Article types: Workshop

Лизиноприл при лечении артериальной гипертонии у больных с патологией органов пищеварения *

Л.Б. Лазебник, д.мед.н., профессор; О.М. Михеева, д.мед.н., профессор; И.А. Комиссаренко, д.мед.н., профессор ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет» им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России ГУ ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения города, Москва
Распространенность артериальной гипертонии (АГ) в России достигает 40% у мужчин и 50% у женщин. У 83,3% больных АГ сочетается с заболеваниями органов пищеварения, в т.ч. у 30% – с патологией печени.
Для коррекции артериального давления (АД) у больных АГ применяются антигипертензивные средства различных фармакологических групп, среди которых наиболее часто назначаемыми препаратами являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [7]. За прошедшие 30 лет ингибиторы АПФ были названы «краеугольным камнем лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (Braunwald E., 1991) и золотым стандартом терапии (Cohn J., 1998) [10].
Результаты многочисленных международных исследований показали, что данные препараты являются наиболее эффективными, снижающими смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, обладающими органопротективными действиями, и потому рекомендованы в качестве антигипертензивных средств первого ряда длительного лечения больных АГ.
В настоящее время наиболее известны десять ингибиторов АПФ: каптоприл, эналаприл, беназеприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл. Для пяти из них (каптоприла, эналаприла, лизиноприла, рамиприла, трандолаприла) в крупных исследованиях было доказано, что они снижают смертность [21, 23, 24, 28-32].
В скандинавском исследовании (STOP-2) сравнивали эффективность ингибиторов АПФ (лизиноприл или эналаприл по 10 мг/сут) с другими гипотензивными препаратами (блокаторы b-адренорецепторов, гидрохлортиазид в комбинации с амилоридом или фелодипином) при лечении 6614 больных АГ в течение 54 мес [22]. В этом исследовании установлено, что ингибиторы АПФ значительно снижали риск возникновения сердечной недостаточности.
Исследование ALLHAT включало 33 357 больных АГ, наблюдавшихся в среднем 4,9 года [1, 17]. Первой группе пациентов был назначен хлорталидон (до 25 мг/сут), второй – амлодипин (до 10 мг/сут), третьей – лизиноприл (до 40 мг/сут). На фоне терапии лизиноприлом инсульт («конечная точка») развивался реже, чем при применении диуретика.
В исследовании TPOPHY сравнивали эффективность монотерапии гидрохлортиазидом и лизиноприлом у больных АГ с избыточной массой тела. Монотерапия ингибитором АПФ обеспечила контроль АД у 60%, а диуретиком – у 43% больных. В группе, получавшей лизиноприл, более чем у половины пациентов доза 10 мг/сут оказалась достаточной и только у каждого четвертого понадобилось назначить 40 мг/сут. Для достижения целевого уровня АД на терапии диуретиком почти у каждого второго потребовалось назначение 50 мг/сут гидрохлортиазида, что сопряжено с вероятностью возникновения жизнеопасных аритмий.
В исследовании GISSI-3 у больных, получавших лизиноприл, существенно снижался риск смерти и развития сердечно-сосудистой недостаточности [9].
Терапия ингибиторами АПФ у больных АГ и сахарным диабетом достоверно снижает риск возникновения поражения органов-мишеней. В исследовании EUCLID у 530 больных сахарным диабетом 1-го типа лизиноприл оказывал нефропротективное действие и снижал риск прогрессирования ретинопатии.
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование ATLAS показало, что лечение высокими дозами (33,2 мг/сут) лизиноприла сопровождалось достоверным снижением риска смерти или госпитализаций на 12% [27].
Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ связано с: 
• ингибированием ренин-альдостерон-ангиотензин-системы в тканях и сосудистой стенке;
• торможением превращения неактивного ангиотензина I в активный вазоконстриктор ангиотензин II и уменьшением секреции альдостерона;
• повышением активности ренина плазмы;
• аккумуляцией брадикинина вследствие ингибирования кининазы II;
• дилатацией почечных сосудов с повышением натрийуреза;
• усилением синтеза простагландинов PGI2 и PGE2 [18, 20].
Высвобождение PGI2 и PGE2 оказывает сосудорасширяющее, диуретическое и натрийуретическое действие. При лечении ингибиторами АПФ также уменьшается образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких как нор­адреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 [12].
Гемодинамические эффекты при применении ингибиторов АПФ проявляются:
• снижением общего сопротивления сосудов в связи с непрямым вазодилатирующим эффектом, что приводит к снижению АД на 15-25%;
• релаксацией объемных сосудов со снижением давления наполнения левого желудочка;
• повышением минутного объема крови;
• увеличением почечного кровотока в связи с дилатацией эфферентных артериол в клубочках [11].
Классификация ингибиторов АПФ. Несмотря на общий механизм действия, ингибиторы АПФ различаются по химической структуре, наличию в молекуле дополнительных функциональных групп, природе пролекарства, активности и фармакинетическому профилю, что очень важно учитывать при лечении больных с различной патологией органов пищеварения [3].
Наиболее популярна химическая классификация, согласно которой препараты подразделяются на четыре основных класса в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I-превращающего фермента:
• препараты, содержащие сульфгидрильную группу;
• препараты, содержащие карбоксильную группу;
• препараты, содержащие фосфинильную группу;
• препараты, содержащие гидроксамовую группу [15].
Анализ данных литературы показывает, что по продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ можно разделить на две группы:
• средней продолжительности – каптоприл;
• пролонгированного действия – эналаприл, лизиноприл, квинаприл, которые в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме один раз в сутки.
Учитывая данные о физико-химических свойствах и фармакокинетических особенностях, ингибиторы АПФ подразделяются на три класса.
1. Липофильные ингибиторы АПФ (каптоприл), которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям с образованием фармакологически активных дисульфидов, которые выводятся путем почечной экскреции.
2. Липофильные пролекарства (фармакологически неактивные) становятся активными диацидными метаболитами после метаболической трансформации в печени (эналаприл – в эналаприлат), которые затем трансформируются в неактивные соединения [13]. У больных с патологией печени оба этих процесса нарушены, а при снижении кровотока в печени отмечается задержка конверсии пролекарства в его активную форму при первом прохождении через нее.
Соответственно, при заболеваниях печени препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее [6, 14].
Пролекарства более липофильны, чем их фармакологически активные метаболиты, что позволяет им обеспечивать быструю и полную абсорбцию при приеме внутрь.
Ингибиторы АПФ этого класса следует разделить на три подгруппы в зависимости от преимущественного пути элиминации их активных диацидных метаболитов:
• подкласс А – препараты с преимущественно почечной элиминацией;
• подкласс В – препараты с двумя основными путями элиминации;
• подкласс С – препараты с преимущественно печеночной элиминацией.
3. Гидрофильные препараты (лизиноприл), которые не подвергаются метаболизму в организме больного. Они циркулируют в крови в несвязанной с белками плазмы форме и подвергаются элиминации через почки в неизмененном виде. Концентрацию их в плазме крови определяют величина дозы, принятой внутрь, а также скорость абсорбции и экскреции через почки [16, 19, 26].
Всего четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными веществами или пролекарствами (pro-drugs), т.е. свое действие проявляют после биотрансформации в печени и образования активных метаболитов [25].
Степень блокирования тканевой ренин-ангиотензиновой системы различными ингибиторами АПФ неодинакова. Препараты, которые характеризуются меньшей липофильностью, в меньшей степени вызывают накопление в тканях брадикинина, с которым связывают появление побочного действия – сухого кашля.
Лизиноприл – хорошо изученный ингибитор АПФ, польза которого доказана при лечении больных АГ, – является активным фармакологическим соединением. Он был третьим ингибитором АПФ (после каптоприла и эналаприла) из вошедших в клиническую практику препаратов этой группы.
Лизиноприл оказывает пролонгированный антигипертензивный эффект. Начало антигипертензивного эффекта – через 1-3 ч после приема внутрь, пик действия – через 6 ч, продолжительность действия – 24 ч со стабильным действием через 2-4 нед лечения [4, 5]. Антигипертензивный эффект длится более суток. В случае резкого прекращения терапии лизиноприлом не происходит внезапного повышения АД, а также значительного превышения значений АД до начала лечения.
Лизиноприл обусловливает дилатацию артериол и вен, что приводит к снижению АД приблизительно на 15% вследствие снижения общего периферического сопротивления сосудов. Лизиноприл не вызывает рефлекторной тахикардии из-за стимуляции блуждающего нерва и снижения чувствительности барорецепторов каротидного синуса вследствие улучшения податливости и дилатации сонной артерии.

Фармакокинетика

После приема внутрь биодоступность лизиноприла составляет 25-29%. Функциональное состояние печени не влияет на биодоступность. Прием пищи не изменяет абсорбцию препарата из желудочно-кишечного тракта. В организме человека он не подвергается метаболизму и экскретируется с мочой в неизмененном виде. В плазме крови лизиноприл не связывается с белками. Период полувыведения равен 12,6 ч. Препарат подвергается клубочковой фильтрации, секретируется и реабсорбируется в канальцах. Максимальная концентрация достигается через 6 ч после приема разовой дозы, а стационарный уровень концентрации при регулярном приеме – через 2-3 дня.
При АГ начальная доза – 10 мг/сут при одноразовом приеме с последующим возможным постепенным повышением до 40 мг/сут.
Таким образом, при лечении больных АГ с патологией органов пищеварения врач имеет возможность выбирать препарат из различных классов ингибиторов АПФ в зависимости от их фармакокинетических особенностей.
В нашей работе мы оценивали эффективность ингибитора АПФ (лизиноприл) при проведении терапии у пациентов с АГ с различной патологией органов пищеварения.
Цель исследования состояла в оценке особенностей фармакодинамики лизиноприла при различных заболеваниях органов пищеварения у больных АГ.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 60 участников с АГ в сочетании со стеатозом (І группа), циррозом печени (ІІ группа), язвенной болезнью 12-перстной кишки (ІІІ группа) по 20 человек в каждой группе.
Титрование дозировок лизиноприла проводили еженедельно под контролем суточного мониторирования АД (СМАД). На основании жалоб, данных анамнеза и обследования (анализы крови, эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости) установлено наличие патологии со стороны печени и верхних отделов пищеварительного тракта. Лица с язвенной болезнью 12-перстной кишки с нормальной функцией печени составляли группу сравнения (табл. 1).

lizinoprill1.jpg

Для оценки эффективности лизиноприла проводилось СМАД с помощью монитора АВРМ-02 осциллометрическим методом измерения АД в свободном двигательном режиме. Регистрацию производили на «нерабочей» руке при отсутствии асимметрии АД. При асимметрии АД более 5 мм рт. ст. исследование проводили на руке с более высокими показателями. Измерение АД осуществляли в течение 24 ч каждые 15 мин с 6.00 до 22.00 ч и каждые 30 мин с 22.00 до 6.00 ч.
С целью уточнения суточного профиля АД и оценки гипотензивного эффекта лизиноприла по данным СМАД определяли усредненные показатели АД. В норме в дневные часы АД не должно превышать 140 и 90 мм рт. ст., в ночные часы – 120 и 80 мм рт. ст. В качестве показателя нагрузки давлением оценивали временной индекс (ВИ) – процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень за определенные временные периоды (в соответствии с рекомендациями Американского гипертонического общества [American Society of Hypertension] ВИ более 30% свидетельствует о наличии повышенного АД) [3].
Для статистической обработки данных использовали программу Statistica 5.0. Для каждого показателя вычисляли среднее значение и стандартное отклонение от среднего значения. Статистическую достоверность изменений показателей определяли с помощью критерия Фишера. Статистически достоверными считались различия при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

По данным СМАД, у всех обследуемых больных исходно было выявлено стойкое повышение АД, достоверных различий между группами не было обнаружено.
Эффективность терапии оценивали через 1; 2; 3 и 4 нед по уровню ВИ СМАД: при ВИ < 30% – хорошая; при ВИ > 30% – неудовлетворительная.
При недостаточной эффективности лизиноприла дозу постепенно повышали до 20 мг (табл. 2, 3).

lizinoprill2.jpg

lizinoprill3.jpg

Как видно из таблиц 2 и 3, на фоне терапии лизиноприлом в дозе 10 мг/сут отмечено снижение среднесуточных показателей АД, ВИ АД во всех трех группах. При лечении лизиноприлом хороший антигипертензивный эффект был получен у 50% больных с циррозом печени. У 60% пациентов с язвенной болезнью 12-перстной кишки таковой был достигнут при приеме 10 мг/сут, у 30% больных – 20 мг/сут.
Недостаточная эффективность терапии лизиноприлом наблюдалась в 15% случаев у лиц с циррозом печени и в 10% – с язвенной болезнью 12-перстной кишки даже при повышении дозы препарата вдвое.

Заключение

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что эффективность монотерапии лизиноприлом не зависела от выраженности изменений печени у больных АГ.
В связи с этим является особенно актуальным использование антигипертензивных препаратов, неметаболизирующихся в печени, способных обеспечить у больных АГ с патологией желудочно-кишечного тракта адекватный контроль АД в течение 24 ч [2, 8].
Таким образом, лизиноприл является высокоэффективным антигипертензивным препаратом при лечении пациентов с различной патологией органов пищеварения.

Список использованной литературы

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция). – М., 2001. – 86 с.
2. Драпкина О.М., Маевская М.В., Корнеева О.Н., Тутнов Д. А., Ивашкин В.Т. Клиническое исследование эффективности и безопасности даприла (лизиноприла) при патологии печени и сопутствующей артериальной гипертонией // Российские медицинские вести. – 2004. – № 2. – С. 39-42.
3. Кобалава Ж.Д. Котовская Ю.В., Хирманов В.Н. Артериальное давление в исследовательской практике. Под ред. В.С. Моисеева, Р.С. Карпова. – М.: Реафарм, 2004. – 384 с.
4. Комиссаренко И.А., Лазебник Л.Б., Михеева О.М. Особенности метаболизма гипотензивных препаратов у больных с патологией органов пищеварения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1. – 2009. – № 8 (6). – С. 239.
5. Комиссаренко И.А., Михеева О.М., Дроздов В.Н., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией на фоне патологии печени // Consilium medicum. – 2007. – Т. 9, № 11. – С. 72-75.
6. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. – СПб: Сотис, 1995. – С. 243-253.
7. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. – Анахарсис, 2003. – С. 37-39.
8. Лазебник Л.Б., Михеева О.М., Комиссаренко И.А. и др. Особенности лечения больных АГ ингибиторами АПФ при патологии органов пищеварения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2007. – № 4. – С. 47-55.
9. Мазур Н.А. Эффективность нелипофильных ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Российский кардиологический журнал. – 2003. – № 4 (42). – С. 76-79.
10. Мареев В.Ю. Применение ИАПФ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в 21-м веке. Почему выгодно предпочесть фозиноприл? Болезни сердца. Руководство для врачей / Под ред. Р.Г. Оганова, И.Г. Фоминой. – М.: Литтерра, 2006. – С. 3-8.
11. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – СПб – М.: Бином, 2-е изд., 2002. – 925 с.
12. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной гипертензии. – М., 1999. – С. 126-136.
13. Савенков М.П., Иванов С.Н., Боцоева М.А., Михайлусова М.П. Коррекция повышенного артериального давления в утренние часы с помощью ингибиторов АПФ // Гедеон Рихтер в СНГ. – 2001. – № 4 (8). – С. 27-30.
14. Савенков М.П., Иванов С.Н., Соломонова Л.А., Савенкова А.М. Утро начинается с рассвета и повышения артериального давления // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 14, № 10. – С. 734-736.
15. Сторожаков Г.И. Ингибиторы АПФ: место в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Consilium medicum. Экстра-выпуск. – 2002. – С. 3-4.
16. Тхостова Э.Б. Клиническая эффективность лизиноприла у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями // Гедеон Рихтер в СНГ. – 2001. – № 4 (8). – С. 23-25.
17. ALLHAT Authors. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme inhibitor or Calcium channel blocker VS Diuretic. JAMA, December 18. – 2002, 288, 23. – P. 2981-2996.
18. Campbell D.J., Kladis A., Duncan A. M. Effects of converting enzyme inhibitors on angiotensin and bradykinin peptides // Hypertens. – 1994, 23. – P. 439-449.
19. Choodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure // Mt. Sinai. J. – Med. 1990. – Vol. 57. – P. 169-171.
20. Furberg C. D., Pitt B. Are all angiotensin-converting enzyme inhibitors interchangeable? // Am Coll Cardiol. 2001, 37. – P. 1456-1460.
21. Gruppo Italiano per to Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-3). Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on six-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. – 1994, 343. – P. 1115-1122.
22. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomized trial of old аnd new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 Study // Lancet. – 1999, 354. – P. 1751-1756.
23. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group (ISIS-4). A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1995. 345: 669-685.
24. Kober L. et al. for the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group // N Engl J Med. 1995: 333: 1670-1676.
25. Lancaster S.G., Todd P.A. Lisinopril: a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinеtic propertiсs and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure // Drugs. 1988, 35: 646-669.
26. Opie H.L. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Wiley-Liss-Authors Publishing. New-York, 1992.
27. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of low and high doses of angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group // Circulation. 1999. 100 (23): 2312-2318.
28. Pfeffer M.A. et al. On behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival And Ventricular Enlargement trial // N Engl J Med. 1992. 327: 669-677.
29. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. 1993; 342: 821-828.
30. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N Engl J Med./1987; 316: 1429-1435.
31. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin- converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N Engl J Med. 2000; 342: 145-153.
32. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart future // N Engl J Med. 1991; 325: 293-302.

* Статья впервые опубликована в журнале «Лечащий врач», № 7, 2012.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2013 Year

Contents Of Issue 3 (62), 2013

  1. О.А. Глиняна

  2. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг и др.

  3. С.М. Стаднік

  4. Е.А. Широков

  5. В.Н. Минеев, В.И. Трофимов, Е.А. Бручкус и др.

Contents Of Issue 2 (61), 2013

  1. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  2. Н.А. Кравчун

  3. Т.В. Мироненко, О.Ю. Рыбалка, Е.Г. Леонова

  4. Д.Д. Иванов

  5. С.М. Стаднік

  6. Л.Б. Лазебник, О.М. Михеева, И.А. Комиссаренко

  7. Н.В. Стуров

  8. С.О. Дикуха

Contents Of Issue 1 (60), 2013

  1. И.И. Князькова, А.Н. Беловол, А.И. Цыганков

  2. И.И. Князькова

  3. М.Р. Кузнецов, С.В. Родионов, А.О. Вирганский и др.

  4. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Ещенко