Article types: News

Ацетилсалициловая кислота у пациентов с высоким риском тромботических осложнений

И.И. Князькова, д.мед.н., доцент кафедры внутренней медицины № 1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) справедливо называют эпидемией XXI века. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1], в 2008 г. от ССЗ умерло 17,3 млн людей, что составило 30% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,3 млн человек умерло от ишемической болезни сердца (ИБС) и 6,2 млн – в результате инсульта. Предполагается, что к 2030 г. около 23,6 млн людей умрут от ССЗ, главным образом от болезней сердца и инсульта, которые, согласно прогнозам, останутся единственными основными причинами смертности. Наблюдается устойчивая тенденция к «омоложению» сердечно-сосудистой смертности. У лиц молодого возраста развитие артериальных тромбозов обусловлено, в первую очередь, нарушением тромбоцитарного гемостаза [2]. Важным условием сохранения нормальной работы сердечно-сосудистой системы является своевременное предупреждение острых кардиологических состояний путем раннего и достоверного определения возможных факторов риска патологических изменений миокарда. В клинической практике для блокирования процессов тромбоцитарной агрегации широко применяют аспирин (ацетилсалициловая кислота, АСК), блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (абциксимаб, эптифибатид, монафрам) и клопидогрел [3]. В данной статье рассмотрены клинические данные по применению АСК у пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений.
История применения АСК начинается с древних времен. Ассирийцы и египтяне были хорошо осведомлены об обезболивающем эффекте отвара мирта и листьев ивы при боли в суставах [4]. Со времен Гиппократа, Цельса и Галена известно об использовании коры ивы в качестве жаропонижающего и анальгезирующего средства [5]. В 1838 г. итальянский химик Рафаэль Пириа обнаружил активный ингредиент коры ивы –­ салициловую кислоту [6]. Однако лишь в 1897 г. Феликс Хоффман, работавший в фармацевтической компании Bayer, синтезировал ацетилированную форму салициловой кислоты, которая получила название «аспирин» и стала наиболее широко используемым препаратом всех времен [7]. Благодаря исследованиям британского фармаколога Джона Вейна, установившего, что основной механизм его действия связан с ингибированием синтеза простагландинов, с 1971 г. аспирин стали применять для профилактики ССЗ. В 1982 г. за свое открытие Джон Вейн получил Нобелевскую премию в области медицины, а королева Великобритании Елизавета II посвятила его в рыцари.
Последующие клинические и экспериментальные исследования показали, что АСК необратимо ацетилирует гидроксильную группу остатка серина в положении 529 (семенные пузырьки барана) или остатка серина в положении 530 (человеческие тромбоциты) в молекуле циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов, вследствие чего блокируется синтез простагландинов G2 и H2, являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов –­ тромбоксана А2 (рис. 1, 2) [8]. Это первая реакция в серийном преобразовании арахидоновой кислоты в мощный агонист тромбоцитов тромбоксан А2, которая объясняет эффективность АСК у больных с ИБС и инсультом [9]. Помимо снижения синтеза тромбоксана А2, прием АСК приводит к уменьшению образования простациклина – вещества с вазодилатирующими и дезагрегационными свойствами [10]. Нарушение секреции простациклина в результате действия АСК весьма нежелательно. Однако в отличие от безъядерных тромбоцитов эндотелиальные клетки способны синтезировать функционально активную молекулу ЦОГ-1 и делают это постоянно даже на фоне действия АСК. Для полного восстановления активности ЦОГ-1 в эндотелии требуется 3-6 ч [11].

Следует подчеркнуть, что АСК ингибирует действие ЦОГ-1 в тромбоцитах при их прохождении через печень. Здесь же АСК почти полностью инактивируется, поэтому лишь следовые ее количества попадают в системный кровоток. АСК применяется в качестве антиагреганта в невысоких дозах, а ее распределение по всему организму при этом весьма ограничено. Период полувыведения АСК составляет всего 15-20 мин, что сокращает длительность ее контакта с организмом [12]. Риск снижения продукции простациклина в эндотелии под влиянием аспирина минимален, особенно при использовании его в низких дозах.
АСК характеризуется многообразием эффектов, и это существенно отличает данный препарат от других антиагрегантных средств. Отмечено, что антитромботический эффект АСК включает воздействие на формирование фибриногена и процесс фибринолиза. АСК ацетилирует остатки лизина в молекуле фибриногена и таким образом препятствует их окислению. Измененный фибриноген не может превратиться в фибрин и вызвать образование тромба [13]. Кроме того, ацетилирование остатков лизина, которые в норме стабилизируют сеть из элементов фибрина, способствует растворению тромба [14]. При этом АСК вызывает образование более толстых нитей фибрина и сетей с более крупными порами. У больных ССЗ, для которых характерно наличие плотных фибриновых сгустков, это дает дополнительный положительный эффект. Кроме того, увеличение пор облегчает доступ к фибриновым нитям активаторов плазминогена, вызывающих их растворение [14]. АСК подавляет образование тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин [15]. Показано, что высокие дозы аспирина могут оказывать как угнетающее, так и стимулирующее влияние на фибринолиз, причем стимулирующий эффект в таком случае доминирует [16].
АСК подавляет как экспрессию генов, вовлеченных в активацию воспалительных процессов, так и активацию провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли ? и интерлейкина 1?) [17], а также нормализует уровень С-реактивного белка [18]. Это имеет большое значение, так как воспалительные процессы повышают риск разрыва атеросклеротических бляшек и развития тромбообразования [19]. Кроме того, анти­оксидантное действие АСК способствует стабилизации атеросклеротических бляшек [20]. Отмечено, что АСК и ее метаболиты защищают эндотелий сосудов от продуктов перекисного окисления, в частности от действия свободных гидроксильных радикалов (ОН-) [20]. Также АСК влияет на синтез витамина К в печени, разобщает окислительное фосфорилирование, истощает запасы АТФ, блокирует продукцию внеклеточного аденозина [21]. По мнению ряда исследователей, эти свойства АСК не менее значимы, чем ее влияние на агрегацию тромбоцитов [22].
Эффект аспирина наиболее выражен, когда тромбоциты находятся в состоянии гиперактивности, т.е. имеют повышенную склонность к агрегации. Инфаркт миокарда (ИМ) или разрыв атеросклеротической бляшки –­ типичные состояния, при которых тромбоциты становятся активными [23]. Уровень тромбоксана А2 в плазме крови после этих событий может оставаться повышенным в течение двух лет [24]. Значительно усиливает агрегацию тромбоцитов курение [25].
Доказательная база применения АСК в настоящее время является одной из самых больших и наиболее мощных. Назначение АСК приводит к снижению частоты ИМ и инсультов (как первичных, так и повторных), риска тромбоэмболических осложнений и смертности от ССЗ. Причем АСК не влияет на клинические проявления стенокардии и прогрессирование атеросклероза. Подавление функции тромбоцитов сопровождается, по-видимому, угнетением тромбообразования, что проявляется снижением частоты тромботических осложнений атеросклероза.
Показаниями к назначению АСК являются:
• острая стадия ИМ;
• постинфарктный кардиосклероз;
• нестабильная и стабильная стенокардия;
• коронарная реваскуляризация;
• транзиторные ишемические атака (ТИА) и инсульты по ишемическому типу в анамнезе;
• острая фаза ишемического инсульта;
• мерцательная аритмия;
• облитерирующие заболевания периферических артерий;
• тромбоз глубоких вен;
• состояние после пересадки искусственных клапанов.
Первые данные о возможном антитромботическом действии АСК были получены в середине ХХ ст. У людей с повышенным риском возникновения ССЗ L. Craven [26] наблюдал снижение частоты возникновения ИМ при ежедневном употреблении АСК в дозах от 250 до 750 мг/сут. Позднее он предположил, что АСК может также предотвращать тромбоз мозговых сосудов. По мере развития понимания патофизиологических механизмов тромботической окклюзии кровеносных сосудов и значения функции тромбоцитов в данном процессе, а также их роли в патогенезе атеросклероза, научный интерес к использованию АСК при этих заболеваниях возрастал. С тех пор как статистически установили, что регулярное употребление АСК связано со снижением вероятности возникновения ИМ [27], было проведено множество клинических исследований, доказавших несомненную эффективность АСК в предотвращении тромбоэмболических осложнений.
Первое большое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности применения АСК для профилактики повторных ИМ было проведено в начале 1970-х годов [28]. Это было многоцентровое исследование, включавшее 1239 больных в возрасте до 65 лет с подтвержденным ИМ, которым назначали АСК по 300 мг/сут (n = 615) либо плацебо (n = 624) в течение максимум 2 лет (в среднем 18 мес). В период наблюдения в группе плацебо умер 61 пациент, а в группе принимавших АСК было только 47 смертельных исходов. После 6 мес лечения общий уровень смертности среди больных, получавших АСК, был на 12% ниже, чем в контрольной группе. Через 12 мес эта разница в пользу группы пациентов, принимавших АСК, была еще более выражена и составляла 25%.
В рандомизированном плацебо-контролируемом втором международном исследовании выживаемости при ИМ (Second International Study of Infarct Survival, ISIS-2) [29] изучена эффективность АСК в острой фазе ИМ. В исследование вошли 17 187 больных ИМ с подъемом сегмента ST (по данным электрокардиографии), которые в первые 24 ч от развития симптомов были рандомизированы на терапию АСК (162,5 мг/сут), стрептокиназой (1,5 млн ЕД), их комбинацией либо плацебо. Через 35 дней наблюдения отмечено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 23%, частоты повторных ИМ на 49% и частоты ишемических инсультов на 46%. При этом риск развития серьезных кровотечений, в т.ч. геморрагических инсультов, не повышался. Наиболее оптимальным было сочетание АСК с тромболитиком, при котором наблюдалось снижение показателей смертности на 42% по сравнению с группой плацебо. Снижение абсолютного риска развития серьезных сосудистых событий у пациентов с острым ИМ, получавших АСК в течение 1 мес, составило 38 на 1000 пролеченных больных, что является основой современных рекомендаций, в соответствии с которыми всем пациентам с подозрением на ИМ (с элевацией сегмента ST) следует назначать АСК в дозе 162-325 мг/сут. С формальной точки зрения результаты этого исследования относятся и к больным без подъема сегмента ST, так как исследование выполнялось по широким критериям, для включения требовалось лишь наличие подозрения на ИМ. Дальнейшее наблюдение за пациентами продемонстрировало сохранение достигнутого в первый месяц повышения выживаемости и в последующие годы (табл. 1) [30].

Продемонстрировано, что подобно результатам у пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST применение АСК имеет существенные преимущества в качестве вторичной профилактики у больных с нестабильным коронарным синдромом (нестабильная стенокардия или ИМ без подъема сегмента ST). В четырех клинических исследованиях [31-34] с участием пациентов с данными формами коронарного синдрома доказана эффективность АСК в снижении риска смерти или рецидива ИМ на 50% и более. Отмеченные преимущества обусловили то, что в 1985 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration) одобрило применение АСК для лечения и вторичной профилактики острого ИМ.
В 2002 г. Сообщество исследователей по антитромботической терапии (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, АТТ) опубликовало крупнейший метаанализ рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения АСК и других антиагрегантов у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [35]. В метаанализ вошли 287 исследований с участием 212 тыс. пациентов с высоким риском развития осложнений, включая острый коронарный синдром с подъемом и без подъема сегмента ST на электрокардиограмме, хроническую стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз, а также артериальную гипертензию, сахарный диабет и другие серьезные факторы риска развития ССЗ. Продемонстрировано, что назначение АСК в качестве антиагреганта для указанной категории больных позволяет снизить риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений (нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, смерть от ССЗ) на 22% (р < 0,0001). Так, у пациентов, перенесших ИМ, применение АСК на протяжении 27 мес дает возможность предотвратить 36 серьезных сердечно-сосудистых эпизодов, в т.ч. 18 повторных нефатальных ИМ, 14 смертей от сердечно-сосудистых причин и 5 нефатальных инсультов на каждые 1000 леченых пациентов. Терапия АСК в дозе 75-150 мг/сут ассоциировалась со снижением риска сердечно-сосудистых событий на 32%.
По данным метаанализа [35], включавшего 12 рандомизированных клинических исследований, в которых принимали участие более 5 тыс. пациентов с нестабильной стенокардией, назначение АСК сопровождалось достоверным снижением риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 46% (p < 0,0001). Эти данные согласуются с проспективным рандомизированным исследованием RISK (1990), в котором оценивали эффективность АСК в дозе 75 мг/сут в сравнении с плацебо. Через 3 и 12 мес риск развития ИМ и смерти снижался на 64 и 48% соответственно.
В настоящее время представлены данные многочисленных исследований по влиянию АСК на клинику и прогноз стабильной стенокардии. Результаты исследования American Physicians’ Health Study [36], в которое были включены 333 пациента, страдавшие стабильной стенокардией перед началом исследования, не показали изменения клиники стенокардии. Не отмечено и какого-либо влияния препарата на динамику коронарного атеросклероза у больных, принимавших АСК (по 325 мг через сутки) в течение 5 лет, по сравнению с контрольной группой. Вместе с тем прием АСК у пациентов основной группы приводил к уменьшению у них количества первичных ИМ на 87% (p < 0,001), тогда как среди больных, не страдающих стабильной стенокардией, при употреблении АСК оно составило 44%. Доказательства профилактического эффекта АСК при стабильной стенокардии получены в проспективном рандомизированном исследовании Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) [37]. Действие низких доз АСК изучалось у 2035 больных со стабильной стенокардией, которые принимали 40-480 мг соталола в сутки (средняя доза 160 мг). Кроме того, они получали 75 мг АСК (n = 1009) или плацебо (n = 1026). Период наблюдения составил в среднем 50 мес. Продемонстрировано снижение риска ИМ или случаев внезапной смерти на 34% (p = 0,003) в группе АСК по сравнению с плацебо. Среди пациентов, принимавших АСК, было на 26% меньше смертельных исходов от ССЗ. Согласно данным метаанализа АТT [35], включавшего 7 рандомизированных клинических исследований с участием около 3 тыс. больных стабильной стенокардией, назначение АСК таким пациентам сопровождается достоверным (p = 0,00004) снижением риска серьезных сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) на 33%.
У лиц, перенесших операции на коронарных артериях, польза от применения АСК также высокая. По данным метаанализа АТT [35], в который вошли 9 рандомизированных клинических исследований, назначение АСК больным после коронарной ангиопластики сопровождалось снижением риска сердечно-сосудистых осложнений на 53% (p < 0,0001). Результаты приема АСК у пациентов после аортокоронарного шунтирования выглядят «скромнее» – риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений снижается всего на 4% (данные 25 рандомизированных исследований, включающих более 6 тыс. лиц).
В 2009 г. представлен следующий этап работы ATT, посвященный изучению эффективности и безопасности применения АСК как для вторичной, так и для первичной профилактики сосудистой патологии [38]. Были использованы данные 16 исследований по вторичной профилактике (17 тыс. больных категории высокого риска, 43 тыс. человеко-лет, 3306 серьезных сосудистых событий). Прием АСК приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений примерно на 20% (6,7% на фоне приема АСК и 8,2% без АСК за год наблюдения; p < 0,0001), включая все случаи возникновения инсульта (2,08 и 2,54% в год соответственно; p = 0,002) и коронарные события (4,3 и 5,3% в год соответственно; p < 0,0001). При этом не отмечено достоверного повышения частоты геморрагического инсульта.
Оценка оптимальной дозы АСК в различных клинических ситуациях проведена в ряде крупномасштабных слепых контролируемых исследований, а также в нескольких метаанализах плацебо-контролируемых исследований. Следует отметить, что в большинстве исследований не выявлено взаимосвязи между повышением дозы АСК и улучшением эффективности. При этом отмечена тенденция к усилению благоприятных эффектов при применении более низких доз препарата. По данным анализа маркетинговых исследований фармацевтического рынка, большинство (около 60%) врачей выбирают АСК в дозе 81 мг/сут и лишь небольшая часть (около 35%) назначает препарат в дозе 325 мг/сут. При этом дозировка АСК, по-видимому, не связана со специальностью врача. Однако кардиологи немного чаще использовали АСК в дозе 325 мг/сут [39].
Исследования по оценке клинических исходов в зависимости от применяемых доз АСК включили почти 10 тыс. пациентов практически со всеми клиническими проявлениями атеросклероза: инсульт, ТИА, чрескожные коронарные и периферические сосудистые вмешательства, каротидная эндартерэктомия и ИМ (табл. 2). Дозировка АСК составляла от 30 до 1300 мг/сут. Не было отмечено существенных преимуществ использования более высоких доз АСК, а по данным большинства исследований более низкая частота событий отмечалась среди пациентов, рандомизированных на прием низких доз АСК. В одном из лучших исследований [40] по длительной терапии с участием 3131 больного после ТИА или инсульта, рандомизированных на прием АСК в дозе 283 или 30 мг/сут, продемонстрировано, что комбинированная конечная точка (инсульт, ИМ или смерть от сосудистых событий) была одинаковой в обеих группах (14,7% для 30 мг/сут против 15,2% для 283 мг/сут; отношение рисков [ОР] 0,91; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,76 до 1,09). Период наблюдения составил в среднем 2,6 года.

Влияние дозировки АСК на клинические исходы изучено в нескольких метаанализах. При анализе 11 клинических исследований с участием 5228 пациентов, рандомизированных на прием АСК или плацебо, после ТИА или инсульта установлена сходная эффективность АСК в дозе от 50 до 1500 мг/сут [41]. В ходе метаанализа более чем 60 исследований также не обнаружено взаимосвязи между дозой АСК и эффективностью терапии [35]. Причем наибольшее снижение риска наблюдалось в исследованиях с применением 75-150 мг АСК. Анализ исследований по оценке эффективности АСК в сравнении с плацебо [42], включавших больных с острым коронарным синдромом, показал, что низкие дозы АСК ассоциируются с лучшими клиническими исходами.
Ретроспективный анализ ряда крупномасштабных клинических исследований не выявил преимущества в применении более высоких доз АСК. В исследовании Blockade of the Glycoprotein IIb/IIIa Receptor to Avoid Vascular Occlusion (BRAVO) [43] участвовали 9190 больных с сосудистыми заболеваниями, рандомизированных на прием одной из двух доз антагониста гликопротеинов IIb/IIIa лотрафибана или плацебо в дополнение к АСК в дозе 75-325 мг/сут на усмотрение лечащего врача. В группе плацебо 2410 пациентов получали АСК в дозе 75-162 мг/сут и 2179 – выше 162 мг/сут. Период наблюдения составил в среднем 366 дней. Не выявлено достоверных различий по влиянию на первичную конечную точку ССЗ (смерть, ИМ, инсульт, рецидив ишемии, требующей госпитализации и ургентной реваскуляризации), однако отмечена тенденция в пользу более низких доз АСК. При анализе комбинированной конечной точки (смертность от всех причин, ИМ или инсульт) отличий между двумя когортами пациентов не отмечено. При многофакторном регрессивном анализе [43] установлено, что более высокие дозы АСК ассоциируются с более низкой летальностью (ОР 0,74; 95% ДИ от 0,56 до 0,97; р = 0,03), однако эти результаты больше нигде не дублировались. При многофакторном анализе исследований Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb и Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Antagonism Using Integrilin Therapy (PURSUIT) [44] представил доказательства того, что доза АСК >150 мг/сут связана с меньшей частотой инфаркта миокарда, но с большей частотой инсульта и отсутствием статистически значимого влияния на смертность. В исследовании Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) [45] 12 562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST были разделены на группы клопидогрела или плацебо в дополнение к длительной терапии АСК в дозе 75-325 мг/сут на усмотрение исследователя. Важно отметить, что в указанных исследованиях не проводилась рандомизация по дозе АСК, однако полученные результаты почти у 35 тыс. пациентов
подтверждают недостаточную эффективность АСК в случае повышения ее дозировки.
По данным метаанализа ATC [35], снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема АСК в дозе 500-1500 мг составило 19%, 160-325 мг – 26% и 75-150 мг – 32%. В то же время при применении АСК в дозах менее 75 мг/сут отмечен меньший эффект – снижение риска на 13% (p = 0,05). При этом риск развития больших кровотечений был одинаков при различных дозах АСК в пределах до 325 мг/сут: 1,7 для доз менее 75 мг; 1,5 – 75-150 мг; 1,4 – 160-325 мг.
Итак, АСК на сегодняшний день остается наиболее доступным и широко распространенным антитромботическим препаратом, клиническая эффективность и безопасность которого подтверждена результатами многочисленных контролируемых исследований и метаанализов. Антиагрегантная терапия с применением АСК является краеугольным камнем в терапии большинства ССЗ. При правильном назначении (в рекомендуемых дозах) АСК является эффективным и хорошо переносимым средством профилактики тяжелых осложнений у больных с разными проявлениями атеротромбоза и ИБС.

Литература
1. Информационный бюллетень ВОЗ № 317. – 2011. – Сентябрь // http://www.who.int
2. Руксин В.В. Тромбозы в кардиологической практике / Минск.: Беларусь, 1998. – 126 с.
3. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Атеротромбоз. Современное состояние проблемы и пути ее разрешения // Клиническая медицина. – 2008. – Том 86, № 8. – С. 4-12.
4. Levesque H., Lafont O. Aspirin throughout the ages: a historical review // Rev Med Interne 2000. – Vol. 21 (Suppl 1). – P. 8S-17S.
5. Vane J.R. The fight against rheumatism: from willow bark to COX-1 sparing drugs // J Physiol Pharmacol. – 2000. – Vol. 51. – P.573-586.
6. Marson P., Pasero G. The Italian contributions to the history of salicylates // Reumatismo. – 2006. – Vol. 58. – P.66-75.
7. Vainio H., Morgan G. Aspirin for the second hundred years: new uses for an old drug // Pharmacol Toxicol. – 1997. – Vol. 81. – P. 151-152.
8. Лупанов В.П. Применение ацетилсалициловой кислоты с целью вторичной профилактики коронарной болезни сердца // Русский медицинский журнал. – 2005. – 13: 15: 1053-1056.
9. McAuliffe S.J., Moors J.A., Jones H.B. Comparative effects of anti-platelet agents as adjuncts to tissue plasminogen activator in a dog model of occlusive coronary thrombosis // Br J Pharmacol. – 1994. – Vol. 112. – P. 272-276.
10. Patrono C., Coller B., Garret A. et al. Platelet-Active Drugs: The Relationships Among Dose, Effectiveness, and Side Effects. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest 2004; 126: 234S-264S.
11. Vesterqvist O. Rapid recovery of vivo prostacyclin formation after inhibition by aspirin-evidence from measurements of the major urinary metabolite of prostacyclin by GC-MS // Eur Clin Pharmacol. – 1986. – Vol. 30. – P. 69-73.
12. Schror K. Acetylsalicylsaur. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1992.
13. Upchurch R.G. et al. Prothrombotic consequences of oxidation of fibrinogen and their inhibition by aspirin // J. thrombosis and thrombolysis. – 1998. – Vol. 5. – P. 9-14.
14. Williams S. et al. Greater increase in fibrinogen gel porosity by low dose than intermediate dose acetylsalicylic acid // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 1666-1672.
15. Wallen N.H. et al. Influence of low- and high-dose aspirin treatment on thrombin generation in whole blood // Thrombosis Research. – 1998. – Vol. 92. – P. 189-194.
16. Roux S. et al. Effects of aspirin on coronary reocclusion and recurrent ischemia after thrombolysis: a meta-analysis // J Am Coll Cardiol. – 1992. – Vol. 19. – P. 671-677.
17. Yin M. et al. The anti-inflammatory agents aspirin and salicylate inhibit the activity of IkappaB kinase-beta // Nature. – 1998. – Vol. 396. – P. 77-80.
18. Ikonomidis I. et al. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin // Circulation. – 1999. – Vol. 100. –P. 793-798.
19. Husain S. et al. Aspirin improves endothelial dysfunction in atherosclerosis // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 716-20.
20. Shi X. et al. Antioxidant properties of aspirin: characterization of the ability to inhibit silica-induced lipid peroxidation, DNA damage, NF-kB activation // Mol Cell Bioch. – 1999. – Vol. 199. – P. 93-102.
21. Roncaglioni M.C. et al. The vitamin K-antagonism of salicуlate and warfarin // Thromb Res. – 1986. – Vol. 42. – P. 727-736.
22. Metha J.L. Salutary effects of aspirin in coronary artery disease are not limited to its platelet inhibitory effects // Clin Cardiol. – 1998. – Vol. 21. – P. 879-884.
23. Александров А.А. Аспирин и сахарный диабет: реалии профилактики сердечно-сосудистых осложнений // Фарматека. – 2005. – № 3 (99).
24. Мartines-Sales V. et al. Elevated thrombotic activity after myocardial infarction: a 2-year follow-up study // Haemostsis. – 1998. – Vol. 28. – P. 301-306.
25. Putter M. et al. Inhibition of smoking- induced platelet aggregation by aspirin and pycnogenol // Throbosis Research. – 1999. – Vol. 95. – P. 155-161.
26. Craven L.L. Experiences with aspirin (acetylsalicylic acid) in the nonspecific prophylaxis of coronary thrombosis // Miss Valley Med J. – 1953. – Vol. 75. – P. 38.
27. Jick H. and Miettinen O.S. Regular aspirin use and myocardial infarction // Br Med J. – 1976. – Vol. 1 (6017). – P. 1057.
28. Elwood P.C. and Williams W.O. A randomized controlled trial of aspirin in the prevention of early mortality in myocardial infarction // J R Coll Gen Pract. – 1979. – Vol 29 (204). – P. 413, 415-416.
29. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group // Lancet. – 1988. – Vol. 2. – P. 349.
30. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Short- and long-term risk reduction in vascular events with aspirin // Expert Rev Cardiovasc Ther. – 2008. – Vol. 6 (1). – P. 95-107.
31. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease: the RISC Group. Lancet. 1990; 336: 827-830.
32. Cairns J.A., Gent M., Singer J. et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina: results of a Canadian multicenter trial // N Engl J Med. – 1985. – Vol. 313. – P. 1369-1375.
33. Lewis H.D., Davis J.W., Archibald D.G. et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina: results of a Veterans Administration Cooperative Study // N Engl J Med. – 1983. – Vol. 309. – P. 396-403.
34. Theroux P., Ouimet H., McCans J. et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina // N Engl J Med. – 1988. – Vol. 319. – P. 1105-1111.
35. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. – 2002. – Vol. 324. – P. 71-86.
36. Ridker P.M., Manson J.E., Gaziano J.M. et al. Low-dose aspirin therapy for chronic stable angina. A randomized, placebo-controlled clinical trial // Ann Intern Med. – 1991. – Vol. 114 (10). – P. 835-839.
37. Juul-Muller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group // Lancet. – 1992. – Vol. 340 (8833). – P. 1421-1425.
38. Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. – 2009. – Vol. 373 (9678). – P. 1849-1860.
39. National Disease and Therapeutic Index [database]. Norwalk, Conn: IMS Health; September 2006.
40. Dutch TIA Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after transient ischemic attack or minor ischemic stroke // N Engl J Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 1261-1266.
41. Johnson E.S., Lanes S., Wentworth C. et al. A metaregression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke // Arch Intern Med. – 1999. – Vol. 159. – P. 1248-1253.
42. Kong D.F., Hasselblad V., Kandzari D.E. et al. Seeking the optimal aspirin dose in acute coronary syndromes // Am J Cardiol. – 2002. – Vol. 90. – P. 622-625.
43. Topol E.J., Easton D., Harrington R.A. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, international trial of the oral IIb/IIIa antagonist lotrafiban in coronary and cerebrovascular disease // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P.399-406.
44. Quinn M.J., Aronow H.D., Califf R.M. et al. Aspirin dose and six-month outcome after an acute coronary syndrome // J Am Coll Cardiol. – 2004. – Vol. 43. – P. 972-978.
45. Peters R.J., Mehta S.R., Fox K.A. et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) study // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 1682-1687.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2012 Year

Contents Of Issue 7-8 (56-57), 2012

  1. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Ещенко

  2. В.И. Маколкин

  3. І.М. Мелліна

  4. Т.В. Мироненко, О.А. Витаева, Н.В. Витаева

Contents Of Issue 3-4 (52-53), 2012

  1. Р.К. Жураєв, О.В. Ольхова, Н.Б. Томащук

  2. Р.К. Жураєв

  3. О.В. Ольхова, Р.К. Жураєв

  4. Л.О. Тишко, Ю.І. Кузик

  5. О.В. Ольхова

  6. О.О. Зімба

  7. Т.М. Соломенчук, І.В. Білавка, І.М. Кравченко та ін.

  8. Д.Д. Зербіно, Ю.І. Кузик

  9. Д.Д. Зербіно, Р.К. Жураєв, Ю.І. Кузик та ін.

  10. Д.О. Гонцарюк, Т.М. Христич, О.І. Федів та ін.

  11. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  12. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

Contents Of Issue 2-1, 2012

  1. В.А. Черняк, А.А. Богомольца

  2. О.А. Галушко, П.Л. Шупика

  3. В.В. Мороз, І.І. Скорохода, О.А. Цімейко та ін.

  4. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

  5. А.В. Бильченко

  6. С.Г. Бурчинский

Contents Of Issue 1-2 (50-51), 2012

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  3. В.Ю. Лишневская

  4. А.Н. Беловол, И.И. Князькова, Л.В. Шаповалова

  5. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Ю.П. Гриценко и др.

  6. Т.В. Мироненко, А.М. Лошак, Л.В. Диденко

  7. Л.А. Шевченко