2011. № 1. С. 48-56.

2. Корякина Л. Б., Пивоваров Ю. И., Курильская Т. Е. и др. Дисфункция сосудистого эндотелия при артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца (обзор литературы). Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2013. 2 (90). С. 165-170.

3. Sloop G., Holsworth R. E. Jr., Weidman J. J., St Cyr J. A. The role of chronic hyperviscosity in vascular disease. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2015; 9 (1): 19-25.

4. Никифоров В. С. Вязкость крови как мишень терапевтического воздействия при сердечно-сосудистой патологии. Фарматека. 2015. № 13. С. 59-62.

5. Cowan A. Q., Cho D. J., Rosenson R. S. Importance of Blood Rheology in the Pathophysiology of Atherothrombosis. Cardiovasc Drugs Ther. 2012; 26: 339-348.

6. Poli K. A., Tofler G. H., Larson M. G. et al. Association of Blood Pressure With Fibrinolytic Potential in the Framingham Offspring Population. Circulation. 2000; 101: 264-269.

7. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2013; 34 (38): 2949-3003.

8. Панченко Е. П. Атеротромбоз: механизмы развития и реально проводимая терапия. Атеротромбоз. 2008. № 1. С. 22-26.

9. Барышникова Г. А. Роль клопидогреля в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. CONSILIUM MEDICUM. Т. 11, № 10. С. 130-137.

10. Лысенко Г. И., Ткаченко В. И. Роль клопидогреля в профилактике сердечно-сосудистых катастроф. Мистецтво лікування. 2011. № 3 (79). С. 58-63.

11. Шилов А. М., Мельник М. В., Осия А. О., Грязнов Д. А. Антиагреганты в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ. 2010. № 10. С. 711.

12. Smith S. C. Jr, Allen J., Blair S. N. et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation. 2006; 113 (19): 2363-2372.

13. Воробьева Н. М. Некоторые аспекты применения ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у кардиологических больных. Лечащий врач. 2014. № 7.

14. Р. И. Стрюк. Антиагрегантная терапия у больных с кардиоваскулярной патологией. Болезни сердца и сосудов (архив 2006-2011 гг.). 2008. № 1.

15. ЛишневскаяВ. Ю. Антитромбоцитарная терапия – современные аспекты. Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология. 2009. № 274.

16. Результаты исследования CLARITY-TIMI 28. Электронный ресурс http://athero.ru/clarity.htm.

Подготовила Виктория Лисица

Поділитися з друзями: