Комплексная терапия больных с сердечно-сосудистой патологией и сахарным диабетом

Сахарный диабет (СД) – один из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые считаются основной причиной смерти пациентов. Известно, что трое из четверых больных СД умирают от причин, связанных с атеросклерозом, в большинстве случаев (75%) – от ишемической болезни сердца [1-3]. Однако почти 70% больных СД не верят, что они относятся к группе высокого риска ССЗ.

Часто у больных СД встречается сочетание нескольких факторов риска ССЗ и это диктует необходимость определения комплексного «многофакторного» подхода к предупреждению таких заболеваний.

Несмотря на значительное возрастание риска развития ССЗ при СД, в последние годы в результате проведения крупных исследований с позиций доказательной медицины были получены новые данные, указывающие на возможность значительно снизить риск поражения сердца и сосудов, и разработаны целевые значения показателей гликемии, артериального давления (АД), уровня липидов крови, которых следует достигать при проведении терапии у лиц, страдающих СД [4].

Модификация образа жизни

Подход к лечению должен быть максимально комплексным и базироваться также на нефармакологической терапии, что подразумевает изменение образа жизни и самоконтроль пациентов. Соблюдение принципов здорового образа жизни, в том числе повышение физической активности, а также снижение массы тела, основанное на контроле потребляемых калорий и жиров, – базис профилактики и лечения СД 2-го типа. Нефармакологическая терапия, ориентированная на изменение образа жизни, – это основа успеха любого подхода к снижению уровня глюкозы, АД и коррекции дислипидемии.

Конкретные рекомендации включают физические нагрузки в течение 30 минут не менее пяти раз в неделю, ограничение потребления калорий до 1 500 ккал в день, а также жиров до 30-35% от общей калорийности ежедневного рациона (10% из них должны составлять мононенасыщенные жирные кислоты, например оливковое масло), увеличение потребления клетчатки до 30 г в день, исключение из рациона трансизомеров жирных кислот, а также моно- и дисахаридов в жидкостях. Обязателен отказ от курения.

Контроль гликемии

В ряде крупных эпидемиологических наблюдений было показано, что хроническая гипергликемия, являющаяся, как известно, основным проявлением СД, представляет собой самостоятельный фактор риска развития и прогрессирования поражения сердца и сосудов у пациентов с СД. Была выявлена зависимость между уровнем глюкозы крови натощак и после еды, уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA_1c), с одной стороны, и ССЗ и смертностью – с другой [5]. Несмотря на наличие многочисленных эпидемиологических данных о влиянии гипергликемии на частоту макро- и микрососудистых событий, до недавнего времени отсутствовали исследования, результаты которых доказывали бы возможность снижения риска развития сердечно-сосудистой патологии у больных СД 1-го и 2-го типов путем контроля уровня гликемии. Так, в исследовании UKPDS была выявлена определенная связь между гипергликемией и риском развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, но в то же время интенсивная сахароснижающая терапия оказывала положительное влияние, прежде всего, на микроангиопатии. Вместе с тем, степень снижения частоты ИМ находилась на уровне пограничной достоверности, а частота инсультов в условиях агрессивной тактики лечения СД 2-го типа даже недостоверно повышалась [5, 6]. Таким образом, в исследовании UKPDS показано, что путем контроля гликемии можно снизить риск развития только микрососудистых осложнений СД, то есть вопрос профилактики макроваскулярной патологии остался открытым.

После того как было доказано влияние интенсивного контроля гликемии (снижение уровня HbA_1c до 7%) на риск развития микрососудистых осложнений у больных СД 2-го типа, закономерно возник вопрос о возможности влияния более интенсивного снижения HbA_1c до < 6% на риск развития макро- и микрососудистых осложнений у данной категории пациентов. С этой целью были запланированы и проведены несколько крупных исследований с участием больных СД 2-го типа, в которых изучались эффекты более строгого контроля гликемии в предупреждении диабетических осложнений.

Однако в исследованиях не удалось решить ряд важных вопросов. Более того, весьма настораживающим фактом стало сообщение о досрочном окончании «гипогликемической ветви» исследования ACCORD, которое продолжалось более четырех лет и было прервано, поскольку в группе больных, получавших интенсивную сахароснижающую терапию (средний показатель HbA_1c – 6,4%), отмечалось повышение смертности по сравнению со второй группой, в которой показатель HbA_1c составил 7,5%. Так, в группе интенсивного лечения зарегистрировано 257 смертельных случаев, в группе сравнения – 203, что соответствует трем дополнительным смертям на 1 тыс. пациенто-лет. Можно предположить, что более высокая смертность пациентов в группе интенсивного лечения связана с отрицательным влиянием какого-либо из примененных сахароснижающих препаратов или их комбинаций (например, глитазонов), с высокой частотой тяжелых гипогликемий в результате интенсивной терапии, чрезмерной агрессивностью в достижении гликемических целей или агрессивной инсулинотерапией.

Таким образом, стратегия гипогликемической терапии, применявшаяся в исследовании ACCORD, не только не ответила на вопрос, нужно ли снижать уровень HbA_1c до 6,5%, а наоборот, заставила задуматься, имеем ли мы право в ежедневной клинической практике использовать подход, сопряженный с таким значительным увеличением смертности пациентов с СД 2-го типа.

Именно поэтому после оглашения разочаровывающих результатов исследования ACCORD внимание эндокринологов было приковано к двум другим испытаниям – VADT и ADVANCE, которые завершились практически одновременно.

Согласно результатам исследования VADT, частота развития сердечно-сосудистых осложнений в группе интенсивной терапии была больше и составила 29,3 против 25,9% в группе стандартного лечения. Эта разница в частоте развития осложнений не достигла достоверности, но настораживающим явился тот факт, что в данном исследовании более жесткий и интенсивный контроль гликемии не продемонстрировал преимуществ перед стандартной терапией.

Целью исследования ADVANCE стало изучение раздельного и совместного влияния интенсивной гипотензивной и интенсивной сахароснижающей терапии на риск макро- и микрососудистых осложнений при СД 2-го типа. При анализе результатов в группе интенсивной сахароснижающей терапии исследования ADVANCE суммарный риск микро- и макрососудистых осложнений был достоверно ниже на 10% по сравнению с группой стандартной терапии. При этом более значительный эффект наблюдался в отношении риска развития микрососудистых осложнений: риск нефропатии снизился на 21%, макроальбуминурии – на 30%. Это представляется особенно важным, если учесть, что макроальбуминурия является на сегодня самым неблагоприятным признаком развития и прогрессирования почечных осложнений у пациентов с СД. В ходе пятилетнего наблюдения выявлена тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности в группе интенсивного контроля гликемии. Что касается общей смертности, то некоторое снижение ее уровня в группе интенсивной терапии по сравнению с группой стандартной терапии отмечалось к концу пятого года наблюдения, хотя и не было статистически достоверным. Возможно, для оценки влияния исключительно гипогликемической терапии на общую и сердечно-сосудистую смертность (без учета влияния гипотензивной, липидснижающей терапии и т. д. на эти конечные точки) срок наблюдения в 5 лет является недостаточным [8].

Лечение дислипидемии

Дислипидемия нередко является составляющей метаболического синдрома, поэтому ее часто выявляют в момент постановки диагноза СД 2-го типа. К сожалению, дислипидемия не коррегируется под влиянием гипогликемической терапии. Обычно для ее устранения требуется специфическое лечение с соблюдением диеты и принципов здорового образа жизни, а также назначение гиполипидемических препаратов. Дислипидемия при СД имеет характерные особенности и представляет собой умеренную гипертриглицеридемию, снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); уровни общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) сходны с таковыми у лиц, не страдающих СД, однако малые и плотные частицы ЛПНП обладают повышенной атерогенностью.

Несмотря на то что уровни общего ХС и ХС ЛПНП у больных СД 2-го типа и у лиц, не страдающих СД, схожи, эти показатели являются важными факторами для определения риска ССЗ. Результаты исследования UKPDS показали, что повышение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л ассоциируется с возрастанием частоты ССЗ на 57%. Низкий уровень ХС ЛПВП также представляет собой важный предиктор ССЗ. Согласно данным исследования UKPDS, повышение концентрации ХС ЛПВП на 0,1 ммоль/л ассоциируется со снижением частоты сердечно-сосудистых событий на 15% [5].

До сегодняшнего дня не было проведено каких-либо значительных исследований по вторичной профилактике в разных подгруппах больных СД. Тем не менее, данные анализа post hoc подгрупп среди более чем 18 тыс. пациентов с СД, включенных в основные испытания, убедительно свидетельствуют о том, что влияние вторичной профилактики на снижение частоты случаев ишемической болезни сердца и инсульта у больных СД сходно с таковым у лиц, не страдающих СД. Исходя из современных рекомендаций, для пациентов с установленными ССЗ рекомендован целевой уровень общего ХС < 4,5 ммоль/л, ХС ЛПНП – < 2,5 ммоль/л. Подобные цифры приводятся и в Национальной образовательной программе по холестерину США (NCEP III) и подтверждаются Adult Treatment Panel ІІІ. В обновленном руководстве NCEP III для больных с высоким кардиоваскулярным риском, к которым относятся пациенты с СД и симптомами ССЗ, предлагается целевой уровень ЛПНП < 1,8 ммоль/л.

Статины являются препаратами первого выбора терапии, направленной на снижение уровня ХС ЛПНП у пациентов с СД [9-11]. У больных СД, страдающих ССЗ, статины следует назначать независимо от исходного уровня ХС ЛПНП, а его целевые значения должны составлять < 1,8-2,0 ммоль/л. Что касается больных СД 1-го типа с высоким риском смертности от ССЗ, на сегодняшний день отсутствует достаточное количество данных доказательной медицины, необходимых для определения роли статинотерапии в первичной профилактике.

Однако ввиду высокого риска смертности от ССЗ при СД 1-го типа всем больным старше 40 лет показана терапия статинами. Решение о целесообразности назначения данной группы препаратов пациентам в возрасте 18-39 лет, страдающим СД 1-го или 2-го типа, должно приниматься с учетом других факторов риска, таких как нефропатия, плохой гликемический контроль, ретинопатия, гипертензия, гиперхолестеринемия, симптомы метаболического синдрома или данные семейного анамнеза о раннем поражении сосудов.

Контроль АД

Артериальная гипертензия (АГ) встречается почти в три раза чаще у больных СД 2-го типа, чем у лиц, не страдающих СД, а также является распространенным заболеванием среди пациентов с СД 1-го типа. При СД 1-го типа нефропатия обычно предшествует АГ, появление которой в дальнейшем ведет к ускорению прогрессирования микро- и макроваскулярных осложнений. СД и АГ являются дополнительными факторами, способствующими развитию атеросклероза и ССЗ, при этом АГ повышает риск возникновения этих заболеваний в большей степени у больных СД, чем у пациентов с нормогликемией, что было показано, например, в исследованиях MRFIT и PROCAM.

Поскольку возрастание кардиоваскулярного риска в значительной степени связано с повышением АД, меры по его снижению у больных СД 1-го и 2-го типа должны быть особо агрессивными [12].

Общепринято, что целевой уровень АД у больных СД должен быть ниже (< 130/80 мм рт. ст.), чем у лиц без СД (< 140/90 мм рт. ст.). У больных с диабетической нефропатией терапия должна быть направлена на достижение еще более низких цифр АД (< 125/75 мм рт. ст.).

Основой лечения всех больных с АГ является соблюдение рекомендаций по изменению образа жизни. Однако для адекватного контроля АД у большинства пациентов этой меры обычно недостаточно и требуется применение фармакологического лечения, а зачастую комбинации нескольких антигипертензивных препаратов.

Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации, препаратами первого ряда при лечении АГ у больных СД являются ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-блокаторы или диуретики [13, 14]. Больным СД старше 55 лет при наличии любого другого фактора риска ССЗ (дислипидемия, курение, микроальбуминурия, ССЗ в анамнезе) следует назначать ингибиторы АПФ (при отсутствии противопоказаний) с целью снижения риска развития кардиоваскулярной патологии, причем независимо от выраженности АГ (даже при нормальном АД). Ингибиторы АПФ или ингибиторы рецепторов ангиотензина II должны также назначаться пациентам с микро- или макроальбуминурией. Бета-блокаторы рекомендуются к применению у больных с недавно перенесенным ИМ. В большинстве случаев для достижения желаемого эффекта необходимо назначение двух антигипертензивных препаратов и более, относящихся к разным группам.

Коррекция реологических свойств крови

Одним из эффективных направлений предупреждения ССЗ у больных СД является воздействие на реологические свойства крови с целью снижения протромботического потенциала крови. Наиболее широко назначаемым препаратом в этом плане является аспирин, применяемый с целью как первичной, так и вторичной профилактики. Согласно современным рекомендациям и при отсутствии противопоказаний (аллергия к аспирину, кровотечения, антикоагулянтная терапия, выраженные поражения печени), аспирин должен назначаться всем больным СД с признаками атеросклеротического поражения сосудов, а также в качестве первичной профилактики лицам старше 30 лет при наличии других факторов риска сердечно-сосудистой патологии (АГ, ожирение, дислипидемия, курение). Применяемая доза аспирина составляет 81-325 мг/сут, поскольку в настоящее время нет единого мнения о наиболее эффективной дозе препарата. Эффективность комбинации аспирина с другими антитромбоцитарными препаратами не была доказана в исследованиях [15, 16]. При непереносимости аспирина возможно назначение другого средства, воздействующего на реологические свойства крови, – клопидогреля.

Заключение

Использование этих критериев и мультифакторного подхода в лечении пациентов, страдающих СД 2-го типа и имеющих высокий риск развития ССЗ, существенно влияет на показатели общего исхода болезни, что было показано в исследовании Steno 2. Терапия гипергликемии, АГ и дислипидемии до достижения целевых значений наряду с применением ацетилсалициловой кислоты у больных с высоким риском ССЗ и установленной микроальбуминурией привело к снижению частоты основных макроваскулярных событий более чем на 50% [17, 18].

Литература

1. Stamler J.H., Vaccaro O., Neaton J.D. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. – 1993. – Vol. 16. – P. 434-444.
2. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N Engl J Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 229-234.
3. Herlitz J., Malmberg K., Karlson B.W. et al. Mortality and morbidity during a five-year follow-up of diabetics with myocardial infarction // Acta Med Scand. – 1988. – Vol. 224. – P. 31-38.
4. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: full text. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // European Heart Journal. – 2007. – Vol. 28. – № 1. – P. 88-136.
5. Turner R.C., Milns H., Neil H.A.W. et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23) // BMJ. – 1998. – Vol. 316. – P. 823-828.
6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type II diabetes (UKPDS 33) // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 837-853.
7. ACCORD. Effects of Intensive Glucose Lowering inType 2 Diabetes // N Engl J Med. – 2008. – Vol. 358. – № 24. – P. 2544-2559.

Полный список литературы, включающий 18 пунктов, находится в редакции.