Досвід застосування комбінації антагоніста кальцію (ніфедипін-CR) та інгібітора АПФ (спіраприл) у пацієнтів із тяжкою артеріальною гіпертензією

Згідно з багатьма рекомендаціями, в тому числі й Українського товариства кардіологів, особи з тяжкою артеріальною гіпертензією (АГ) належать до категорії пацієнтів високого (20-30% випадків протягом наступних 10 років) та дуже високого (більше 30% випадків протягом наступних 10 років) ступеня ризику виникнення серцево-судинних ускладнень та потребують призначення антигіпертензивної терапії [1-3]. У більшості хворих із тяжкою АГ досягнути цільового артеріального тиску (АТ) вдається лише під час застосування комбінованої терапії. Так, у ході дослідження UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study) для досягнення цільового діастолічного АТ (ДАТ) нижче 85 мм рт. ст. в середньому призначали 2,5 препарати, у НОТ (The Hypertension Optimal Treatment) – 3,3, в АВСD (The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) – 2,8, у MDRD (The Modification of Diet in Renal Disease) – 3,5 [6]. У зв’язку з цим Американське товариство з АГ наполягало на застосуванні комбінованої терапії за наявності початкового рівня АТ вище 160/100 мм рт. ст. [11]. Одним із компонентів даної терапії має бути діуретик.
В 2005 р. були опубліковані результати дослідження ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), які вказували на переваги застосування комбінації антагоніста кальцієвих каналів амлодипіну та інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) периндоприлу при лікуванні пацієнтів із помірною та тяжкою АГ порівняно з комбінацією тіазидного діуретика (бендрофлуметіазиду) та β-адреноблокатора (атенололу) [5]. Згідно з результатами цього дослідження, при призначенні комбінації амлодипіну та периндоприлу спостерігалося достовірне зменшення частоти виникнення нефатального інфаркту міокарда та фатальних коронарних подій, фатального та нефатального інсульту, кардіоваскулярної смертності. При цьому одним із пояснень такого позитивного впливу був кращий контроль АТ в групі пацієнтів, які приймали амлодипін із периндоприлом.
Безпечність застосування дигідропіридинових антагоністів кальцію була підтверджена у хворих із ішемічною хворобою серця у дослідженні АСТІОN [9]. Додаткове до основної терапії призначення ніфедипіну GITS пацієнтам з ішемічною хворобою серця також сприяло зменшенню частоти виникнення серцево-
судинних ускладнень: комбінованої кінцевої точки (загальна смертність або інфаркт міокарда, або серцева недостатність, або інвалідизуючий інсульт, або рефрактерна стенокардія, або хірургічна реваскуляризація) – на 11%, серцевої недостатності – на 29%, частоти виникнення інвалідизуючого інсульту – на 22%. Позитивний вплив ніфедипіну GITS на частоту виникнення серцево-судинних ускладнень особливо відмічався у пацієнтів із наявністю підвищеного АТ. При цьому додаткове призначення ніфедипіну сприяло кращому контролю АТ.
Таким чином, застосування комбінації антагоністів кальцію та інгібіторів АПФ є безпечнішим та ефективнішим як у зниженні рівня АТ, так і в запобіганні виникнення несприятливих подій, ніж лікування традиційними антигіпертензивними препаратами.
Мета даного дослідження – оцінити антигіпертензивний ефект комбінованої терапії антагоністом кальцієвих каналів (ніфедипіном подовженої дії) та інгібітором АПФ (спіраприлом), що призначалася протягом трьох місяців пацієнтам із тяжкою АГ.

Матеріали та методи дослідження
У дослідженні взяли участь 24 пацієнти з тяжкою АГ, які проходили стаціонарне або амбулаторне лікування у відділенні симптоматичних артеріальних гіпертензій Національного наукового центру «Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска». Критеріями включення у дослідження були: вік від 18 років, рівень систолічного (САТ) та/або ДАТ 180/110 мм рт. ст. і вище, відсутність критеріїв виключення. Не включалися пацієнти з вторинною АГ (окрім ренопаренхимної); з наявністю в анамнезі інфаркту міокарда, інвазивних та неінвазивних втручань на серці, порушень мозкового кровообігу, порушень серцевого ритму (постійна форма фібриляції передсердь, часта шлуночкова або суправентрикулярна екстрасистолія), ретинопатії ІІІ та IV стадії, хронічної ниркової недостатності; з декомпенсованим цукровим діабетом; з декомпенсованим ураженням печінки; з психічними розладами; з онкологічними захворюваннями; вагітні або жінки в період лактації; з анеміями; з інфекційними захворюваннями; з відсутністю контактної інформації. Також не включалися пацієнти, які мали в анамнезі непереносимість інгібіторів АПФ або дигідропіридинових антагоністів кальцію.
Усім хворим проведені наступні дослідження: визначення маси тіла та зросту, вимірювання рівня офісного САТ та ДАТ, частоти серцевих скорочень (ЧСС), біохімічне дослідження крові, електрокардіографія (ЕКГ), добове моніторування АТ (ДМАТ).
Вимірювання рівня АТ проводили ртутним сфігмоманометром між 8-ю та 10-ю годинами ранку. Реєстрацію рівнів САТ та ДАТ в положенні сидячи проводили на одній і тій самій руці двічі з інтервалом у дві хвилини, якщо величини АТ не різнилися більш ніж на 5 мм рт. ст. У разі виявлення більшої різниці між отриманими величинами проводили третє вимірювання та обчислювали середнє значення з двох або трьох послідовних вимірювань. ЧСС визначали після другого вимірювання.
Реєстрацію ЕКГ до та в кінці курсу лікування проводили на шестиканальному самописці «Юнікард» (Україна). Визначали наявність загальноприйнятих ознак гіпертрофії лівого шлуночка (індекс Соколова-Лайона, індекс Корнелла, тривалість Корнелла) та порушення серцевого ритму.
ДМАТ проводили на портативному апараті АВРМ-04 («Метідек», Угорщина). При цьому вивчали наступні показники: середньодобовий, денний, нічний та максимальний САТ та ДАТ, ЧСС. При комп’ютерному аналізі ДМАТ для САТ і ДАТ розраховували часовий індекс, який характеризує часове перевантаження тиском протягом доби і визначається як відсоток вимірів АТ, що перевищує 140/90 мм рт. ст. удень і 120/80 мм рт. ст. уночі. Також визначали індекс навантаження тиском й індекс варіабельності. Крім того, за допомогою програмного забезпечення розрахували добовий індекс – відсоток зниження нічного АТ порівняно з денним. Моніторування проводили в наступному режимі: у денний час кожні 15 хвилин, уночі (з 22.00 до 6.00 ) кожні 30 хвилин. Хворі вели звичайний спосіб життя, виконуючи фізичні та психоемоційні навантаження у побуті [12].
Біохімічні аналізи проводили на автоматичному фотометрі Livia (Сormay, Польща) в Національному науковому центрі «Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска». Визначали рівень креатиніну, глюкози та холестерину сироватки крові. Кліренс креатиніну (КК), що відображає швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), визначали розрахунково за формулою Cocraft-Gault [2].
Для чоловіків:
КК = ШКФ = [(140 – В) х М]/72 х С
Для жінок:
КК = ШКФ = [(140 – В) х М х 0,85]/72 х С,
де КК – кліренс креатиніну, мл/хв; В – вік пацієнта, роки; С – величина креатиніну сироватки крові, мг/дл; 72 та 0,85 – розрахункові коефіцієнти.
Усі дослідження проводили після семиденної відміни антигіпертензивних препаратів, які пацієнт отримував до включення у дослідження та через 3 місяці лікування. Контроль офісного рівня АТ та реєстрацію побічних явищ проводили кожного місяця лікування.
Усім пацієнтам призначали ніфедипін пролонгованої дії (коринфар^® уно, AWD pharma, Німеччина, підрозділ компанії «Пліва», Хорватія) в дозі 40 мг 1 раз на добу та спіраприл (квадроприл^®, AWD pharma, Німеччина, підрозділ компанії «Пліва», Хорватія) в дозі 6 мг 1 раз на добу. Якщо через 2 місяці ліку-вання пацієнт не досягав цільового рівня АТ (менше 140/90 мм рт. ст.), до лікування додавали гідрохлортіазид у дозі 12,5 мг 1 раз на добу. Якщо у пацієнта виникали побічні явища, що потребували відміни препарату, то його місце займав інший пацієнт із тяжкою АГ.
Статистичну обробку результатів проводили після створення баз даних у системах Microsoft Excel та Access. Середні показники обстежених пацієнтів визначали за допомогою пакету аналізу в системі Microsoft Excel. Усі інші статистичні розрахунки проводили за допомогою програми SPSS 13.0. Достовірність різниці середніх на етапах лікування визначали за допомогою парного двовідбіркового тесту.

Результати дослідження та їх обговорення
Більшість пацієнтів, включених у дослідження, належали до групи високого ризику, адже, окрім наявності тяжкої АГ, вони мали додаткові фактори ризику виникнення несприятливих подій (більшість із них були чоловіками віком від 55 років, окрім того, третина пацієнтів мала цукровий діабет, майже половина – ішемічну хворобу серця, третина – палила) (табл. 1). Тобто хворі потребували жорсткого контролю рівня АТ для зниження можливості виникнення несприятливих подій.
Під впливом призначеної терапії спостерігалося достовірне зниження рівнів САТ, ДАТ та ЧСС. Як видно з рисунку, офісний САТ і ДАТ на 2-му місяці лікування достовірно зменшився порівняно з початком. В середньому зниження рівня САТ склало 42 мм рт. ст. (Р < 0,001), ДАТ – 20,8 мм рт. ст (P < 0,001) на 2-му місяці лікування, 50,4 мм рт. ст. (Р < 0,001) та 26,2 мм рт. ст. (Р < 0,001) відповідно на 3-му місяці. Гідрохлортіазид на 2-му місяці лікування призначили 8 (33,3%) пацієнтам. При цьому на 2-му місяці лікування цільового рівня АТ (нижче 140/90 мм рт. ст.) досягнено у 13 (54,2%) пацієнтів, ще 7 пацієнтів цільового рівня АТ досягли на 3-му місяці лікування (в основному за рахунок додаткового призначення гідрохлортіазиду). Загалом цільового рівня АТ протягом 3 місяців лікування досягнено у 20 (83,3%) пацієнтів. Це достатньо високий показник, адже більшість пацієнтів, включених у дослідження, мали тяжку АГ, яку не дуже успішно лікували попередньо призначеною терапією. Тобто застосування комбінації антагоніста кальцію та інгібітора АПФ виявилося дуже ефективним у пацієнтів із тяжкою АГ.
Під впливом призначеної терапії спостерігалося достовірне зменшення такого показника, як пульсовий АТ (ПАТ) – з 81,1 ± 3,1 до 59,9 ± 3,8 мм рт. ст. (Р < 0,001). ПАТ є незалежним від САТ і ДАТ показником, при підвищенні якого значно збільшується ризик виникнення серцево-судинних ускладнень. Вважається, що оптимальним є ПАТ нижче 50 мм рт. ст. [4, 7, 12], оскільки ризик виникнення серцево-судинних ускладнень у даному випадку найменший. У разі, якщо ПАТ вище 65 мм рт. ст., ризик несприятливого перебігу різко зростає. У нашому дослідженні середній рівень ПАТ значно перевищував вказану величину, а під впливом терапії спостерігалося його зменшення, яке, можливо, мало б позитивне прогностичне значення.
Дещо незвичним виявився вплив призначеної комбінованої терапії на ЧСС. Адже відомо, що призначення ніфедипіну, як правило, призводить до підвищення ЧСС. В нашому дослідженні вона недостовірно, але зменшувалася (рисунок), що можна пояснити декількома факторами. По-перше, тим, що був застосований ніфедипін подовженої дії – ніфедипін-CR. Дана форма препарату забезпечує постійну терапевтичну концентрацію ніфедипіну в крові, в тому числі і в кінці етапу дозування (на етапі «корито»), що дозволяє досягати високої ефективності при однократному прийомі [8, 10]. Ця форма ніфедипіну забезпечує більш низькі пікові рівні в сироватці крові (немає різкого підвищення та наступного різкого зниження концентрації), що зменшує вірогідність виникнення рефлекторної тахікардії. По-друге, ніфедипін-CR застосовувався в комбінації з інгібітором АПФ, яким притаманні деякі антиадренергічні властивості, що обумовлюють зниження ЧСС на фоні терапії препаратами даної групи. По-третє, ЧСС оцінювали на етапі 2 місяців лікування, а, як відомо, при призначенні дигідропіридинових антагоністів кальцію їх вплив на ЧСС із часом зменшується.
Як видно з таблиці 2, за рівнем середньодобового рівня САТ і ДАТ обстежені пацієнти на початку дослідження відповідали критеріям включення, в них спостерігалася тяжка АГ. Пацієнти на початку дослідження характеризувалися високим рівнем САТ, ДАТ, високою варіабельністю середньодобового, денного та нічного САТ (середні величини перевищували нормальні значення для цих показників). Окрім того, високим було навантаження часом та площею.
Під впливом лікування спостерігалося достовірне зниження середньодобового, денного та нічного САТ/ДАТ на 23,8/14,3, 24,6/14,6 та 21,1/13,7 мм рт. ст. відповідно. Проте середній рівень вказаних показників в кінці дослідження залишався дещо вищим від нормальних, що свідчить, з одного боку, про тяжкість перебігу АГ у пацієнтів, включених у дослідження, з іншого – про малий строк спостереження (3 місяці). Середньодобовий ПАТ також достовірно зменшився під впливом призначеного лікування. ЧСС достовірно не змінилася. Спостерігалася тенденція до зменшення варіабельності денного та нічного САТ та достовірне зменшення варіабельності денного ДАТ. Високо достовірним було зменшення індексів навантаження часом та площею, що свідчить про ефективність призначеної комбінованої терапії.
Враховуючи те, що препарати призначалися 1 раз на добу, була спроба оцінити вплив даної комбінації на показники, що характеризують ранкове підвищення АТ – величину та швидкість ранкового підвищення. Адже підвищення цих показників пов’язане з цілою низкою змін нейрогуморальної регуляції організму (активація ренін-ангіотензинової системи, системи згортання крові, симпатоадреналової системи тощо) у ранкові часи, а також тісно пов’язані зі збільшенням частоти виникнення серцево-судинних подій саме у ранкові часи та можуть блокуватися антигіпертензивною терапією. У багатьох дослідженнях було показано, що збільшення величини та швидкості ранкового півищення рівня АТ пов’язані як із більшим ризиком виникнення серцево-судинних подій, так і з ураженням органів-мішеней [12]. Зниження їх під впливом терапії значно покращує прогноз. При цьому для інших додаткових показників ДМАТ, таких як добовий та часовий індекс, варіабельність АТ, індекс навантаження площею, не існує достатньої кількості доказів, які б свідчили, що їхня позитивна зміна під впливом терапії пов’язана зі зменшенням виникнення серцево-судинних ускладнень та впливом на якість конкретної системи регуляції рівня АТ.
Величина ранкового півищення визначалася як різниця між найвищим рівнем САТ або ДАТ протягом 6-12-ї годин ранку та найнижчим рівнем САТ або ДАТ відповідно під час сну. Швидкість ранкового підвищення визначалася співвідношенням між величиною ранкового підвищення та різницею часу між найвищим рівнем АТ протягом 6-12-ї годин ранку, а також найнижчим рівнем АТ під час сну. Вважається, що величина ранкового підвищення не повинна перевищувати 55 мм рт. ст., а швидкість ранкового підвищення – 10 мм рт. ст./год. На початку нашого дослідження середня величина ранкового підвищення рівня САТ склала 75,6 ± 3,9 мм рт. ст., що значно перевищувало нормальну величину, а ДАТ – 54,6 ± 5,1 мм рт. ст., що було майже у межах норми. Відповідно швидкість ранкового підвищення рівня САТ перевищувала нормальне значення і становила 12,6 ± 0,7 мм рт. ст./год, а ДАТ була в межах норми – 9,7 ± 0,5 мм рт. ст./год. Тобто в обстежених пацієнтів спостерігалося збільшення ранкового підйому САТ.
Під впливом лікування спостерігалося достовірне зменшення величини ранкового підвищення рівня САТ до 62,5 ± 3,6 мм рт. ст. (Р = 0,026) та швидкості ранкового підвищення до 10,4 ± 0,6 мм рт. ст./год (Р = 0,026). Відсоток пацієнтів із величиною ранкового підвищення для САТ вище 55 мм рт. ст. стовідсотково зменшився до 58,3% (Р < 0,001).
Значної зміни біохімічних показників відзначено не було (табл. 3), що свідчить про метаболічну нейтральність застосування даної комбінації. Деяке збільшення креатиніну сироватки крові та зменшення кліренсу креатиніну було розцінене як відповідь нирок на значне зниження АТ. При цьому в жодного з пацієнтів не спостерігалося збільшення креатиніну більше ніж на 30% (при такому збільшенні може обговорюватися зменшення дози препаратів або їх відміна).
Частота виникнення побічних явищ склала лише 8,3%. В одного пацієнта спостерігався головний біль, що потребувало відміни ніфедипіну-CR, але він продовжував приймати спіраприл. При цьому даний пацієнт раніше переніс оперативне втручання з приводу лікування невриту N. trigeminus, крім того, давно страждав від головного болю. Інша пацієнтка скаржилася на кашель, що потребувало відміни спіраприлу, але вона продовжувала приймати ніфедипін-CR. У дослідженні ASCOT загальна частота виникнення побічних реакцій на фоні прийому комбінації амлодипіну та периндоприлу склала 24,5%, що є значно вищим показником, ніж у даному дослідженні [5]. Основними побічними ефектами були кашель, периферичні набряки, запаморочення. Більш низький відсоток пацієнтів із побічними явищами пов’язаний з тим, що в дослідження включалися тільки пацієнти, у яких в анамнезі не було побічних явищ, пов’язаних із прийомом дигідропіридинових антагоністів кальцію або інгібіторів АПФ.
Слід відмітити, що антигіпертензивну терапію в даному дослідженні призначали 1 раз на добу. Це забезпечувало високу прихильність пацієнтів до лікування (100%), а разом із тим збільшувало вірогідність того, що пацієнти будуть продовжувати приймати ліки і після закінчення дослідження, що в подальшому забезпечить контроль рівня АТ.
Таким чином, застосування комбінації спіраприлу та ніфедипіну-CR, препаратів із 24-годинною дією, а отже, з однократним прийомом, сприяло ефективному зниженню САТ і ДАТ, виміряних як в офісі, так і при ДМАТ. Це зниження АТ супроводжувалося достовірним зменшенням варіабельності денного рівня ДАТ, індексів навантаження часом та площею. При однократному прийомі вказана комбінація забезпечувала достатньо тривалий контроль рівня АТ, що проявлялося зниженням величини та швидкості ранкового підвищення САТ. Застосована комбінація була метаболічно нейтральною, добре переносилася хворими та забезпечувала високу прихильність хворих до лікування.

Висновки
1. Призначення ніфедипіну-CR у комбінації зі спіраприлом протягом 3 місяців призводило до достовірного зниження у пацієнтів із тяжкою АГ рівня офісного САТ, ДАТ на 50,4 мм рт. ст. (Р < 0,001) та 26,2 мм рт. ст. (Р < 0,001) відповідно. Цільовий офісний АТ досягався у 54,2% випадків при застосуванні даної комбінації протягом 2 місяців. Додаткове призначення гідрохлортіазиду частині хворих (33,3%) приводило до досягнення цільового рівня АТ у 83,3% пацієнтів на етапі 3 місяців.
2. Під впливом лікування комбінацією ніфедипін-CR та спіраприл спостерігалося достовірне зниження середньодобового, денного, нічного САТ та ДАТ на 23,8/14,3, 24,6/14,6 та 21,1/13,7 мм рт. ст. відповідно. Окрім того, спостерігалося покращання додаткових показників добового моніторування АТ (що вказує на ефективність лікування), достовірно зменшувалися варіабельність денного ДАТ, індекси навантаження часом та площею.
3. Застосування ніфедипіну-CR у комбінації зі спіраприлом не призводило до збільшення ЧСС у обстежених пацієнтів.
4. При однократному прийомі комбінації ніфедипіну-CR та спіраприлу спостерігалося достовірне зменшення початково збільшеної величини та швидкості ранкового підвищення САТ.
5. Призначена комбінація ніфедипіну-CR та спіраприлу характеризувалася малою частотою виникнення побічних реакцій у обстежених пацієнтів, метаболічною нейтральністю та високою прихильністю до лікування.

Література
1. Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – Київ: Віпол, 2004. – 83 с.
2. European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.
3. European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J Hypertension. – 2007. – Vol. 25. – P. 1105-1187.
4. Antikainen R., Jousilahti P., Tuomilehto J. Systolic blood pressure, isolated systolic hypertension and risk of coronary heart disease, strokes, cardiovascular disease and all-cause mortality in the middle-aged population // J Hypertens. – 1998. – Vol. 16. – P. 577-583.
5. Dahlof B., Sever P., Poulter N. et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 895-906.
6. Basta E., Barkis G. Сhoices and goals in the treatment of diabetic hypertensive patients // Curr Hypert Rep. – 2001. – Vol. 3. – P. 387-391.
7. Franklin S., Larson M., Khan S. et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with age? The Framingham Heart Study // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1245-1249.
8. Heagerty A.M. Nifedipine gastrointestinal therapeutic system – hypertension management to improve cardiovascular outcomes // Int J Clin Pract. – 2005. – Vol. 59. – P. 1112-1119.
9. Lubsen J., Wagener G., Kirwan B.A. et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with symptomatic stable angina and hypertension: the ACTION trial // J Hypertens. – 2005. – Vol. 23. – P. 641-648.
10. Minami J., Numabe A., Andoh N. et al. Comparison of once-daily nifedipine controlled-release with twice-daily nifedipine retard in the treatment of essential hypertension // Br J Clin Pharmacol. – 2004. – Vol. 57. – P. 632-639.
11. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. US Department of Health and Human Service. NIH Publication No. 03-5233, 2003. – 34 p.
12. White W. Blood pressure monitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics // N Jersy Humana Press. – 2001. – 308 p.