Ирбесартан в лечении артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом

Анализ результатов лечения и обзор проспективного наблюдательного двойного исследования

Метаболический синдром (МС) характеризуется наличием группы сердечно-сосудистых факторов риска, включающих артериальную гипертензию (АГ), устойчивость к инсулину или толерантность к глюкозе, висцеральное ожирение и атерогенную дислипидемию, которые в комплексе и приводят к предтромбозным и провоспалительным состояниям [1, 2]. Наличие МС в 2-4 раза повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти [3, 4], а сахарного диабета (СД) 2-го типа – в 5-9 раз [5, 6].
Несогласованность специалистов относительно понятия «метаболический синдром» осложняет проведение эпидемиологических исследований по его распространенности [7]. Несмотря на это, МС установлен приблизительно у 10-25% людей в индустриально развитых странах [5, 8]. Доступность высококалорийных и содержащих малое количество пищевых волокон продуктов питания, преимущественно сидячий образ жизни являются ведущими причинами в распространенности МС и в развивающихся странах [9]. По данным Немецкого исследования по изучению риска развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний (The German Metabolic and Cardiovascular Risk Study – GEMCAS), распространенность МС среди населения Германии, получавшего медицинскую помощь на первичном этапе, составила 28% (34% среди мужчин и 24% среди женщин). Эти данные в 2005 г. использовали Американская ассоциация сердца (The American Heart Association – АНА) и Национальный институт сердечных, легочных заболеваний и болезней крови (The National Heart, Lung and Blood Institute – NHLBI) [7, 10]. Данное исследование также проводилось среди вышеупомянутой категории населения.
В настоящее время нет комплексного лечения, которое предназначалось бы для всех факторов риска развития МС, их лечат каждый в отдельности. Некоторые классы гипотензивных препаратов, особенно блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР), уменьшают или, по крайней мере, не увеличивают уровень впервые выявленного СД по сравнению с мочегонными средствами и β-блокаторами [11]. Предполагается, что гипотензивные средства могут влиять на гипергликемию у больных с МС. Кроме того, недавние исследования показали, что ирбесартан и телмисартан действуют как частичные агонисты γ-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) в концентрациях, достигаемых при пероральном приеме, и дозах, рекомендуемых для лечения АГ, что делает возможным их использование для повышения чувствительности к инсулину [12-14]. Vitale и соавт. в клиническом исследовании сравнивали два препарата из группы БАР (телмисартан и лозартан), в ходе которого было установлено, что телмисартан, в отличие от лозартана, уменьшает концентрацию свободной глюкозы крови, несвязанного инсулина и HbA_1c, тем самым выявляя основные внутриклассовые различия между препаратами по потенциальному улучшению метаболических нарушений у больных с МС [15].
Цель данного исследования – тщательное изучение влияния ирбесартана на PPARγ, метаболических параметров в монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом.
Исследование проводили как наблюдательное на первичном этапе оказания медицинской помощи, чтобы расширить спектр применения ирбесартана у пациентов в клинической практике.

Задачи исследования:
• изучение особенностей и сопутствующей структуры пациентов с МС;
• изменение артериального давления (АД) при приеме ирбесартана, включая реакцию на введение, полную и систолическую/диастолическую нормализацию АД;
• возможное сопутствующее воздействие на различные сердечно-сосудистые факторы риска (компоненты) МС.

Материалы и методы исследования
Дизайн исследования
Исследование было мультицентровым открытым двойным проспективным с наблюдательным обзором, проводилось на протяжении девяти месяцев и соответствовало всем нормам, прописанным в законе о лекарственных средствах. В нем приняли участие 3 609 врачей общей практики и терапевтов из Германии; все они были зарегистрированы и получали небольшое вознаграждение за каждую форму, заполненную на пациента, что характерно для данного типа исследования. Протокол исследования не предусматривал каких-либо вмешательств, отличавшихся от стандартов лечения.
Врачам предоставлялась полная свобода выбора: каким пациентам назначать изучаемые лекарственные средства, какие диагностические измерения использовать, как контролировать курс лечения или какое дополнительное лечение предписывать. Из-за неоперативного типа исследования необходимости в одобрении комитетом по этике или согласия пациента не требовалось. Данные суммировали по ключевым переменным эффективности и неблагоприятным событиям и документировали в истории болезни. Если встречались какие-то серьезные неблагоприятные события, врачи обязаны были сообщить о них в течение 24 часов.

Пациенты и управление исследованием
Пациентов с показаниями для лечения монотерапией ирбесартаном или в комбинации с гидрохлоротиазидом отбирали, используя когортный анализ. Включали в исследование только взрослых пациентов (≥ 18 лет), никаких дополнительных критериев исключения относительно сопутствующего лечения или сопутствующих заболеваний не применяли. В группу пациентов с МС был отнесен 9 281 пациент, диагноз их соответствовал критериям, сформулированным Национальной образовательной программой по холестерину (The National Cholesterol Education Program Expert Panel – NCEP) в 2001 году [2]; 4 919 пациентов с неконтролируемой АГ без МС составили контрольную группу (распределение 2 : 1). Необходимо отметить, что в группе с неконтролируемой АГ пациентам назначали ежедневно прием ирбесартана (Аprovel™ 75, 150 и 300 мг) в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом по 12,5 мг (CoAprovel™ 150/12,5 или 300/12,5, Sanofi-Aventis, Deutschland GmbH, Berlin). В случае необходимости предписывали дополнительные гипотензивные средства или прекращали назначение других лекарств. Достижение каких-либо определенных цифр АД не обсуждалось, однако большинство врачей, участвовавших в исследовании, придерживались критериев, установленных Немецкой гипертонической лигой (The German Hypertension League), – < 140/90 мм рт. ст. для всех пациентов, кроме имеющих СД, для которых АД должно соответствовать < 130/80 мм рт. ст. [16].
Параметры, зарегистрированные в исследовании, включали данные анамнеза и общего осмотра (инициалы, возраст, пол, вес и рост, окружность бедер и талии, семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, курение), медицинские диагнозы (наличие и стаж заболевания СД, АГ, микроальбуминурия/протеинурия). Регистрировали давление как среднее из трех сфигмоманометрических измерений, частоту пульса (удары в минуту), а также должное АД для каждого пациента. Определяли следующие лабораторные параметры: глюкозу крови, HbA_1c, триглицериды, фракции холестерина (липопротеины высокой плотности [ЛПВП] и липопротеины низкой плотности [ЛПНП]), креатинин и белок в моче. Эти же исследования проводили на 3-м и 9-м месяце лечения после измерения АД. Кроме того, фиксировали сопутствующие заболевания: инсульт/транзиторная ишемическая атака, невропатия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, предыдущий инфаркт миокарда (ИМ), оперативные вмешательства по поводу аортокоронарного шунтирования, ретинопатия, чрескожные транслюминальные коронароангиографии, стентирования, левожелудочковую гипертрофию, нарушения липидного спектра крови и заболевания периферических артерий.
При первом посещении пациента определяли эффективность гипотензивной терапии в течение предшествующих 12 месяцев. При повторных обследованиях регистрировали модификации гипотензивной терапии, отмечали, были ли у больных достигнуты должные цифры АД. Также описывали неблагоприятные события при их возникновении (время появления, уровень серьезности), последствия (выздоровление, выздоровление с осложнением, неопределенные состояния), причинно-следственные связи (возможны, вероятны, маловероятны, нет причинных связей).

Статистические методы исследования
Согласно плану испытания статистический анализ выполняли описательно и интерпретировали исследовательским способом. Сравнивали АД у пациентов с проявлениями МС, отмечали положительную тенденцию (если такая наблюдалась) между первичным и двумя последующими посещениями. Был проведен анализ абсолютной и относительной частоты возникновения неблагоприятных событий, эффективности лечения и толерантности к назначаемой терапии, а также проанализированы результаты лечения с учетом пола пациента, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии, продолжительности АГ, стабильности гипотензивной реакции, предыдущего и сопутствующего гипотензивного лечения. Анализ данных выполняли с помощью статистических программ SAS (версия 8.2).
Относительно безопасности применения лекарственных средств исследование было адекватно проанализировано с целью определения редких неблагоприятных событий, которые не могли быть обнаружены в предыдущих клинических исследованиях (уровень 1 : 1000), с вероятностью более 99% и очень редкие события (уровень 1 : 10 000) с вероятностью более 75%.

Результаты исследования и их обсуждение
Основные характеристики пациентов
С января 2005 по июль 2006 года были зарегистрированы 14 200 пациентов, у 9 281 диагностирован МС, 4 919 обследованных составили контрольную группу. Распределение по полу было уравновешено как в основной, так и в контрольных группах: 52,4% мужчин и 46,3% женщин среди больных без MС и 51,8% и 47,9% соответственно среди больных с MС. Различий не наблюдалось и в отношении возраста: 61,2 ± 11,6 лет в группе без MС и 62,4 ± 10,2 – с MС. Средний ИМТ был 26,8 ± 3,7 кг/м² у пациентов без МС и 31,2 ± 5,0 кг/м² – с MС. У мужчин и женщин с МС окружность талии была больше по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе: у мужчин – 111,3 ± 12,8 см против 96,9 ± 10,2 см, у женщин – 100,7 ± 14,6 см против 85,9 ± 11,9 см. На рисунке 1 показана структура факторов риска у пациентов с MС по сравнению с пациентами без МС. Все факторы риска (кроме повышенного АД, которое являлось фактором включения в обе группы исследования) были существенно выше у больных с МС. Так, абдоминальное ожирение (у 77,5 против 19,6% больных, p < 0,0001) и гипергликемия (у 53,8 против 0,0%, p < 0,0001) имели более очевидное различие между группами.
В обеих группах проведен анализ сопутствующих заболеваний, который показал, что количество пациентов с диагнозом МС и различными сердечно-сосудистыми факторами риска смерти было значительно больше в контрольной группе – 19,3 против 53,8%, p < 0,0001 (рис. 2). Таким образом, распространенность сопутствующих патологий в 2 раза превышала у пациентов контрольной группы. По отдельным заболеваниям цифры были следующими: ретинопатия превышала в 5 раз в основной группе (6 против 1,2%, p < 0,0001), невропатия – в 7 раз (9,7 против 1,4%, p < 0,0001).
На начальном этапе лечения пациенты с МС получали больше препаратов, чтобы снизить АД, чем в контрольной группе (табл. 1). В частности, врачи предписывали на период первого посещения (до изменений в лечении, p < 0,0001) иАПФ больше на 11,3%, мочегонных средств – на 17,1%, антагонистов кальция – на 8,9%. При назначении БАР в большинстве случаев иАПФ отменяли, у больных с МС их назначение снизилось с 59,3 до 7,7%, мочегонные препараты также во многих случаях исключали. Приблизительно 80% пациентов получали ирбесартан по 300 мг при монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом. Наиболее часто (у 60% пациентов с МС) использовали терапию ирбесартаном по 300 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом по 12,5 мг.

Влияние терапии ирбесартаном на различные факторы риска и компоненты МС
Сравнивая эффективность ирбесартана при монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом на факторы риска у больных с/без МС, были обнаружены значительные различия. В группе без МС не выявлено влияния лечения на фракцию ХС ЛПВП у женщин (снижение на 0,3 ± 5,8 мг/дл, p = ns), у мужчин отмечалось увеличение на 0,8 ± 6,2 мг/дл (p < 0,0001). В группе с МС отмечено значительное увеличение фракции ХС ЛПВП у пациентов обоих полов (на 3,3 ± 6,7 мг/дл у женщин, p < 0,0001 и на 3,8 ± 7,0 мг/дл у мужчин, p < 0,0001). Аналогичные результаты получены при определении глюкозы, у пациентов контрольной группы не установлено клинической выгоды (увеличение показателя на 0,3 ± 13,5 мг/дл, p = ns после 3 месяцев; увеличение на 1,1 ± 15,0 мг/дл, p < 0,05 после 9 месяцев) по сравнению с основной группой (снижение показателя на 9,0 ± 25,0 мг/дл, p < 0,0001 после 9 месяцев). По другим параметрам в обеих группах показатели на фоне лечения ирбесартаном нормализовались, но у пациентов с МС эффективность его была выше (табл. 2).
У пациентов с МС также сравнивали применение монотерапии ирбесартаном и его комбинации с гидрохлоротиазидом. В обеих подгруппах отмечалось достоверные изменения (p < 0,0001): снижение уровня АД, глюкозы крови, висцерального ожирения, триглицеридов и увеличение фракции ХС ЛПВП после 9 месяцев лечения (табл. 3). В подгруппе, где ирбесартан применяли в комбинации с гидрохлоротиазидом, не выявлено тенденции к увеличению неблагоприятных событий в сравнении с подгруппой, где назначали монотерапию, хотя по отдельным показателям отмечались некоторые отличия. Также сокращалось количество пациентов, подходящих под критерии МС (при монотерапии – на 29,5%, и при комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом – на 23,4%), независимо от цифр АД. Таким образом, на начальном этапе исследования МС был зарегистрирован у всех пациентов (распространенность факторов риска, характерных для МС, была 95,1% в подгруппе с монотерапией и 95,8% в подгруппе, где применяли комбинацию с гидрохлоротиазидом), число больных, у которых не было критериев для установления МС, повысилось с 4,9 до 34,3% (при монотерапии) и с 4,2 до 27,5% (при комбинированном лечении) (рис. 3).

Побочные эффекты при терапии ирбесартаном
Число неблагоприятных событий на фоне применения ирбесартана было очень низким, 141 неблагоприятное событие отмечено у 88 пациентов (что составило 0,62% от общего числа пациентов) и 65 серьезных неблагоприятных событий – у 34 пациентов (0,24%). За 9 месяцев исследования зарегистрировано 17 смертельных случаев (табл. 4). Уровень неблагоприятных событий не зависел от того, применялся ирбесартан в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом. Следует отметить, что в предыдущих исследованиях по изучению ирбесартана уровень неблагоприятных событий был несколько выше.

Обсуждение результатов исследования
На основании изложенных материалов были получены следующие результаты:
• у многих пациентов значительно нормализовались метаболические факторы риска в результате лечения ирбесартаном;
• не было никаких достоверных различий относительно сердечно-сосудистого профиля риска между моно- и комбинированной терапией ирбесартана с гидрохлоротиазидом;
• отмечалось явное снижение АД как при монотерапии, так и при комбинированном лечении ирбесартан + гидрохлоротиазид, немного лучше была реакция АД у больных без МС;
• уменьшилось количество препаратов в лечении у большинства пациентов.
За 9 месяцев исследования нормализовались метаболические параметры, особенно существенны изменения были для глюкозы крови, триглицеридов и ХС ЛПВП (более выражены у пациентов с МС, чем у больных без него). Даже отмечалось сокращение абдоминального ожирения, хотя оно было медленным, до 3,2 см у больных, получавших ирбесартан в комбинации с гидрохлоротиазидом, после 9 месяцев. Нельзя исключить и тот факт, что наблюдаемые эффекты могли отчасти возникать в результате особенностей проведения исследования, которое, возможно, улучшило комплайенс пациентов, однако несколько звеньев в процессе воздействия ирбесартана на метаболический профиль пациентов также частично ответственны за эти результаты.
1. И телмисартан, и ирбесартан активизируют PPARγ и важную для трансактивации EC50. Для ирбесартана этот уровень соответствует около 27 ммоль/л [12, 14]. Однако клинических доказательств недостаточно для определения действия ирбесартана на обмен инсулина. При использовании ирбесартана у страдающих ожирением и наследственно устойчивых к инсулину крыс породы Zucker значительно уменьшился уровень сывороточного инсулина и увеличился уровень сывороточного адипонектина, достаточный для того, чтобы контролировать лечение животных. Быстрые уровни глюкозы в этой модели не исследовали [18, 19].
2. Учитывая, что воздействие на PPARγ не только улучшает чувствительность к инсулину, но и улучшает метаболизм липидов, наблюдаемое воздействие на липидный профиль вполне закономерно [20, 21]. Наблюдалось увеличение уровня сывороточного адипонектина при назначении БАР, это проявлялось увеличением фракции ХС ЛПВП, которое было определено в данном исследовании [18, 22, 23]. Однако влияния на уровень триглицеридов и массу тела в модели СД у крыс породы Zucker не обнаружено [19].
3. Ирбесартан и другие блокаторы ренин-ангиотензиновой системы могут более существенно, чем β-блокаторы или мочегонные средства, влиять на динамику снижения массы тела. Как недавно предположили Sugimoto К. и совт., даже среди препаратов группы БАР это свойство может быть различно по своей выраженности [24]. В соответствии с этим не может быть исключено умеренное сокращение веса, и ирбесартан особенно показан для лечения у пациентов с повышенной массой тела.
Также необходимо указать на то, что в комплексной терапии тиазидный компонент не приводил к повышению уровня неблагоприятных последствий в период проведения исследования. Несмотря на то что тиазидные мочегонные средства очень эффективно контролируют АД, они могут увеличивать резистентность к инсулину и при определенных условиях вызывать неблагоприятные метаболические изменения, а также увеличивать уровень ингибитора активатора плазминогена 1 [25-27]. Следовательно, его использование у некоторых пациентов (например, с СД) довольно проблематично [28]. Напротив, препараты группы БАР, как показали исследования, благоприятно воздействуют на многократные компоненты МС, так как существует четкая связь между уровнем ангиотензина II и резистентностью к инсулину [29, 30]. Гидрохлоротиазид отменял антиатеросклеротическое действие квинаприла, связанное с торможением ренин-ангиотензиновой системы в гиперхолестеринемических моделях кролика [31]. Учитывая большое количество пациентов, у которых монотерапия малоэффективна, а мочегонные средства ценны для многих групп пациентов, использование в терапии комбинации низких доз тиазидных диуретиков и БАР имеет особое значение, чтобы уравновесить неблагоприятные эффекты препаратов обеих групп. Кроме того, существуют явные доказательства, вытекающие из результатов нескольких исследований, включая исследование LIFE, что комбинация тиазидных диуретиков и препаратов группы БАР способствует эффективному сокращению сердечно-сосудистого риска и летальности у пациентов с повышенным АД [32].
Необходимо также отметить то, что в исследовании наблюдались некоторые отличия в изменениях метаболического профиля при назначении ирбесартана у пациентов с/без МС. Наиболее хорошо реагируют на включение в гипотензивную терапию ирбесартана именно пациенты с МС. Этот эффект менее выражен у пациентов без МС, еще менее – у пациентов с СД, что может послужить темой для дальнейших исследований.
Наблюдаемое снижение АД при назначении ирбесартана (табл. 2) сопоставимо с полученными результатами предыдущих исследований в Швейцарии. У 2 621 пациента, ранее леченного или с недавно диагностированным заболеванием, сокращение АД в среднем достигало 25/13 мм рт. ст. после четырех месяцев лечения ирбесартаном (с или без гидрохлоротиазида) [33]. Эти результаты несколько выше, чем в 4-й фазе немецкого исследования, проводившегося среди грузных и страдающих ожирением пациентов, где АД снижалось на 22/11 мм рт. ст. после трех месяцев лечения [34], и в 4-й фазе исследования, проведенного в США, где комбинация из 300 мг ирбесартана и 25 мг гидрохлоротиазида на 18-й неделе лечения вызывала снижение АД на 21,5/10,4 мм рт. ст. [35]. Следует отметить, что данные исследования отличались от предыдущих более длительным наблюдением за проводимой терапией: с 3-го по 9-й месяцы лечения уровень АД снижался в среднем еще на 5 мм рт. ст. Поэтому эффект ирбесартана в снижении АД у пациентов, у которых полный контроль над факторами риска имеет определяющее значение, может быть оценен как клинически значимый при потребности в агрессивном контроле за АД.

Ограничения по исследованию
Существующие результаты нужно рассматривать на фоне потенциально возможных ограничений.
Во-первых, исследование не было контролируемым, поэтому влияние эффектов плацебо или других гипотензивных средств неизвестно. Во-вторых, при отсутствии процедур рандомизации и возможных невыявленных влияний, например через отбор пациентов, результаты не могут быть оценены. В-третьих, сопутствующее лечение, влияющее на метаболический профиль (липидоснижающие средства и пероральные антидиабетические препараты или инсулин), не было зарегистрировано в данном исследовании, хотя у пациентов в большинстве случаев СД не установлен, и последние две группы препаратов вряд ли назначали в больших количествах. Среди преимуществ испытания было то, что имелся выбор в установочных параметрах. Подобные наблюдательные исследования, проводимые при оказании первичной медицинской помощи, которые включали типичные группы пациентов и отражали текущие подходы к лечению, полезны для дополнения результатов рандомизированных контролируемых исследований [38].

Выводы
Данное исследование демонстрирует на большом количестве пациентов с/без МС, что лечение, в основе которого лежит назначение ирбесартана в течение девяти месяцев, не только приводит к явному снижению АД, но и может благотворно влиять на важные метаболические параметры, такие как фракция ХС ЛПВП, триглицериды и глюкоза крови. Назначение ирбесартана в базовой терапии рационально для лечения пациентов с МС.

Список литературы находится в редакции.

Cardiovascular Diabetology 2007; 6: 12.