Застосування цитиколіну в терапії когнітивних порушень при цереброваскулярних захворюваннях

Цитиколін (цитидин-5-дифосфохолін, або ЦДФ-холін) є природною сполукою, що має нейропротективний ефект при церебральній ішемії і дегенеративних станах центральної нервової системи (ЦНС). Препарат застосовується в лікуванні когнітивних порушень протягом десятиліть. Як показано на багатьох експериментальних моделях гострої церебральної ішемії, молекула цього лікарського засобу має властивість відновлення тканини мозку і нейропротективний ефект. Останніми роками зріс інтерес до цього препарату як підтримуючої медикаментозної терапії хронічних дегенеративних захворювань ЦНС, таких як судинна деменція, хвороба Альцгеймера і вікові зміни мозку. При цих станах цитиколін відіграє роль стабілізатора клітинних мембран і антиоксиданту. Доведено ефективність ЦДФ-холіну при призначенні протягом 24 год від появи симптомів інсульту, що вирізняє його з-поміж багатьох інших препаратів, які виявилися не­­ефективними в перші 6 год захворювання.

Пропонуємо вашій увазі огляд статті M. Milani, в якій проведена оцінка наявних в літературних джерелах даних щодо ефективності і безпеки цитиколіну як препарату допоміжної терапії хронічних дегенеративних захворювань нервової системи, що супроводжуються деменцією.

Цитиколін – це складна органічна сполука, яка в нормі присутня в клітинах людського організму. Він бере участь у синтезі фосфатидилхоліну і є суттєвим проміжним продуктом біосинтезу фосфоліпідів клітинної мембрани. Молекула ЦДФ-холіну проявляє нейропротективний ефект, що було виявлено на великій кількості експериментальних моделей пошкодження ЦНС, зокрема при гіпоксії та ішемії. Також визначено, що застосування ЦДФ-холіну покращує результати навченості та функції пам’яті у піддослідних тварин з віковими змінами мозку.

Цитиколін широко застосовується в практиці для лікування різних типів когнітивних порушень протягом десятиліть. Незважаючи на це, механізм його дії залишається не до кінця з’ясованим. Разом із тим в декількох експериментальних дослідженнях на тваринах показано, що він має властивість відновлювати мозкову тканину. Завдяки відсутності значних побічних ефектів і добрій переносимості інтерес до цього препарату останніми роками зріс. При пероральному прийомі або парентеральному введенні ЦДФ-холіну виділяються два його основні компоненти – цитидин і холін. При пероральному застосуванні препарат майже повністю всмоктується, і рівень його біодоступності приблизно дорівнює такому при внутрішньовенному введенні.

У літературних джерелах описано результати декількох досліджень, що продемонстрували ефективність цитиколіну у відновлювальному періоді інсульту і при проведенні реабілітації. Доведено, що навіть у ранньому постінсультному періоді пероральний прийом цитиколіну (500-4000 мг/доб) поліпшує загальний стан, що оцінюється за шкалою Ренкіна і шкалою тяжкості інсульту Національного інституту охорони здоров’я США. При хронічних дегенеративних захворюваннях ЦНС, таких як хвороба Альцгеймера чи судинна деменція, було продемонстровано, що застосування ЦДФ-холіну покращує пізнавальні можливості та підвищує розумову працездатність. При цьому спостерігався позитивний ефект щодо кількох когнітивних функцій. Дещо меншу кількість досліджень присвячено вивченню тривалої ефективності цитиколіну при когнітивних порушеннях судинного генезу і хворобі Паркінсона.

Методи дослідження

У статті оцінено наявну в літературних джерелах інформацію щодо ефективності та безпеки застосування ЦДФ-холіну як допоміжної терапії при дегенеративних захворюваннях ЦНС, таких як старече слабоумство; деменція, пов’язана з хворобами Альцгеймера і Паркінсона; судинна деменція та ішемічний інсульт.

Для пошуку публікацій використані бази MEDLINE (з 1948 до травня 2011 р.) та EMBASE (з 1980 до травня 2012 р.), бібліографічні списки статей, що стосуються цитиколіну і когнітивних порушень та/або захворювань ЦНС, інсульту, а також результати клінічних досліджень. Загалом було виявлено 25 публікацій стосовно ефективності ЦДФ-холіну при різних неврологічних захворюваннях, які супроводжуються когнітивними порушеннями, і чотири дослідження при ішемічному інсульті.

Результати

Застосування цитиколіну при когнітивних порушеннях в осіб похилого віку(судинна деменція)

У нещодавно проведеному метааналізі 14 до­слід­жень, до яких загалом увійшли 800 учасників, вивчено результати опублікованих подвійних сліпих рандомізованих випробувань ефективності цитиколіну при когнітивних порушеннях у пацієнтів з хронічними цереброваскулярними захворюваннями. Для метааналізу були відібрані лише дослідження з рандомізованим плацебо-контро­льованим дизайном. Окремими дослідниками використовувалося безперервне лікування, деякими – циклічна терапія. Зазвичай цикл лікування становив 3 тиж з подальшими перервами такої ж тривалості.

У семи дослідженнях брали участь особи, які страждали виключно на хронічні цереброваскулярні захворювання. У 12 з 14 випробувань цитиколін призначали дозою 1000 мг/доб (в п’яти – застосовували внутрішньовенно, в чотирьох – внутрішньом’язово і в трьох – перорально). Ще у двох дослідженнях препарат призначали добовою дозою 600 мг одноразово (в одному перорально, в іншому внутрішньом’язово).

Метааналіз досліджень впливу ЦДФ-холіну на функції пам’яті показав однорідні результати, що свідчить про статистично значущий позитивний ефект препарату на цей клінічний параметр. Авторами зроблено висновок, що цитиколін поліпшує пам’ять і поведінку пацієнтів.

Agnoli et al. провели дослідження за участю 84 пацієнтів похилого віку з порушенням пам’яті легкого та помірного ступеня тяжкості. Особи, у яких за оцінкою Mini Mental State Examination виявлено погіршення пам’яті, отримували цитиколін 1000 мг/доб або плацебо протягом 6 тиж. Тестування пам’яті за методом Randt проводили через 3 тиж і в кінці лікування. Крім основних функцій пам’яті, таких як безпосереднє та відстрочене пригадування і рівень загальної пам’яті, тест Randt визначає три параметри пізнавальної функції: кодування й організацію, когнітивну ефективність, ефективність набутої пам’яті. Результати показали, що при лікуванні цитиколіном спостерігалося поліпшення останнього параметра, у той час як два перших залишилися незмінними. Оскільки ефективність набутої пам’яті безпосередньо пов’язана з увагою, дослідники припустили, що отримані результати свідчать про дофамінергічний ефект цитиколіну, зумовлений асоціацією між дофамінергічною стимуляцією і поліпшенням пов’язаних з увагою когнітивних механізмів. Слід зазначити, що у пацієнтів, які отримували ЦДФ-холін, спостерігалося також поліпшення обсягу загальної пам’яті. У результаті терапії цитиколіном у літніх людей з відносно порушеною пам’яттю покращилась функція вербальної пам’яті. Таким чином, цитиколін виявляється ефективним в лікуванні пов’язаного з віком когнітивного дефіциту, який може бути предиктором деменції. У більшості проведених досліджень доведено, що використання цитиколіну перорально покращувало когнітивні можливості пацієнтів.

Вплив цитиколіну на вербальну пам’ять у літніх людей було вивчено в подвійному сліпому дослідженні за участю 95 здорових добровольців віком 50-85 років. Це дослідження проводилося в два етапи. На початковому етапі всі пацієнти отримували 1000 мг цитиколіну або плацебо щодня протягом 3 міс. У результаті аналізу даних виділено підгрупу осіб з відносно поганою пам’яттю. Ці пацієнти взяли участь у другому етапі перехресного дослідження і отримували або плацебо, або цитиколін 2000 мг/доб протягом 3 міс. Після першого етапу лікування цитиколіном позитивний ефект спостерігався тільки в підгрупі учасників з порушенням пам’яті, у яких відзначено поліпшення відстроченого пригадування і логічної пам’яті. У кінці другого етапу в групі осіб, які отримували препарат, відбулося ще більше поліпшення цих функцій. На підставі цього зроблено припущення, що доза цитиколіну 2000 мг/доб є більш ефективною для лікування вікового погіршення пам’яті.

Alvarez et al., які проводили подвійне сліпе перехресне дослідження, застосовували цитиколін перорально протягом 4 тиж при лікуванні 24 пацієнтів похилого віку з порушеннями пам’яті. ЦДФ-холін призначали у монотерапії дозою 500 чи 1000 мг/доб або в поєднанні з німодипіном (цитиколін 300 мг/доб + німодипін 90 мг/доб). Результати свідчать, що на фоні прийому цитиколіну покращилася здатність пригадування слів і об’єктів після перегляду кожного з них протягом 2 с. При цьому позитивних результатів досягнуто у всіх групах пацієнтів. Отже, результати клінічних досліджень демонструють, що цитиколін сприятливо діє на кілька когнітивних функцій, порушених внаслідок судинної деменції.

Застосування цитиколінув терапії ішемічного інсульту

Інсульт є невідкладним станом, при якому рівень смертності вищий, ніж при більшості форм раку. Гостре порушення церебрального кровообігу – це друга основна причина смерті в економічно розвинених країнах і найбільш поширена причина важкої тривалої непрацездатності у дорослих.

Численні експериментальні дослідження на моделях ішемічного інсульту продемонстрували поліпшення результатів і зменшення розмірів зони інфаркту мозку в результаті застосування цитиколіну. Клінічна ефективність цього препарату в терапії ішемічного інсульту вивчалася в декількох дослідженнях, проведених в різних країнах. Bruhwyler et al. досліджували ефективність застосування цитиколіну у 113 осіб, які перенесли інсульт. В обсерваційному дослідженні пацієнтам з ознаками інсульту призначали терапію цитиколіном протягом 48 год від їх появи. Цитиколін вводили внутрішньовенно дозою 2 г протягом перших 5 днів і згодом (з 6-го до 9-го дня) – внутрішньом’язово по 1 г/доб. Згідно з оцінкою за Канадською неврологічною шкалою, у 5,3 % пацієнтів спостерігалося поліпшення стану. Побічні ефекти (найбільш поширені: головний біль, запаморочення) спостерігалися у 7,4 % хворих.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-­контрольованому дослідженні (n = 259) застосовували цитиколін перорально в трьох різних дозуваннях: 500 мг один раз на день, 500 мг два рази на день і 1000 мг два рази на день. Курс лікування розпочинався протягом 24 год від початку інсульту і тривав 6 тиж. Відповідно до результатів цього дослідження у групі цитиколіну покращилась активність пацієнтів і знизився ступінь неврологічного дефіциту в порівнянні з плацебо (Clark et al.). Ще в одному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (Alvarez et al.) за участю 267 осіб з гострим інфарктом мозку доведено, що внутрішньовенне введення цитиколіну 1000 мг/доб протягом 2 тиж пов’язано з підвищенням рівня свідомості пацієнтів (протягом 14 днів від початку захворювання). Перевагу цитиколіну в порівнянні з плацебо було також відзначено за шкалою загального поліпшення, за якою оцінюється шість категорій у залежності від змін свідомості, наявності неврологічних симптомів і загального стану людини. Проте слід врахувати, що відмінності між плацебо і цитиколіном щодо підвищення рівня свідомості були статистично значущі тільки на 7-й і 14-й день лікування (51 % для цитиколіну і 33 % для плацебо). У ході дослідження виявлено, що найбільше загальне поліпшення стану хворих спостерігалося на 14-й день (54 і 29 % для цитиколіну і плацебо відповідно). Хоча детальний аналіз даних в період спостереження не проводився, автори, грунтуючись на оцінці частоти розвитку фатальних інсультів і кардіопульмональних подій протягом 18 міс після терапії, припустили, що кращий прогноз мав місце в групі цитиколіну.

Обговорення

ЦДФ-холін активує біосинтез фосфоліпідів мембрани нейронів, посилює церебральний метаболізм, впливає на концентрацію різних нейротрансмітерів. Так, в експериментах показано, що цитиколін підвищує рівні норадреналіну і дофаміну в ЦНС. Завдяки цій фармакологічній дії ЦДФ-холін проявляє нейропротективний ефект в умовах гіпоксії та ішемії, а також сприяє поліпшенню функції навчання і пам’яті, що було визначено на моделях старіння мозку у тварин. Крім того, продемонстровано, що ЦДФ-холін відновлює активність мітохондріальної і мембранної K⁺/Na⁺-АТФази, пригнічує активацію фосфоліпази А2 і підсилює реабсорбцію набряку мозку в експериментальних моделях. Метаболіти цитиколіну, такі як холін, метіонін, бетаїн та похідні від цитидину нуклеотиди, беруть участь у багатьох обмінних процесах. Свідчення ролі цитиколіну як попередника фосфатидилхоліну виявлено в дослідженнях на тваринах. Відомо, що дефіцит біохімічних маркерів холінергічної трансмісії спостерігається при станах, які характеризуються дегенерацією холінергічних нейронів (наприклад хвороба Альцгеймера). Предиктори холіну сприяють відновленню та зростанню клітинних мембран і мають потенційну ефективність при лікуванні ряду неврологічних захворювань, включаючи ішемічний та геморагічний інсульти. Цитиколін – найбільш вивчений препарат-попередник холіну – широко застосовується у клінічній практиці. На експериментальних моделях інсульту показано, що цитиколін забезпечує нейропротекцію в гострій фазі і підсилює нейропластичність і відновлення нервової тканини в підгострий період. На основі метааналізу 10 досліджень (n = 2279) зроблено припущення, що застосування цитиколіну знижує частоту випадків смерті або інвалідизації. Як визначено за допомогою токсикологічних тестів, ЦДФ-холін є безпечним препаратом; він добре переноситься хворими й істотно не впливає на холінергічну систему. Цитиколін широко застосовується протягом десятиліть для лікування пацієнтів з різними типами когнітивних порушень. Незважаючи на це, механізм його дії залишається нез’ясованим, але на декількох експериментальних моделях церебральної ішемії продемонстровано здатність препарату відновлювати тканину мозку.

У декількох випробуваннях вивчалась ефективність цитиколіну (середньої тривалості і віддалена) при погіршенні пізнавальних функцій внаслідок судинної патології. Результати показали, що цитиколін має сприятливу дію на кілька когнітивних функцій, однак гетерогенність методології цих досліджень ускладнює можливість робити висновки щодо виявлених ефектів. З метою підтвердження позитивного впливу цитиколіну на когнітивні розлади необхідне проведення більш масштабних досліджень з уніфікованими критеріями виключення пацієнтів і стандартизованими шкалами нейропсихологічної оцінки.

У сучасних умовах чималий інтерес при проведенні досліджень викликають нові методи нейровізуалізації. Вивчення фармакокінетики і фармакодинаміки цитиколіну обґрунтовує можливість застосування цього препарату у лікуванні цереброваскулярних захворювань, травм мозку різного ступеня тяжкості і когнітивних розладів різноманітної етіології. У даному огляді автори акцентували увагу на публікаціях, що стосуються масштабних експериментальних і клінічних досліджень ефективності цитиколіну. У Кокранівському метааналізі (2005), проведеному з метою оцінки впливу ЦДФ-холіну на когнітивні і поведінкові порушення, асоційовані з хронічними церебральними захворюваннями в осіб похилого віку, зроблено висновок, що препарат чинить позитивний вплив на пам’ять і поведінку, принаймні середньої тривалості та короткочасний. ЦДФ-холін є єдиним нейропротектором, при вивченні якого отримані позитивні результати у всіх рандомізованих дослідженнях, а також за даними метааналізу з профілем безпеки, аналогічним плацебо.

Висновки

Таким чином, цитиколін є важливим засобом допоміжного лікування когнітивних порушень при хронічних дегенеративних захворюваннях ЦНС. Крім того, це ефективний нейропротекторний препарат з відмінним профілем безпеки при ішемічному інсульті. У більшості досліджень з вивчення клінічної ефективності цитиколіну виявлено переваги внутрішньовенного шляху введення препарату перед пероральним прийомом.

Підготувала Вікторія Лисиця

За матеріалами:
M. Milani. Citicoline as coadiuvant treatment of cognitiveimpairment in chronic degenerative Central Nervous System diseases and in ischemic stroke: a review of available data // Online Journal of Medicine and Medical Science Research. – 2013. – Vol. 2, issue 2. – Р. 13-18.