Розділи: Рекомендації |

Препараты, вызывающие или ухудшающие течение сердечной недостаточности

сторінки: 52-65

Обзор рекомендаций Американской ассоциации сердца

Н.Т. Ватутин1, 2, Е.В. Скляная1, 2, А.Н. Шевелек1, 2, А.С. Смирнова1, 2, М.А. Эль-Хатиб1, Ю.П. Гриценко1, В.С. Колесников2, А.А. Тараторина2. 1Донецкий национальный медицинский университет им. Максима Горького. 2Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака, г. Донецк

Сердечная недостаточность (СН) – это широко распространенный, требующий дорогостоящего лечения с назначением большого количества препаратов, изнуряющий пациента синдром, который часто сочетается с сопутствующей патологией. Все эти факторы ведут к повышению риска обострения СН вследствие прямого токсического воздействия на сердечную мышцу различных медикаментов и их комбинаций.

СН остается одним из наиболее часто встречающихся заболеваний среди лиц ≥ 65 лет. Суммарные затраты на лечение этой категории больных в США составляют 31 млрд долл. и, как ожидается, увеличатся до 53 млрд долл. к 2030 г. Основная доля этих расходов приходится на стационарное лечение. Вместе с тем профилактика прямого токсического воздействия различных медикаментов и их сочетаний на миокард приведет к уменьшению количества госпитализаций и к улучшению качества жизни пациентов с СН. В связи с этим Американской ассоциацией сердца (American Heart Association) были созданы рекомендации по предотвращению применения препаратов, ухудшающих течение СН. В данной статье изложены основные положения этого документа.

Больные с СН часто принимают одновременно большое количество различных препаратов со сложными режимами дозирования – в среднем примерно 7 препаратов и около 10 доз/сут без учета средств народной/нетрадиционной медицины. Так, более 15 млн американцев получают только витамины или препараты народной/нетрадиционной медицины, в особенности при наличии хронических заболеваний.

Согласно определению, полипрагмазия – это длительное использование больным ≥ 5 препаратов. Таким образом, можно смело утверждать, что все пациенты с СН подвержены полипрагмазии. Ее причины среди лиц с СН многообразны. Одними из основных являются расширение спектра препаратов, рекомендованных для купирования СН и сопутствующих нарушений, наличие большого количества таких заболеваний у пожилых пациентов и их параллельное лечение у нескольких смежных специалистов.

Синдром СН сопровождается широким спектром как кардиоваскулярных, так и некардиоваскулярных сопутствующих патологий. Так, у 40 % пациентов с СН имеется ≥ 5 сопутствующих хронических заболеваний. При этом необходимо отметить, что в общей популяции лишь 7,6 % лиц страдают от ≥ 3 хронических болезней.

Многие препараты могут вызывать или усугублять течение СН посредством механизмов прямого токсического действия на миокард, отрицательного инотропного или хронотропного эффекта, повышения концентрации натрия в крови, а также путем взаимодействия с другими лекарственными средствами, в результате которого происходит снижение эффективности медикаментов, предназначенных для лечения СН.

В таблице 1 представлены лекарственные средства, которые могут оказывать токсическое влияние на миокард, ухудшать его функцию и привести к развитию или усугублению СН.

Таблица 1. Препараты, вызывающие или усиливающие СН

Группа препаратов

Представители

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Неселективные

Селективные (ингибиторы циклооксигеназы [ЦОГ] 2)

Анестезиологические препараты

Ингаляционные анестетики (десфлуран, энфлуран, галотан, изофлуран, севофлуран)

Внутривенные анестетики (дексмедетомидин, этомидат, кетамин, пропофол)

Препараты для лечения сахарного диабета

Бигуаниды (метформин, тиазолидиндионы)

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (саксаглиптин, ситаглиптин)

Антиаритмические препараты

Класс I (флекаинид, дизопирамид)

Класс III (соталол)

Другие антиаритмические препараты (дронедарон)

Гипотензивные препараты

α1-адреноблокаторы (доксазозин)

Блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, верапамил)

α-адренергические препараты центрального типа (моксонидин)

Периферические вазодилататоры (миноксидил)

Противогрибковые препараты

Азолсодержащие противогрибковые препараты (итраконазол)

Другие противогрибковые препараты (амфотерицин В)

Противоопухолевые препараты

Антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон)

Алкилирующие препараты (циклофосфамид, ифосфамид, митомицин)

Антиметаболиты (5-фторурацил, капецитабин)

Таргетные препараты (бевацизумаб, иматиниб, интерферон, интерлейкин-2, лапатиниб, пертузумаб, сорафениб, сунитиниб, трастузумаб, таксаны, паклитаксел, доцетаксел)

Другие противоопухолевые препараты (талидомид, леналидомид)

Гематологические препараты

Анагрелид, цилостазол

Препараты, применяемые в неврологии и психиатрии

Психостимуляторы

Антиэпилептические препараты (карбамазепин, прегабалин)

Антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, циталопрам)

Противопаркинсонические препараты (бромокриптин, перголид, прамипексол)

Антипсихотики (клозапин)

Препараты против мигрени (эрготамин, метисергид)

Супрессоры аппетита

Препараты для лечения биполярного расстройства (литий)

Офтальмологические препараты

Топические β-адреноблокаторы

Топические холинергические препараты

Препараты, применяемые в пульмонологии

Агонисты β2-адренорецепторов (альбутерол, бозентан, эпопростенол)

Ревматологические препараты

Ингибиторы фактора некроза опухоли α

Антималярийные препараты (хлорохин)

Урологические препараты

α1-адреноблокаторы (доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)

 

Нестероидные противовоспалительные препараты

вверх

Большинство побочных эффектов НПВП связано с ингибированием продукции простагландинов посредством блокирования изоферментов ЦОГ. Традиционные НПВП (индометацин, кеторолак, ибупрофен и диклофенак) неселективно ингибируют как ЦОГ-1 (изофермент, который отвечает за защитные и регуляторные функции), так и ЦОГ-2 (изофермент, который синтезируется и избыточно экспрессируется при наличии воспалительного процесса). Более позднее поколение НПВП – коксибы (целекоксиб) – избирательно блокируют лишь изофермент ЦОГ-2. Посредством ингибирования ЦОГ-1 традиционные НПВП отрицательно влияют на агрегацию тромбоцитов, слизистую оболочку желудка и функцию почек. Также НПВП могут задерживать натрий и воду в организме, усугубляя СН, повышать сосудистое сопротивление и артериальное давление (АД), ухудшать ответ на введение диуретиков.

По данным исследований, при терапии НПВП риск развития СН повышается в 10 (!) раз, возрастает и частота ее декомпенсации. При этом вероятность возникновения такого побочного эффекта является дозозависимой.

Спорным остается вопрос безопасности селективных НПВП. В исследовании Gislason et al. продемонстрировали дозозависимый риск учащения госпитализаций по поводу СН при приеме как традиционных НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен), так и коксибов (рофекоксиб, целекоксиб). В связи с отсутствием убедительных данных об их эффекте эксперты Американского колледжа кардиологии/Американской ассоциации сердца рекомендуют по возможности избегать назначений препаратов этого класса.

Анестезиологические препараты

вверх

По мере старения популяции и роста удельного веса пациентов с СН увеличивается и количество больных с высоким периоперационным риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Hammill et al. установили, что у лиц с СН, подвергшихся хирургическому вмешательству, наблюдается повышение риска интраоперационной смертности на 63 %, а повторной госпитализации – на 51 %. Большинство анестетиков оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему путем либо прямого воздействия на миокард (отрицательный инотропный эффект), либо изменения регуляторных механизмов, таких как частота сердечных сокращений (ЧСС), сократимость, пред- и постнагрузка, общее периферическое сосудистое сопротивление.

Ингаляционные анестетики

К галогенсодержащим анестетикам относят галотан, энфлуран, изофлуран, десфлуран и севофлуран. Эти препараты, за исключением галотана и энфлурана, широко применяются в ходе оперативных вмешательств для общего обезболивания у всех категорий больных, включая лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). По сравнению с монокомпонентной тотальной внутривенной анестезией (с применением опиоидов, пропофола или бензодиазепинов) добавление ингаляционного анестетика снижает необходимую дозировку внутривенных анестетиков до минимума. Ингаляционные анестетики в высоких дозах могут провоцировать системную гипоперфузию, обусловленную кардиодепрессивным действием, вазодилатацией и угнетением симпатической нервной системы. Такие ингаляционные агенты, как изофлуран, десфлуран и севофлуран, рекомендованы к применению для поддержания анестезии у пациентов с дисфункцией ЛЖ благодаря минимальным гемодинамическим эффектам и способности вызывать феномен прекондиционирования. В то же время индукция с применением одного лишь ингаляционного анестетика не проводится ввиду эпизодов колебания гемодинамики, раздражения дыхательных путей и относительно замедленного появления гипнотического эффекта в сравнении с тотальной внутривенной анестезией у больных с нарушением функции желудочков.

Внутривенные анестетики

Пропофол – короткодействующий гипнотик, потенцирующий активность ГАМК-рецепторов центральной нервной системы. Он является наиболее распространенным наркозным препаратом. Несмотря на то что пропофолу свойственны отрицательный инотропный и вазодилатирующий эффекты, на практике они оказываются весьма незначительными. Пропофол обеспечивает такие механизмы кардиопротекции, как активация антиоксидантных систем, предотвращение отека матрикса митохондрий и высвобождение активных форм кислорода. Основным его гемодинамическим эффектом при начальном снижении функций ЛЖ принято считать венодилатацию с последующим снижением преднагрузки и конечного диастолического давления в ЛЖ с уменьшением объемов полостей сердца. Такой эффект является благоприятным, в особенности при исходно повышенной преднагрузке. Способность пропофола обеспечивать кардиопротекцию и антиаритмогенный эффект также можно объяснить феноменом фармакологического прекондиционирования, идентичным таковому у ингаляционных анестетиков. При тотальной внутривенной анестезии пропофол при необходимости комбинируют с опиоидами, бензодиазепинами и миорелаксантами.

Этомидат также является гипнотиком короткого действия, взаимодействующим с ­ГАМК-рецепторами центральной нервной системы. Среди всех анестетиков он обладает наименее выраженным гемодинамическим влиянием и не приводит к повышению уровня гистамина в плазме крови при использовании в рекомендованных дозировках. Этомидат часто применяется у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Кетамин – диссоциативный анестетик, неконкурентный антагонист рецепторов N-метил-­D-аспартат глутамата с прямым отрицательным инотропным и симпатомиметическим эффектами. Последний нивелирует кардиодепрессивное действие кетамина, обеспечивая стабильную гемодинамику во время индукции анестезии. В то же время у больных с выраженной дисфункцией ЛЖ симпатической стимуляции может оказаться недостаточно для компенсации отрицательного инотропного влияния, что требует применения анестетика с большой осторожностью у этой категории пациентов.

Дексмедетомидин представляет собой агонист α2-адренорецепторов центрального действия, применяемый интраоперационно в составе поликомпонентной анестезии либо в послеоперационном периоде с целью седаналгезии и адаптации к искусственной вентиляции легких. Имеются наблюдения, что он может вызывать гипотензию и брадикардию.

Противодиабетические препараты

вверх
Бигуаниды

Метформин – бигуанид, действующий как сенсибилизатор инсулина и угнетающий процессы глюконеогенеза в печени. До 90 % лекарственного средства выводится путем почечной экскреции. Метформин считается препаратом первой линии терапии сахарного диабета 2-го типа. Опасения по поводу его приема были связаны с эффектами его предшественника из класса бигуанидов – фенформина, который в 1978 г. был изъят из клинической практики. Противопоказаниями к назначению метформина традиционно служили состояния, предрасполагающие к лактоацидозу, а именно почечная недостаточность, заболевания печени, тяжелые поражения легких и СН. Однако в 2006 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) исключило СН из списка абсолютных противопоказаний, так как в нескольких исследованиях было продемонстрировано снижение риска смертности пациентов при приеме метформина, в т.ч. страдающих СН.

Специалисты Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, 2016) на сегодняшний день рекомендуют назначать метформин лицам со стабильной СН при условии нормальной почечной функции, однако исключают его применение у нестабильных больных или госпитализированных по поводу СН.

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы (розиглитазон и пиоглитазон) – агонисты PPAR-γ-рецепторов, стимулирующие транскрипцию инсулин-чувствительных генов, вовлеченных в контроль обмена глюкозы и липидов. В исследовании Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) по оценке эффективности розиглитазона/плацебо у больных с повышенным риском сахарного диабета 2-го типа установлено, что большая часть случаев СН приходилась на лиц, получавших рози­глитазон. Проведенный метаанализ показал, что прием тиазолидиндионов усугубляет течение существующей СН и повышает риск развития впервые выявленной СН. При ретроспективном анализе Graham et al. обнаружили, что риск СН был выше у лиц, принимавших розиглитазон, в сравнении с пиоглитазоном. В связи с этим в соответствии со стандартами Американской диабетической ассоциации (2016) следует избегать назначения тиазолидиндионов у пациентов с симптомной СН.

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4

Ситаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин и линаглиптин – представители современного класса противодиабетических средств, которые обратимо ингибируют фермент дипептидилпептидазу 4. Таким образом они предотвращают снижение эндогенно секретируемых инкретинов, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, глюкагоноподобного пептида 1, которые усиливают выработку инсулина и снижают уровень глюкагона. Несмотря на то что эти препараты являются высокоэффективными в лечении сахарного диабета, имеются данные о их отрицательном влиянии на сердечно-сосудистую систему. Так, в исследовании Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) было выявлено большее количество госпитализаций по поводу СН у лиц, принимавших саксаглиптин. Метаанализ всех рандомизированных исследований вилдаглиптина, ситаглиптина, саксаглиптина, алоглиптина, линаглиптина и дутоглиптина проиллюстрировал повышение риска развития острой СН у больных, использующих любой ингибитор дипептидилпептидазы 4. Механизм их отрицательного действия на сердечно-сосудистую систему пока остается неизвестным.

Антиаритмические препараты

вверх
Антиаритмические препараты I класса

Механизм противоаритмического действия препаратов І класса базируется на способности блокировать натриевые каналы клеточных мембран кардиомиоцитов. Некоторые представители этого класса являются потенциально опасными для пациентов с СН. Учеными доказано, что дизопирамид оказывает отрицательный инотропный эффект. В исследовании с участием 100 больных, получавших дизопирамид по поводу желудочковых нарушений ритма, у 16 лиц,12 из которых имели СН в анамнезе, в первые 48 ч лечения развились признаки СН. Авторы пришли к выводу, что дизопирамид может не только ухудшать течение имеющейся СН, но и провоцировать развитие новых ее случаев.

Применение флекаинида также ассоциируется со снижением сократительной функции ЛЖ, в особенности у больных с исходными нарушениями, а по данным исследования Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), его применение связано с увеличением смертности при СН.

Приведенные сведения указывают на необходимость избегать назначения этих препаратов у пациентов с СН и структурными изменениями сердца.

Антиаритмические препараты ІІІ класса

Ибутилид. Согласно результатам проведенных исследований, внутривенное применение ибутилида не вызывает клинически значимых нарушений гемодинамики у пациентов со сниженной сократительной функцией ЛЖ (фракция выброса [ФВ] ЛЖ ≤ 35 %). Тем не менее наличие у больного СН является независимым фактором риска развития ибутилид-индуцированной желудочковой тахикардии по типу torsades de pointes. Такой проаритмогенный эффект препарата, по-видимому, обусловлен исходным удлинением интервала QT у этой категории пациентов.

Соталол. Молекула соталола являет собой рацемическую комбинацию право- (D-) и левовращающего (L-) изомеров вещества, вследствие чего препарату присущи как свойства антиаритмиков ІІІ класса, обусловленные присутствием обоих изомеров, так и β-блокирующие эффекты, опосредованные главным образом L-изомером. Исследование по изучению влияния D-соталола на выживаемость пациентов с инфарктом миокарда и сниженной систолической функцией ЛЖ было досрочно приостановлено ввиду увеличения смертности больных. Использование рацемического соталола, содержащего равное количество D- и L-изомеров, напротив, не приводило к ухудшению прогноза у пациентов после инфаркта миокарда. В предмаркетинговых исследованиях число новых случаев СН в течение 12 мес применения соталола составило 3 %, а частота развития декомпенсации заболевания у лиц с имеющейся СН в анамнезе достигала 10 %.

Таким образом, соталол может подавлять сократительную функцию миокарда и тем самым ухудшать течение заболевания у ряда больных с СН, в связи с чем его применение при наличии систолической дисфункции ЛЖ должно быть крайне осторожным. Отмечают, что риск ухудшения СН на фоне терапии соталолом возрастает пропорционально тяжести исходного состояния пациента.

Дронедарон

Подобно амиодарону дронедарон угнетает кальциевые, натриевые и калиевые каналы кардиомиоцитов, а также имеет α- и β-блокирующие свойства. Обладая близким к амиодарону электрофизиологическим и фармакологическим профилем, препарат тем не менее не имеет токсических свойств из-за отсутствия в его составе молекулы йода.

В исследовании с участием 4628 больных c фибрилляцией или трепетанием предсердий применение дронедарона приводило к значительному снижению смертности и частоты госпитализаций вследствие сердечно-сосудистых причин. Однако положительное влияние этого препарата на прогноз не подтвердилось в других крупных работах. Так, исследование, посвященное изучению влияния дронедарона на частоту госпитализаций и выживаемость пациентов с СН, было прекращено досрочно в связи с увеличением смертности на фоне его приема (8,1 %) по сравнению с плацебо (3,8 %). Подчеркивается, что большинство случаев смерти было обусловлено усугублением течения СН. Исследование по оценке эффективности дронедарона в профилактике кардиоваскулярных событий у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий также было приостановлено, так как использование этого антиаритмика ассоциировалось с возрастанием риска сердечно-сосудистой смерти, инсульта и госпитализации по поводу СН.

Таким образом, применение дронедарона противопоказано у пациентов с симптомной СН при наличии недавней госпитализации по поводу декомпенсации заболевания и у больных с СН IV класса по NYHA в связи с двукратным повышением риска смерти.

Гипотензивные препараты

вверх
α1-адреноблокаторы

Альфа-адреноблокаторы, такие как празозин и доксазозин, угнетают постсинаптические α1-адренорецепторы и расслабляют гладкомышечные клетки сосудистой стенки, что приводит к вазодилатации. Первоначально они использовались для лечения гипертензии, однако в настоящее время применяются в основном при доброкачественной гипертрофии предстательной железы ввиду получения негативных результатов исследования Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Согласно им, риск развития СН повышался в два раза у лиц, получавших доксазозин, по сравнению с хлорталидоном. Для пациентов, принимавших доксазозин, исследование было прекращено досрочно. Предполагалось, что причинами повышенного риска СН в группе доксазозина были ошибочная диагностика отеков, вызванных вазодилататором, недостаточное снижение АД и отмена других гипотензивных средств, которые предотвращали развитие СН. Кроме того, в исследовании Veterans Heart Failure Trial-1 (VeHFT) гидралазин в сочетании с изосорбида динитратом снижал смертность и увеличивал ФВ ЛЖ по сравнению с плацебо, в то время как празозин не оказывал такого влияния.

Блокаторы кальциевых каналов

Дигидропиридиновые антагонисты кальциевых каналов, такие как нифедипин, обладают отрицательным инотропным и вазодилатирующим действием вследствие блокады трансмембранного потока ионов кальция в клетках сердца и гладкомышечных клетках сосудов. В небольшом исследовании по оценке эффективности нифедипина у больных с СН было отмечено ее усугубление. Так, 5 из 21 пациентов, получавших нифедипин, нуждались в госпитализации по сравнению с 0 из 20, принимавших изосорбида динитрат. В другом исследовании не было отмечено никакого влияния амлодипина на смертность пациентов с неишемической кардиомиопатией и СН. В обоих исследованиях, однако, наблюдалось повышение частоты периферических отеков и отека легких, а также снижение частоты неконтролируемой гипертензии и боли в груди у пациентов, получавших амлодипин. Таким образом, был сделан вывод, что амлодипин не улучшает показателей смертности, однако может об­­острить СН. Дилтиазем и верапамил также обладают отрицательным инотропным эффектом и способны усугубить течение СН значительнее, чем дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, так как их отрицательный инотропный эффект не компенсируется вазодилатацией, что подтверждается результатами исследований. При этом риск неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов, получавших дилтиазем, был непосредственно связан с исходной тяжестью СН.

Альфа-агонисты центрального действия

При СН симпатическая адренергическая активность повышается, что непосредственно связано с более высокой смертностью. Такие эффекты β-адреноблокаторов, как реверсия ремоделирования миокарда и снижение смертности у лиц с СН и низкой ФВ ЛЖ, вызвали интерес к другим механизмам снижения симпатической активности для лечения СН. Такие α2-агонисты центрального действия, как клонидин и моксонидин, снижают активность симпатической нервной системы и таким образом снижают плазменную концентрацию норадреналина и уровень АД. В эксперименте клонидин улучшал выживаемость животных с моделированной СН. Кроме того, в небольших исследованиях у больных с СН клонидин показал некоторые благоприятные гемодинамические эффекты. В частности, при его приеме отмечалось снижение плазменной концентрации нор­адреналина, а также значительное снижение преднагрузки и увеличение ударного объема сердца. Однако при применении клонидина были зарегистрированы такие побочные эффекты, как брадикардия и атриовентрикулярная диссоциация. Еще одно плацебо-контролируемое исследование агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина у пациентов с СН II-IV класса по NYHA было прекращено досрочно. Несмотря на то что моксонидин значительно снижал концентрацию норадреналина в плазме и приводил к реверсии ремоделирования ЛЖ, было отмечено значимое увеличение смертности в группе пациентов, принимавших этот препарат (n = 54), по сравнению с плацебо (n = 32). Это могло быть вызвано значительным и быстрым снижением симпатической активности, что привело к миокардиальной депрессии и невозможности адекватного доступа β-адренергических механизмов поддержки миокарда.

Миноксидил

Миноксидил – вазодилататор, улучшающий гемодинамику, но ухудшающий клинические исходы у больных с СН. В двойном слепом исследовании в группе миноксидила в сравнении с плацебо было отмечено значительно большее количество неблагоприятных клинических событий, таких как усугубление СН, повышенная потребность в мочегонных средствах и смерть, несмотря на увеличение ФВ.

Противогрибковые препараты

вверх
Антимикотики азолового ряда

Имеются сведения о развитии кардиотоксичности, ассоциированной с приемом итраконазола, проявляющейся артериальной гипертензией, желудочковой экстрасистолией, фибрилляцией желудочков, а также развитием либо усугублением течения СН. Согласно результатам клинико-­фармакологических исследований, а также на животных моделях, итраконазол может оказывать отрицательный инотропный эффект, механизм развития которого неясен. Основываясь на этих данных, FDA не рекомендует назначение интраконазола для лечения онихомикоза пациентам с дисфункцией ЛЖ и СН в анамнезе, а необходимость его использования в этой группе больных должна быть рассмотрена лишь при наличии жизнеугрожающих грибковых инфекций.

Другие противогрибковые препараты

Несколько случаев дилатационной кардиомиопатии с развитием СН было ассоциировано с приемом амфотерицина В. В каждом из них регресс симптомов СН и нормализация эхокардиографических показателей происходили в срок от 10 сут до 6 мес после прекращения приема препарата.

Противоопухолевые препараты

вверх
Антрациклиновые антибиотики

Антрациклиновые антибиотики представляют собой широко используемую группу цитостатических агентов, которые способствуют повреждению быстро пролиферирующих клеток посредством интеркаляции ДНК, производства активных форм кислорода и ингибирования активности топоизомеразы II. Кардиомиоциты особенно восприимчивы к антрациклин-­индуцированному клеточному повреждению по причине отсутствия ферментов, детоксицирующих активные формы кислорода (каталаза). Применение этой группы препаратов часто связывают с развитием отсроченной кардиотоксичности вследствие их трансформации во вторичные метаболиты в кардиомиоцитах. Длительная концентрация метаболитов в кардиомиоцитах приводит к клеточному повреждению, что проявляется снижением сократительной способности, а в дальнейшем клеточной смертью. Группа антрациклиновых антибиотиков включает препараты старого (доксорубицин и даунорубицин) и нового (эпирубицин, идарубицин и митоксантрон) поколения.

Антрациклиновая кардиотоксичность может иметь острое, раннее и отсроченное начало. Острая кардиотоксичность, как правило, манифестирует в первые дни после назначения препарата и обычно проявляется нарушениями ритма, тахикардией, развитием миокардитов/перикардитов. Раннее (в течение года после их назначения) и позднее (после года) начало зачастую характеризуется возникновением прогрессирующей и часто необратимой СН.

Частота развития антрациклиновой СН в педиатрической популяции варьируется от 0 до 16 %. В ходе метаанализа 30 исследований ученые определили дозу > 45 мг/м2/нед как независимый предиктор антрациклиновой СН. Несмотря на имеющиеся данные, предельно допустимые дозы антрациклинов для детей не были пересмотрены по причине высокой эффективности этих препаратов в детской популяции. Выжившие дети пожизненно наблюдаются у кардиолога, так как антрациклиновая кардиотоксичность может манифестировать через ≥ 20 лет спустя после окончания лечения.

Несмотря на то что большинство клинических исследований посвящены симптомной антрациклиновой СН, имеется информация о субклинических систолических и диастолических дисфункциях у большинства (> 60 %) пациентов, даже при низких кумулятивных дозах препаратов (100 мг/м2).

Текущим стандартом сердечного мониторинга лиц, получающих антрациклины, есть оценка ФВ ЛЖ. Новыми подходами к идентификации пациентов с антрациклиновой кардиотоксичностью является использование биомаркеров. Повышение уровня сердечных тропонинов ассоциировано с развитием дисфункции ЛЖ и субклиническим повреждением миокарда как среди взрослой, так и среди детской популяции. Также исследовалась роль повышения уровня натрийуретического пептида в ответ на повреждение миокарда. Несмотря на имеющуюся корреляцию между уровнем натрийуретического пептида и развитием субклинических повреждений сердца, данные все еще остаются противоречивыми.

Главным фактором риска возникновения антрациклиновой СН является повышение кумулятивной дозы препарата. К другим таким факторам относят женский пол, облучение средостения, принадлежность к негроидной расе, возраст < 4 и > 66 лет, имеющуюся кардиоваскулярную патологию и укорочение времени инфузии. Усугубление кардиальной патологии может наблюдаться при одновременном назначении антрациклинов с таксанами, трастузумабом, циклофосфамидом или другими агентами, которые могут вызывать повреждение сердца.

Проведен ряд исследований, посвященных профилактике развития антрациклиновой кардиотоксичности. Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology), у взрослых пациентов с метастатическим раком молочной железы при кумулятивной дозе антрациклинов > 300 мг/м2 в качестве превентивной меры должен быть использован дексразоксан – препарат, связывающий ионы железа и таким образом минимизирующий вызванный антрациклинами оксидативный стресс.

На сегодняшний день не существует достаточного количества данных, которые позволили бы определить оптимальную стратегию купирования антрациклиновой СН. Европейское общество кардиологов рекомендует лечить эту категорию больных согласно стандартным рекомендациям по ведению пациентов с СН, индуцированной химиотерапией.

Алкилирующие агенты

Циклофосфамид является неспецифическим алкилирующим агентом, широко используемым в гематологической практике. Противоопухолевые эффекты циклофосфамида обусловлены образованием алкильных сшивок ДНК и ингибированием синтеза ДНК. Циклофосфамид является пролекарством и требует преобразования в активный метаболит в печени посредством ферментов системы цитохрома Р450. Проявления острой СН наблюдались у 17-28 % пациентов, получавших высокодозную терапию циклофосфамидом. Как правило, манифестация СН является острой и происходит на 1-10-е сутки лечения циклофосфамидом. Имеются сведения о смертельных исходах СН на фоне приема алкилирующих агентов. К факторам риска развития СН, ассоциированной с применением циклофосфамида, относят пожилой возраст, высокие дозы препарата (> 120-170 мг/кг), облучение средостения и предшествующий прием антрациклинов.

Ифосфамид является алкилирующим препаратом с механизмом действия, сходным с циклофосфамидом, и требует активации активного метаболита в печени. Манифестация СН на фоне приема ифосфамида также происходит остро, на 1-10-е сутки терапии препаратом. В большинстве случаев СН является обратимой. Проведенное исследование показало, что развитие СН происходило у 17 % пациентов, получавших ифосфамид в дозе > 12,5 мг/м2.

Митомицин С – препарат из группы противо­опухолевых антибиотиков, обладающий алкилирующим действием. Предполагаемым механизмом повреждения кардиомиоцитов митомицином С является оксидативный стресс. Этим и объясняется учащение развития СН среди лиц, получающих митомицин С одновременно с антрациклинами. СН, как правило, манифестирует после трех курсов терапии в дозе митомицина С > 30 мг/м2.

Антиметаболиты

Препаратом из группы антиметаболитов является 5-фторурацил, механизм действия которого обусловлен угнетением фермента тимидилатсинтетазы и, как следствие, ингибированием процесса деления клеток. Капецитабин – производное фторпиримидина, посредством гидролиза в печени превращается в активный метаболит – 5-фтор­урацил. У 7,6 % пациентов, получающих терапию высокими дозами 5-фторурацила, развиваются кардиоваскулярные побочные эффекты. Наиболее распространенный из них – развитие ишемии миокарда, обусловленной коронароспазмом. При внутривенном введении 5-фторурацила кардиотоксичность имеет место приблизительно в 18 % случаев, в то время как при пер­оральном приеме – приблизительно в 1,9-3,7 %. Нормализация кардиальной функции наблюдается, как правило, в течение недели после отмены причинного препарата.

Таргетные препараты

Трастузумаб – препарат гуманизированных моноклональных антител, избирательно взаимодействующих с внеклеточным доменом рецептора 2-го типа эпидермального фактора роста человека (ErbB2), широко используемый в лечении рака молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2. У ряда пациентов его прием явился причиной развития сердечной дисфункции, вероятнее всего обусловленной ингибированием ErbB2-сигнального пути кардиомиоцитов. Также существует предположение, что кардиотоксичность трастузумаба может быть обусловлена антитело- и комплементзависимыми механизмами.

Согласно данным клинических исследований, среди пациентов, получавших трастузумаб в дополнение к циклофосфамиду и антрациклинам, развитие кардиотоксичности наблюдалось в 27 % случаев в сравнении с 8 % среди лиц, использующих лишь антрациклины и циклофосфамид. СН III-IV класса по NYHA отмечалась соответственно в 16 и 4 % случаев. Также одним из проявлений кардиотоксичности трастузумаба является значительное, в большинстве случаев обратимое, бессимптомное снижение ФВ ЛЖ. Большинство кардиальных событий развивается в течение первых 12 мес приема трастузумаба.

Лапатиниб является селективным ингибитором внутриклеточной тирозинкиназы, связывающимся с ErbB2. Проведенные исследования показали, что среди пациентов, получавших лапатиниб, частота развития симптомной СН составила 0,2 %, асимптомных кардиальных событий – 1,4 %. Предшествующий прием трастузумаба и антрациклинов был ассоциирован с повышением уровня неблагоприятных событий до 2,2 и 1,7 % соответственно, однако кардиальные осложнения в большинстве случаев являлись обратимыми.

Сунитиниб – низкомолекулярный ингибитор различных тирозинкиназ, применяемых в лечении многих онкологических заболеваний. Согласно результатам исследования, у 18,9 % пациентов, получавших сунитиниб, в период между 28 и 180 днем лечения (в основном после третьего курса терапии) происходило развитие сердечной дисфункции.

Сорафениб – низкомолекулярный мультикиназный ингибитор. Препарат подавляет как внутриклеточные киназы (BRAF, CRAF), так и расположенные на поверхности клеток рецепторные тирозинкиназы, включая рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-2, VEGFR-3) и рецептор тромбоцитарного фактора роста β. Прием сорафениба ассоциирован с развитием артериальной гипертензии у 3-17 % больных. Возникновение СН наблюдается менее чем в 1 % случаев и вероятнее всего ассоциировано с митохондриальными нарушениями и активацией стрессового ответа эндоплазматического ретикулума.

Таксаны

Механизм действия паклитаксела и доцетаксела заключается в нарушении функций микротрубочек, являющихся основной составляющей клеточного цитоскелета. Наиболее частыми кардиоваскулярными эффектами этой группы препаратов являются аритмии, однако прием доцетаксела в ряде случаев был ассоциирован с развитием дисфункции ЛЖ, прежде всего в случаях его совместного использования с антрациклиновыми антибиотиками. Данный эффект обусловлен фармакокинетическим взаимодействием двух препаратов – концентрация доксорубицина значительно повышается при одновременном назначении паклитаксела.

Другие противоопухолевые препараты

Талидомид и леналидомид являются структурно подобными иммуномодулирующими агентами, используемыми в терапии множественной миеломы. Известны случаи взаимосвязи приема талидомида с развитием отеков, синусовой брадикардии и венозного тромбоэмболизма, при использовании леналидомида – миокардита. Также описаны случаи корреляции применения высоких доз интерлейкина-2 с развитием фульминантного миокардита, патогенез развития которого неясен.

Гематологические препараты

вверх
Анагрелид

Анагрелид – лекарственный препарат, использующийся для уменьшения количества тромбоцитов и снижения риска тромбозов, ассоциированных с миелопролиферативными нарушениями, такими как эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия и хронический миелолейкоз. Анагрелид не только нарушает созревание мегакариоцитов, но и ингибирует фосфодиэстеразу 4-го типа, подобно милринону и другим препаратам, обладающим положительным инотропным эффектом. Это фармакологическое действие и обусловливает возможное развитие СН при применении анагрелида. Такой побочный эффект является дозозависимым и может развиваться спустя годы после начала приема препарата. СН является обратимой при условии своевременной отмены анагрелида.

Цилостазол

Цилостазол – антиагрегант и вазодилататор, наиболее часто назначаемый пациентам с перемежающейся хромотой в целях увеличения расстояния безболевой ходьбы. Имеются данные, что этот селективный ингибитор фосфоди­эстеразы 3-го типа значительно повышает риск развития фатальных аритмий у пациентов с СН. Риск особенно высок в течение первого месяца от начала лечения. Помимо этого, цилостазол вызывает и дозозависимое повышение ЧСС. В связи с этим считается, что его назначение противопоказано пациентам с СН любой степени тяжести.

Препараты, применяемые в неврологии и психиатрии

вверх
Психостимуляторы

Симпатомиметические психостимуляторы (рацемический амфетамин, декстроамфетамин, метилфенидат и метамфетамин) имеют сходные механизмы действия и, вероятно, оказывают сходные сердечные эффекты. Стимулирующие симпатомиметики могут повышать АД, на фоне их приема описаны случаи возникновения внезапной смерти, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, инсульта и кардиомиопатии. Несмотря на то что крупные исследования при участии детей и взрослых, получавших психостимуляторы, не обнаружили заметного повышения риска серьезных сердечно-сосудистых событий, все же эти препараты не следует применять у больных с СН.

Противоэпилептические препараты

Карбамазепин – представитель первого поколения противоэпилептических средств, структурно подобный трициклическим антидепрессантам и используемый в качестве стабилизатора настроения и в терапии нейропатической боли. Карбамазепин, как полагают, стабилизирует гипервозбужденные нервные мембраны, возможно, с помощью потенциалзависимого блокирования натриевых каналов. Применение препарата связывают с развитием гипотонии, брадикардии, атриовентрикулярных блокад и СН даже у пациентов без исходных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Острая тяжелая дисфункция ЛЖ с резким снижением ФВ ЛЖ была описана и при передозировке препарата.

Прегабалин является аналогом нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты, которая обладает обезболивающим, противосудорожным и анксиолитическим свойствами. В контролируемых клинических исследованиях частота развития периферических отеков составила 6 % среди пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с 2 % в группе плацебо. Возможным механизмом таких отеков и кардио­токсичности может являться его способность блокировать кальциевые каналы L-типа.

Хотя количество описаний применения прегабалина у пациентов с СН ограничено, FDA рекомендует назначать его больным с СН с осторожностью.

Антипсихотические препараты

Применение некоторых антипсихотических препаратов как типичных, так и атипичных, ассоциируется с многочисленными побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. с внезапной сердечной смертью, аритмией, удлинением интервала QT, тахикардией и ортостатической гипотензией. Миокардит и кардиомиопатия редкие, однако потенциально фатальные осложнения антипсихотической терапии, особенно клозапином.

Согласно результатам отчетов Австралийского отдела по изучению побочных эффектов препаратов (Australian Adverse Drug Reaction Unit), показатели частоты клозапин-индуцированного миокардита составили от 0,7 до 1,2 % в течение 10 лет. Этот тип миокардита проявляется в течение первых 2 мес терапии и не является дозозависимым.

В исследовании 8000 пациентов, начавших применять клозапин в период 1993-1999 гг., Kilian et al. идентифицировали 8 случаев развития кардиомиопатии и 15 – миокардита. Клиническая манифестация кардиомиопатии в среднем наблюдалась на 6-9-м месяце лечения.

Используя данные FDA, La Grenade et al. обнаружили, что у 190 000 больных, принимавших клозапин в 1989-1999 гг., было зарегистрировано 28 случаев миокардита (18 фатальных) и 41 случай кардиомиопатий (10 фатальных). Хотя их механизм выяснен не полностью, клозапин-­индуцированная кардиотоксичность может быть результатом IgE-опосредованной реакции гиперчувствительности. Другие потенциальные механизмы включают повышение уровня катехоламинов, блокаду кальцийзависимых ионных каналов и увеличение выработки медиаторов воспаления.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты вызывают многочисленные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. синусовую тахикардию и постуральную гипотонию, связанные с их антиаритмической активностью класса Ia, периферическим антиадренергическим, отрицательным инотропным и α-адреноблокирующим эффектами. Трициклические антидепрессанты также влияют на атриовентрикулярную проводимость, пролонгируя время проведения импульсов по пучку Гиса и его ножкам, тем самым удлиняя интервалы QRS и QT. В частности, атриовентрикулярная блокада II и III ст. может развиться по причине антихолин­ергических и хинидинподобных свойств этой группы препаратов, взаимосвязи между обратным захватом адренергических аминов и прямым угнетением миокарда.

Ученые предполагают, что возникновение кардиомиопатии, ассоциированной с приемом трициклических антидепрессантов, может происходить в период от нескольких недель до нескольких лет от начала терапии. Однако в нескольких небольших исследованиях у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ эти препараты не оказывали никакого существенного влияния на ФВ.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина характеризуются очень низкой частотой побочных сердечно-сосудистых эффектов. В исследованиях пациентов с СН, инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией флуоксетин, сертралин, пароксетин и флувоксамин оказывали минимальное (или не оказывали вообще) влияние на электро- и эхокардиографические показатели сердечной функции. Однако, как и трициклические антидепрессанты, некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут привести к удлинению интервала QT. В 2011 г. FDA было заявлено о небезопасности превышения дозы циталопрама в 40 мг/сут по причине риска дозозависимой пролонгации интервала QT. Кроме того, FDA рекомендует избегать его использования у пациентов с декомпенсированной СН.

Антипаркинсонические препараты

Перголид – это эрготаминовый агонист дофаминовых рецепторов, обладающий выраженным агонизмом к рецепторам 5-гидрокситриптамина 2B. В большом исследовании по типу случай-­контроль с участием 155 пациентов с болезнью Паркинсона Zanettini et al. обнаружили, что у лиц, получавших перголид либо каберголин, значительно чаще встречалась регургитация на любом из клапанов (от умеренной до тяжелой) в сравнении с теми, кто не получал агонисты дофаминовых рецепторов (в 23,4; 28,6 и 0 % случаях соответственно). В 2007 г. перголид был снят с рынка США, однако он по-прежнему доступен в Европе.

Бромокриптин также является эрготаминовым агонистом дофамина, но имеет только частичную агонистическую активность в отношении рецепторов 5-гидрокситриптамина 2В. Данные о развитии пороков сердца ограничены описаниями клинических случаев и результатами нескольких проспективных исследований. Так, по данным Tan et al., риск развития недостаточности клапанов более чем в 3 раза выше при приеме бромокриптина и перголида по сравнению с пациентами контрольной группы. Предполагаемый механизм этого явления заключается в стимуляции рецепторов 5-гидрокситриптамина 2B, экспрессированных на клапанах сердца, которая может вызывать фиброзные изменения, приводящие к утолщению и усилению жесткости клапана.

В ходе двух больших популяционных эпидемио­логических исследований не обнаружено значительного увеличения количества случаев СН вследствие приема перголида или бромокриптина в отличие от прамипексола – неэрготаминового агониста дофамина, особенно в течение первых 3 мес терапии и у лиц ≥ 80 лет. Кроме того, при обобщенном анализе результатов рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований специалисты FDA рассчитали, что распространенность впервые диагностированной СН была незначительно выше у пациентов, принимавших прамипексол (у 12 из 4157), по сравнению с группой плацебо (у 4 из 2820). На основании этих данных FDA издало сообщение о безопасности препарата.

Противомигренозные препараты

Метисергид и эрготамин – производные спорыньи, используемые для лечения мигрени. Эрготамин – α-адренергический блокирующий агент с прямым стимулирующим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов и свойствами антагониста серотонина. Метисергид является мощным периферическим ингибитором 5-гидро­кситриптамина, конкурентно блокирующим его сосудистые рецепторы. При этом препарат относится к агонистам центральных рецепторов 5-гидрокситриптамина. Несколько исследователей отмечают, что применение этих препаратов связано с поражением митрального, аортального и трехстворчатого клапанов, что в некоторых случаях приводило к развитию правожелудочковой СН. Данная патология диагностировалась после нескольких лет использования препаратов и не регрессировала при их отмене. Механизм развития клапанного фиброза, вероятно, связан с избыточной серотониновой активностью, так как метисергид и эрготамин являются частичными серотониновыми агонистами. С появлением новых средств лечения острого приступа мигрени (в частности триптанов) применения метисергида и эрготамина следует избегать. У пациентов без ишемической болезни сердца триптаны имеют очень низкий риск серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов.

Препараты для подавления аппетита

Фенфлурамин и его d-изомер дексфенфлурамин, используемые отдельно или в сочетании с другим препаратом для подавления аппетита – фентермином, могут привести к развитию легочной гипертензии и патологии кланов сердца. По всей видимости, эти агенты способствуют быстрому высвобождению серотонина и ингибируют его обратный захват, однако они также являются агонистами серотониновых рецепторов. Клапанная регургитация наблюдалась у 12 % пациентов, получавших препарат в течение > 90 дней, по сравнению с 5,9 % в группе плацебо.

Препараты для лечения биполярного расстройства

Литий является стабилизатором настроения, который изменяет транспорт натрия в нервных и мышечных клетках, что приводит к внутринейрональному метаболизму катехоламинов. В единичных описаниях клинических случаев применение солей лития было связано с серьезными кардиальными побочными эффектами, включающими брадиаритмии, вызванные дисфункцией синусового узла, желудочковую экстрасистолию, атриовентрикулярные блокады, депрессию зубца Т, интерстициальный миокардит и кардиомиопатию. Stancer и Kivi сообщают о развитии отеков у пяти пациентов во время использования карбоната лития, а у двух из них была впервые диагностирована СН. У большинства этих обследованных концентрация лития в сыворотке крови оставалась в пределах терапевтического диапазона (0,6-1,2 ммоль/л), а кардиотоксичность регрессировала при отмене препарата. Механизмы кардиотоксичности этой группы препаратов все еще остаются неясными. Альтернативными средствами для лечения биполярного расстройства является вальпроевая кислота и ламотриджин.

Офтальмологические препараты

вверх
Бета-адреноблокаторы

Гемодинамические эффекты β-адреноблокаторов местного действия хорошо изучены. Небольшое исследование продемонстрировало изменения АД и сердечного ритма при использовании тимолола, которые были признаны клинически незначимыми. При этом авторы нескольких клинических испытаний выявили у пациентов с СН, применяющих тимолол, возникновение таких серьезных нарушений, как брадикардия, ишемия миокарда, гипотония и отек легких.

У лиц с дисфункцией миокарда местное применение тимолола может способствовать об­­острению симптомов СН. Отмена или снижение дозы офтальмологических β-адреноблокаторов приводит к быстрому разрешению возникших побочных эффектов.

Холинергические агонисты

Терапия холинергическими агонистами, в т.ч. ингибиторами холинэстеразы, связана с изменениями сердечного ритма, включая атрио­вентрикулярные блокады, однако эффекты, вызываемые препаратами этого класса, требуют дальнейшего изучения.

Препараты, применяемые в пульмонологии

вверх
β2-агонисты

Несколько небольших исследований продемонстрировали кардиотоксичные эффекты β2-агонистов. В ретроспективном исследовании Coughlin et al. установили 3-кратное повышение риска развития кардиомиопатий при использовании системных или ингаляционных β2-агонистов. Несмотря на то что другими исследованиями это не подтверждено, Au et al. выявили дозозависимое повышение риска госпитализаций в стационар у больных с СН со сниженной ФВ, принимавших ингаляционные β2-агонисты. Bouvy et al. также обнаружили повышенный риск госпитализаций по поводу желудочковых аритмий на фоне их приема. Известно, что β2-агонисты оказывают положительный ино- и хронотропный эффект на сердце, однако при регулярном их использовании может снизиться рецепторная реакция, что теоретически связано с усугублением СН.

Бозентан и эпопростенол

Как эпопростенол (внутривенный простагландин), так и бозентан (пероральный антагонист рецепторов эндотелина 1) используются в лечении пациентов с легочной гипертензией. В исследовании Randomized Controlled Trial of Epoprostenol Therapy for Severe Congestive Heart Failure: The Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST) было продемонстрировано, что применение эпопростенола ассоциируется с повышенным риском смерти у лиц с СН III/IV ФК по NYHA. Поэтому данный препарат противопоказан для длительного использования у пациентов с СН со сниженной ФВ. В других исследованиях терапия бозентаном была связана с появлением признаков застоя у больных с СН. У пациентов с симптомной СН были проведены следующие клинические испытания: REACH (исследование антагонистов рецепторов эндотелина при хронической СН) и ENABLE (назначение антагониста рецепторов эндотелина бозентана для снижения риска сердечных осложнений при СН). Исследование REACH было преждевременно остановлено по причине повышения у пациентов уровня печеночных трансаминаз. Оно продемонстрировало повышенный риск смерти или ухудшение течения СН в группе лиц, принимающих бозентан. Исследование ENABLE показало аналогичные результаты, согласно которым использование бозентана ассоциировалось с ранним риском ухудшения СН, требующим госпитализации.

Ревматологические препараты

вверх
Ингибиторы фактора некроза опухоли α

Инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб широко применяются в лечении пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона, однако имеются данные, что они могут провоцировать или усугублять СН. В исследованиях Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonism of Cytokines (RENAISSANCE) и Research into Etanercept Cytokine Antagonism in Ventricular Dysfunction (RECOVER) этанерцепт не продемонстрировал влияния на клинический статус пациентов с СН II/III ФК по NYHA по сравнению с контрольной группой. В исследовании Anti-TNF Alpha Therapy Against CHF (ATTACH) было установлено, что более тяжелая СН, связанная с госпитализациями или смертностью, отмечалась у лиц с СН III/IV ФК по NYHA, принимающих инфликсимаб в дозе 10 мг/кг по сравнению с 5 мг/кг. При этом авторы недавнего систематического обзора данных пациентов с ревматоидным артритом и СН не выявили повышения риска или усугубления СН у больных, получавших ингибиторы фактора некроза опухоли α (инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб), за исключением лиц ≥ 65 лет, которые имели более высокий риск развития СН и смерти. В рекомендациях Американского колледжа ревматологии (American College of Rheumatology, 2015) использование факторов некроза опухоли α у пациентов с СН показано только в случаях отсутствия других вариантов лечения.

Противомалярийные препараты

Гидроксихлорохин – противомалярийный препарат, являющийся базовым при лечении системной красной волчанки и ревматоидного артрита. Подобный по структуре хлорохину гидро­ксихлорохин используется чаще ввиду меньшей токсичности. Проявлениями их кардиотоксичности являются рестриктивная и дилатационная кардиомиопатии, нарушения проводимости. Предполагается, что хлорохин и гидроксихлорохин связываются с фосфолипидами в миоцитах, накапливаются в лизосомах и ингибируют лизосомальные ферменты. Прогноз хлорохиновой кардиомиопатии может варьироваться от трансплантации сердца и смерти до частичного или полного улучшения после прекращения лечения. Факторы риска включают пожилой возраст, женский пол, длительный срок терапии, повышение суточной дозы, существующие ранее болезни сердца и почечную недостаточность.

Урологические препараты

вверх
α1-адреноблокаторы

Существуют ограниченные данные о конкретном использовании уроселективных (тамсулозин) и неуроселективных (празозин, теразозин, доксазозин) α1-адреноблокаторов в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов с СН. В ретроспективном анализе среди 388 больных с СН и доброкачественной гипертрофией предстательной железы, получающих празозин, теразозин, доксазозин, тамсулозин, исследователи не обнаружили значительного увеличения смертности и случаев повторных госпитализаций по причине СН у лиц, одновременно получавших β-адреноблокаторы. Тем не менее у пациентов, не получавших β-адреноблокаторы, α-блокада была связана с увеличением числа госпитализации по поводу СН. Следует отметить, что большинство (58 %) пациентов принимали тамсулозин. Было высказано предположение, что блокада α1-адренорецепторов может привести к стимуляции β1-адренорецепторов с повышением уровней ренина и альдостерона. В результате этого наблюдается прогрессирование отечного синдрома и увеличение массы тела. Постоянная блокада α1-адренорецепторов может привести к постепенному повышению уровня норадреналина и усилению имеющихся симптомов СН.

Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции

По данным одного из центров лечения СН, по меньшей мере 75 % мужчин с СН страдают эректильной дисфункцией. Силденафил, варденафил и тадалфил – селективные ингибиторы цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа, которые увеличивают количество цГМФ, что способствует расслаблению гладкой мускулатуры кавернозных тел. Тем не менее эти препараты могут усиливать гипотензивное действие нитратов, в связи с чем одновременное назначение этих средств противопоказано. Кроме того, этот эффект может ожидаться при использовании селективных ингибиторов цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа в сочетании с другими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как милринон.

Лекарственные средства, содержащие натрий

вверх

Пациентам с СН рекомендовано ограничение потребления натрия. Однако чаще всего внимание уделяется лишь соблюдению диеты, при этом роль других возможных источников поступления натрия не учитывается. Многие лекарственные препараты, назначаемые этой категории больных, содержат в своем составе натрий. В таблице 2 приведен перечень как парентеральных, так и пероральных препаратов с высоким содержанием натрия.

Таблица 2. Препараты с высоким содержанием натрия

Препарат

Содержание натрия в форме выпуска

Алендронат, шипучие таблетки

650 мг натрия в 1 табл.

Ампициллин/сульбактам, раствор для инъекций

115 мг натрия в 1,5 г амп.

Азитромицин, раствор для инъекций

114 мг в 500 мг амп.

Эритромицина этилсукцинат

47 мг в 1 табл.

23,7 мг/мл

Метронидазол, раствор для инъекций

790 мг в 500 мг амп.

Нафциллин, раствор для инъекций

132 мг в 2 г амп.

Омепразол/бикарбонат натрия

304 мг в 1 капс.

406 мг в 1 пакетике

Оксациллин, раствор для инъекций

128 мг в 2 г амп.

Пиперациллин/тазобактам, раствор для инъекций

128 мг в 2,25 г амп.

192 мг в 3,375 г амп.

256 мг в 4,5 г амп.

Полиэтиленгликоль, порошок для приготовления раствора

1,46 г/л

Ранитидин, в упаковке предварительно смешанный

225 мг в 50 мг амп.

Раствор фосфата натрия

4,4 г/118 мл

Полистиролсульфонат натрия, суспензия

1500 мг/60 мл

Тикарциллин/клавуланат калия, раствор для инъекций

429 мг в 3,1 г амп.

 

Другие препараты

вверх

В состав многих противокашлевых, противопростудных и антиаллергических препаратов могут входить компоненты из группы НПВП (ибупрофен) или вазоконстрикторов (фенилэфрин, псевдоэфедрин). Так как фенилэфрин и псевдоэфедрин оказывают действие на адренергические рецепторы, при их длительном и чрезмерном использовании, особенно в высоких дозах, можно наблюдать проявления кардиотоксичности, включая ишемию миокарда, инфаркт миокарда, инсульт и аритмии. Назальные деконгестанты обычно содержат оксиметазолин, фенилэфрин, а глазные противоотечные – нафазолин. Анализ множества случаев местного применения этих веществ позволил предположить, что их чрезмерное или длительное использование без соблюдения инструкций, указанных на маркировке упаковки, может оказывать системное воздействие на организм и привести к развитию тяжелых сердечно-сосудистых осложнений.

Некоторые противопростудные и антацидные препараты в большом количестве содержат натрий, поэтому при их приеме могут усиливаться застойные явления у пациентов с СН. Так, найквил и дэйквил содержат 37 и 15 мг натрия/30 мл соответственно, гавискон – 52 мг натрия/15 мл. Из этого следует, что при назначении этих препаратов в рекомендуемой дозировке 30 мл 4 раза/сут в организм ежесуточно поступает > 400 мг натрия. Поскольку название и состав безрецептурных препаратов могут часто меняться, необходимо приучить пациентов к ознакомлению с их инструкцией. К сожалению, многие неактивные ингредиенты, такие как натрий и бикарбонат натрия, в большинстве случаев не указываются в инструкции.

Препараты народной/нетрадиционной медицины

вверх

Пациенты часто применяют препараты нетрадиционной медицины без консультации с лечащим врачом. Специалисты Американской ассоциации сердца разработали три рекомендации, касающиеся этих средств:

  • ни один природный растительный препарат не следует использовать с целью устранения симптоматики СН или вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий;
  • необходимо избегать применения эфедроподобных препаратов из-за риска повышения АД и ЧСС, что может привести к повышению риска смертности и заболеваемости;
  • следует воздержаться от приема препаратов и продуктов, которые взаимодействуют с диго­ксином, вазодилататорами, β-адреноблокаторами, антиаритмическими средствами, а также антикоагулянтами (зверобой, женьшень, боярышник, гинкго, пустырник, корень солодки, шалфей, дудник китайский, йохимбин, грейпфрутовый сок, зеленый чай).

Также имеются данные, что витамин Е в дозе ≥ 400 МЕ/сут может повышать риск об­­острения хронической СН. Таким образом, представляется целесообразным ограничение его потребления этой категорией больных.

Из-за отсутствия достаточного количества достоверных данных большинство лекарственных средств народной/нетрадиционной медицины нельзя считать безопасными для применения пациентами с СН. Даже для препаратов с незначительными эффектами при лечении некардио­логической патологии существует вероятность нецелевого действия, небезопасного для таких больных.

Выводы и рекомендации

вверх

Полипрагмазия у пациентов с СН вызывает серьезную обеспокоенность по причине воздействия многих препаратов на сердечно-сосудистую систему. Как правило, лечение таким больным назначается и корректируется врачами разных специальностей без учета взаимодействия препаратов и их влияния на сопутствующую патологию. В связи с этим Американская ассоциация сердца рекомендует следующие мероприятия:

1. Согласование назначения лекарств доктора­ми разных специальностей при каждом клиническом визите пациента и при каждой его госпитализации. Следует проводить детальный опрос больного касательно принимаемых препаратов, включая средства народной/нетрадиционной медицины (класс рекомендаций [КР] I, уровень доказательности [УД] B).

2. Создание листа терапевтических назначений, который необходимо обновлять при каждом посещении врача (КР IIa, УД C).

3. Оценка соотношения потенциальных рисков и преимуществ от использования каждого препарата до начала терапии. Препараты должны разделяться на абсолютно необходимые для лечения и опциональные, при этом следует пытаться снизить дозу или отменить прием опциональных лекарственных средств (КР I, УД C).

4. Прекращение приема лекарственных средств, которые не являются эффективными у конкретного пациента или при наличии противопоказаний (КР IIa, УД C).

5. Рассмотрение вопроса о применении комбинированных препаратов с целью уменьшения количества принимаемых ежедневно средств, использование одного из них для купирования нескольких патологических состояний (КР IIa, УД C).

6. Ограничение использования новых медикаментов для нивелирования побочных эффектов ранее назначенных. Применять следует лишь те препараты, которые абсолютно необходимы для лечения (КР IIa, УД C).

7. Рекомендации пациентам: советоваться с одним лечащим врачом по поводу приема новых препаратов (еще до их приобретения); не принимать лекарства с недоказанной эффективностью и безопасностью; внимательно ознакомиться с инструкцией к лекарственным средствам, в т.ч. обращать внимание на наличие в их составе натрия (КР IIa, УД C).

Источник: Page R.L. 2nd, O’Bryant C.L., Cheng D. et al. Drugs That May Cause or Exacerbate Heart Failure. A Scientific Statement From the American Heart Association.
Circulation. 2016. 134: e32-e69.

Поділитися з друзями: