Разделы: Лекция

Вузликовий поліартеріїт: діагностика, диференційний діагноз, лікування (закінчення)

А.С. Свінціцький, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ

Окончание. Начало читать здесь

Критерії груп інвалідності при ВП
III група інвалідності встановлюється хворим через 1–2 роки після виникнення захворювання при хронічному сприятливому перебігу з нечастими і нетяжкими загостреннями, при відсутності суттєвих уражень ШКТ, нирок і серцево-судинної системи.
II група інвалідності встановлюється хворим:
• у перші 1–2 роки після виникнення захворювання у зв’язку з необхідністю тривалого лікування із застосуванням глюкокортикоїдів у високих дозах або й цитостатиків та невизначеністю прогнозування;
• з тяжкими, тривалими загостреннями та відсутністю стійкого ефекту лікування.
І група інвалідності встановлюється хворим при тяжких і незворотних ураженнях ШКТ із зменшенням маси тіла III ступеня, ураженням серцево-судинної системи з розвитком серцевої недостатності II Б–ІІІ ст.
Лікування
Основні принципи лікування хворих на ВП включають [7, 17]:
1) раннє лікування;
2) комплексність лікування з урахуванням складних патогенетичних механізмів;
3) індивідуальний підбір препаратів, доз і тривалості лікування залежно від провідних синдромів, переносимості лікарських засобів і можливих ускладнень;
4) довготривале лікування з урахуванням прогресуючого характеру і можливостей рецидивів захворювання;
5) контроль ефективності лікування й профілактику можливих ускладнень.
Хворим на ВП рекомендують обмежений режим, повноцінне збалансоване харчування. Комплекс лікувально-оздоровчих заходів передбачає пригнічення імунного запалення, корекцію гомеостазу, поліпшення метаболізму та функціонального стану органів і систем, лікування ускладнень [7].
Фармакотерапія при ВП проводиться залежно від тяжкості й розповсюдженості уражень судин [29, 49, 50].
У разі обмеженого процесу й відсутності прогресування призначають глюкокортикоїди у середніх дозах [1, 7, 13]. Гормональні препарати зменшують гостроту процесу, але є малоефективними при ураженні судин нирок і ШКТ; можуть спричиняти стероїдний васкуліт, АГ. Лікування краще проводити короткими курсами, довготривалий прийом глюкокортикостероїдів погіршує перебіг АГ і нефротичного синдрому, крім того, можуть розвиватися чисельні інфаркти. Застосування преднізолону у високих дозах при класичному ВП не дає належного ефекту. При абдомінальному синдромі преднізолон необхідно замінити на метилпреднізолон [30].
При швидкому прогресуванні й тяжкому ураженні судин застосовують комбіновану терапію глюкокортикоїдами та цитостатиками. Початкова доза преднізолону — 1–2 мг/кг до досягнення клінічного ефекту; підтримувальна доза — 5–15 мг/добу.
Хворим, резистентним до стандартної терапії, призначається пульс-терапія (1000 мг метилпреднізолону внутрішньовенно 3 дні підряд поєднано із введенням у перший день циклофосфану 10–15 мг/кг/добу).
Показаннями для призначення цитостатиків є:
• тяжке ураження нирок зі стійкою АГ;
• генералізований ВП з ураженням нирок, ШКТ, серця, периферичної нервової системи;
• швидкопрогресуючі форми тромбангітичного варіанту ВП;
• неефективність лікування глюкокортикостероїдами;
• при наявності протипоказань до призначення глюкокортикостероїдів (виразкова хвороба, підвищена АГ, остеопороз).
При ВП переважно застосовують такі цитостатичні препарати [1, 48, 51]:
• азатіоприн у дозі 2–4 мг/кг/добу при всіх формах ВП (крім шкірного), підтримувальна доза — 50–100 мг/добу;
• циклофосфан — 1–2 мг/кг/добу per os 10–14 діб, з подальшим зниженням дози. При швидкому прогресуванні ВП призначають 4 мг/кг/добу протягом 3 днів, потім 2 мг/кг/добу 7 днів з подальшим поступовим зниженням протягом 2–3 міс — 25–30 мг/міс. Загальна тривалість лікування — не менше 12 міс.
Клінічний ефект настає через 3–4 тиж. Підтримувальна доза азатіоприну становить 50–100 мг.
У разі обмеженого шкірно-суглобового варіанту ВП застосовують глюкокортикостероїди перорально в середніх дозах без цитостатиків. У таких випадках додатково призначають амінохінолінові препарати (делагіл — 0,25–0,5 г або плаквеніл — 0,2–0,4 г/добу перорально).
Сучасні схеми лікування ВП одночасно із застосуванням глюкокортикостероїдів і цитостатиків передбачають застосування аналогів простагландинів (ілопросту, вазапростану). Вазапростан підвищує кровотік в органах за рахунок прямого розширення судин, стимулює фібриноліз, знижує активацію тромбоцитів, їх адгезію до ендотелію. Препарат призначають у дозі 60–80 мкг/добу внутрішньовенно протягом не менше 3 тиж.
З групи ангіопротекторів призначають також пармідин (ангінін, продектин) — 0,25 г 3 рази на добу з поступовим (у разі хорошої переносимості) підвищенням дози до 0,75 г 3 рази на добу, а також препарати нікотинової кислоти (ксантинола нікотинат — 0,15–0,3 г перорально 3 рази на добу після їди або 2 мл 15% розчину внутрішньом’язово; теонікол — 0,15 г перорально 3 рази на добу після їди).
При лікуванні хворих на ВП широко застосовують еферентну терапію (плазмаферез, лімфоцитоферез, імуносорбція), особливо в тих випадках, коли в плазмі крові визначається НВsАg. При цьому за допомогою плазмаферезу з переливанням донорської плазми крові поєднано з відарабіном можна досягти тривалої ремісії. До цієї схеми можна додати глюкокортикостероїди. Інша можливість у подібних випадках — препарати інтерферону-a і плазмаферез з переливанням донорської плазми крові.
Для корекції і попередження порушень з боку системи зсідання крові призначають:
1) антикоагулянти:
• гепарин — 5000 ОД 4 рази на добу підшкірно;
• еноксапарин — 20 мг 1 раз на добу підшкірно;
• надропарин — 0,3 мл 1 раз на добу підшкірно;
2) антиагреганти:
• трентал (пентоксифілін) — 200–600 мг/добу внутрішньо;
• курантил (дипіридамол) — 150–200 мг/добу внутрішньо;
• клопідогрел — 75 мг 1 раз на добу;
• компламін (теонікол) — 0,15 г 3 рази на добу внутрішньо протягом 30–40 днів.
З метою зниження активності запального процесу застосовують НПЗП:
• диклофенак (вольтарен, ортофен, наклофен та ін.) — 150 мг/добу;
• мелоксикам (моваліс, ревмоксикам) — 7,5–15 мг/добу;
• целекоксиб (целебрекс) — 200 мг/добу;
• еторикоксиб (аркоксія) — 60–90 мг 1 раз на добу.
При виявленні маркерів активної реплікації вірусу гепатиту В — противірусні препарати:
• пегільовані інтерферони: пегасіс — 180 мкг/тиж, пегінтрон — у дозі залежно від маси тіла 1 раз на тиждень, рекомбінантний інтерферон-a (інтрон-А, лаферон, альфаферон, реальдирон, реаферон, роферон-А, велферон) призначають у дозі 9 млн МО щодня внутрішньом’язово (або 10 млн МО через день) протягом 21–35 днів;
• нуклеозиди: ламівудин (зеффікс, комбівір) по 100 мг (1 таблетка) на добу протягом 21–35 днів.
Для корекції основних синдромів призначають відповідні симптоматичні засоби:
• при АГ — інгібітори АПФ, адреноблокатори, антагоністи кальцію, діуретики, що дають змогу знизити частоту і зменшити вираженість ураження нирок, серця, ЦНС і тяжкість пов’язаних з ним ранніх і віддалених ускладнень;
• для лікування поліневриту — вітаміни групи В.
Враховуючи імуномодулюючі властивості і здатність активувати фібриноліз, у комплексному лікуванні хворих на ВП застосовують препарати системної ензимотерапії (вобензим, флогензим, вобе-мугос).
У разі тяжкого перебігу ВП C. Savage та співавтори [47] рекомендують таку тактику лікування (табл. 2).

vuzlikovijpoliarterijt2.png

Критерії ефективності лікування:
• нормалізація температури тіла;
• нормалізація маси тіла;
• зникнення міалгій, артралгій, осалгій;
• нормалізація АТ;
• позитивна динаміка змін на очному дні;
• зменшення патології внутрішніх органів;
• нормалізація лабораторних показників;
• зменшення вираженості диспротеїнемії;
• зменшення показників активності запального процесу;
• позитивна динаміка морфологічних змін у судинах.
Профілактика загострень та прогресування васкулітів, яка проводиться в умовах диспансерного спостереження, включає санацію осередків хронічної інфекції, попередження охолоджень, фізичних навантажень, виробничих шкідливостей; виключення контакту з алергенами, сенсибілізувальними агентами (у тому числі максимально можливе обмеження прийому лікарських засобів), заборону профілактичних щеплень та проб з бактеріальними антигенами (туберкуліновою, Бюрне та ін.), куріння та вживання алкоголю. Протирецидивне лікування проводять за індивідуальним планом.
Прогноз несприятливий і залежить від форми хвороби і темпів прогресування. Найвищі показники смертності та летальності відзначають протягом першого року захворювання на ВП, а причина смерті — ураження серцево-судинної системи. Причинами смерті у разі ВП можуть бути також перфорація виразок тонкої кишки з подальшим розвитком перитоніту; ниркова недостатність; крововиливи у мозок та гостра лівошлуночкова недостатність у результаті значної гіпертонії; серцева недостатність (лівошлуночкова та правошлуночкова).
Так, п’ятирічна виживаність нелікованих хворих становить 30–35%, тоді як на фоні комбінованої терапії глюкокортикостероїдами і цитостатиками — 60–80%.
Несприятливі прогностичні фактори:
• рівень креатиніну в сироватці крові > 140 мкмоль/л;
• протеїнурія > 1 г/л;
• залучення до патологічного процесу ШКТ;
• ураження серця;
• ураження ЦНС.
Таким чином, ВП як представник системних васкулітів артерій дрібного і середнього калібру є актуальною проблемою сучасної ревматології, яка полягає у необхідності розробки критеріїв його ранньої діагностики з метою призначення своєчасного й адекватного лікування, що буде сприяти поліпшенню прогнозу в цієї категорії хворих.

Литература
1. Внутрішня медицина. Підручник: у 3 т. — Т. 2 / А.С. Свінціцький, Л.Ф. Конопльова, Ю.І. Фещенко та ін. / За ред. проф. К.М. Амосової. — К.: Медицина, 2009. — 1088 с.
2. Ждан В.М., Катеренчук І.П., Ткаченко Л.А. Ревматичні захворювання (діагностика, диференційний діагноз, лікування) // Полтава: полтавський літератор, 2004. — 140 с.
3. Казимирко В.К., Коваленко В.Н. Ревматология. Учебное пособие для врачей в вопросах и ответах // Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2009. — 626 с.
4. Казимирко В.К., Силантьева Т.С., Скульская О.В. и др. Трудности в диагностике системных васкулитов // Тези наукових доповідей Пленуму правління асоціації ревматологів України «Ревматичні хвороби з системними проявами: проблемні напрямки клініки, діагностики та вибір раціональної фармакотерапії». — 2006: 37–38.
5. Катеренчук І.П., Ждан В.М. Артралгія і артрити (діагностика і лікування при ревматичних захворюваннях). — К., 2007. — 72 с.
6. Кузьміна Г.П. Ревматичні хвороби з аутоімунним та імунокомплексним механізмами розвитку: діагностика, лікування. — Дніпропетровськ: Пороги, 2000. — 310 с.
7. Мороз Г.З. Ревматичні хвороби. — К.: МВЦ «Медінформ», 2006. — 124 с.
8. Муравьев Ю.В., Удельнова И.А. Легочные побочные действия, вызываемые антиревматическими препаратами // Пульмонология. — 2003; 4: 108–114.
9. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Насонов Е.Л. и др. Клиническое значение и патогенетические аспекты поражения почек, связанного с антителами к цитоплазме нейтрофилов // Вестник РАМН. — 1995; 5: 34–39.
10. Номенклатура, класифікація, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб / Під ред. В.М. Коваленка, Н.М. Шуби. — Київ, 2004. — 156 с.
11. Окороков А.Н. Диагностика заболеваний внутренних органов: Практическое руководство в 3 т. — Витебск: Белмедкнига, 1998. — Т. 2. — 363 с.
12. Практикум з внутрішньої медицини. Ревматологія / В.Г. Передерій, Л.В. Дудар, А.С. Свінціцький та ін. — Вінниця: ПП Балюк І.Б., 2010. — 196 с.
13. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / Насонова В.А., Насонов Е.Л., Алекперов Р.Т., Алексеева Л.И. и др.; Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. — М.: Литтерра, 2007. — 448 с.
14. Ревматические болезни: Руководство для врачей / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. — М.: Медицина, 1997. — 527 с.
15. Романова Н.В. Клинико-иммунологическая характеристика кожного синдрома у больных различными формами красной волчанки, склеродермии и системных васкулитов // Автореф. дисс…. канд. мед. наук. — Ярославль. — 2001. — 15 с.
16. Свінціцький А.С., Яременко О.Б., Пузанова О.Г., Хомченкова Н.І. Ревматичні хвороби та синдроми. — К.: Книга плюс, 2006. — 680 с.
17. Семенкова Е.Н. Системные некротизирующие васкулиты. — М.: Русский врач, 2001. — 96 с.
18. Семенкова Е.Н., Бекетова Т.В., Коган Е.А. и др. Современные представления о микроскопическом полиартериите // Тер.арх. — 1995; 5: 39–43.
19. Старлинг Дж. Вест. Секреты ревматологии. — М: Бином, 1999. — 767 с.
20. Чоп’як В.В. Системні васкуліти: патогенез, клініка, лікування // Здоров’я України. — 2010 — Травень (темат. номер): 74–75.
21. Чучалин А.Г. Первичные системные и легочные васкулиты // Пульмонология. — 2001; 4: 6–13.
22. Яременко О.Б., Мудрук I.B. Характеристика клінічних проявів вузликового поліартеріїту на час встановлення діагнозу // Матеріали IV Національного конгресу ревматологів України. — Полтава, 2005. — С. 204–205.
23. Agnello V. Mixed cryoglobulinaemia after hepatitis C virus: more and less ambiguity // Ann. Rheum. Dis. — 1998; 57: 701–702.
24. Choroby wewnectrzne / Pod red. prof. Andrzeja Szczeklika: Podreccznik w 2-ch tomach. T. 2. Wydanie 1. — Krakow: Medycyna praktyczna, 2006. — 1199 s.
25. Colmegna Ines, Maldonado-Cocco Jose A. Polyarteritis nodosa revi sited // Current Rheumatology Reports. — 2005; 7: 288–296.
26. De Groot K., Rasmunssen N., Bacon P. et al. Randomised trial of cyclophasphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis // Arthr. Rheum. — 2005; 52: 2462–2468.
27. Eschun G.M., Mink S.N., Sharma S. Pulmonary interstitial fibrosis as a presenting manifestation in perinuclear antineutrophilic cytoplasmic antibody microscopic polyangiitis // Chest. — 2003; 123: 297–301.
28. Flossmann O., Bacon P.A. de Groot K. et al. Development of comprehensive disease assessment in systemic vasculitis // Ann. Rheum Dis. — 2007; 66: 283–292.
29. Flossmann O., Jones R.B., Jane D.R.W., Lugmani R.A. Should rituximab be used to treat antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis? // Ann. Rheum Dis. — 2006; 65: 841–844.
30. Gaskin G., Jayne D. Adjunctive plasma exchange is superior to methylprednisolone in acute renal failure due to ANCA associated glomerulonephritis // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002; 13: F–FC010.
31. Golbin J.M., Spekls U. Synopsis of B-lymphocyte targeted therapy of ANCA-associated vasculitis // Clin. Exp. Rheumatol. — 2007; 25: 74–76.
32. Guillevin L., Lhote F., Cohen P. et al. Polyarteritis nodosa related hepatitis B virus. A prospective study with long-terms observation of 41 patients. — Medicine, 1995; 74: 238–53.
33. Hunder G.G., Bloch D.A., Michel B.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of of giant cell arteriits // Arthritis Rheum. — 1990; 33: 1122–1128.
34. Jayne D.R., Rasmussen N., Andrassy K. et al. A Randomized Trial of Maintenance Therapy for Vasculitis Associated with Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibodies // N. Еngl. J. Med. — 2003; 349: 36–44.
35. Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposed of an international consensus conference // Arthr. Rheum. — 1994; 37: 187–192.
36. Jennette J.C., Falk R. Nosology of primary vasculitis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2007; 19: 10–16.
37. Kallenberg C.G. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2007; 19: 17–24.
38. Kallenberg C.G. Heeringa P., Stegeman C.A. Mechanisms of disease: pathogenesis and treatment of ANCA-associated vasculitides // Nat. Clin. Pract. — 2006; 2: 661–670.
39. Kaushik V.V., Reddy H.V., Bucknall R.C. Successful use of rituximab in a patients with recalcitrant Churg-Strauss syndrome // Ann. Rheum Dis. — 2006; 65: 1116–1117.
40. Klinger H. Grenzformen der Periarteritis nodosa // Frankf. Z. Pathol. — 1932; 42: 455–480.
41. Lightfoot R.W. Jr., Michel B.A., Bio D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarthritis nodosa // Arthritis Rheum. — 1990; 33: 1088–1093.
42. Luqmani R.A., Mukhtyar C., Guillevin L. EULAR recommendations for vasculitis // Ann. Rheum. Dis. — 2007; 66. (Suppl II): 44.
43. Manganelli P., Fietta P., Carotti M. et al. Respiratory system involvement in systemic vasculitides // Clin. Exp. Rheumatol. — 2006; 24 (2 Suppl 41): 48–59.
44. Olopade C.O, Sekosan M, Schraufnagel D.E. Giant cell arteritis manifesting as chronic cough and fever of unknown origin // Mayo Clin. Proc. — 1997; 72: 1048–1053.
45. Pesci A., Manganelli P. Respiratory system involvement in antineutrophil cytoplasmic-associated systemic vasculitides. Clinical, pathological,radiological and therapeutic considerations // Drugs R D. — 2007; 8 (1): 25–42.
46. Thomas-Golbanov C., Sridharan S. Novel therapies in vasculitis // Expert. Opin. Investig. Drugs. — 2001; 10: 1279–1289.
47. Salvarani C., Crowson C.S., O’Fallon W.M. et al. Reappraisal of the epidemiology of giant cell arteritis in Olmsted country, Minnesota, over a fifty-year period // Arth. Rheum. — 2004; 51: 264–268.
48. Savage C.O.S., Winearls C.G., Evans D.J. et al. Microscopic polyarteritis: presentation, pathology and prognosis // Q.J.Med. — 1985; 56: 467.
49. Schauferlberger C., Andersson R., Nordborg E. No additive effect of cyclosporin A compared with glucocorticoid treatment alone in giant cell arteritis: results of an open, controled, randomized study // Br. J. Rheumatol. — 1998; 37: 464–465.
50. Segelmark M., Selga D. The challenge of managing patients with polyarteritis nodosa // Curr. Opin. Rheumatol. — 2007; 19: 33–38.
51. Slot M.C., Cohen Tervaert J.W., Boomsma M.M., Stegeman C.A. Positive classic antineutrophil cytoplasmic antibody (c-ANCA) titer at switch to azathiprine therapy associated with relapse in proteinase 3-related vasculitis. // Arth. Rheum. — 2004; 51: 269–273.
52. Zimmermann-G?orska Irena. Choroby reumatyczne. – Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004. — 303 s.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 8-1, 2011

  1. Е.Г. Купчинская, Н.Д. Стражеско

  2. Т.Е. Морозова, О.А. Вартанова, И.М. Сеченова

  3. В.П. Комиссаренко

  4. В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко, А.Б. Кузнецов и др.

  5. П.И. Никульников, А.Н. Быцай, А.А. Шалимова

  6. О.М. Петруня

  7. И.И. Дедов

Содержание выпуска 7-8 (46-47), 2011

  1. Т.С. Мищенко

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, В.А. Шандалин

  3. В.А. Визир, А.Е. Березин

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. Т.В. Мироненко, М.Г. Шамрай

Содержание выпуска 5-6 (44-45), 2011

  1. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

  2. В.В. Захаров, И.М. Сеченова

  3. Е.А. Коваль

  4. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  5. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  6. В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, И.М. Сеченова

Содержание выпуска 4 (43), 2011

  1. В.А. Визир, А.Е. Березин

  2. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, С.Ш. Хаитов и др.

  3. Е.В. Филиппов, С.С. Якушин, И.П. Павлова

  4. В.І. Денисюк, С.В. Валуєва, А.І. Кланца та ін.

  5. Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.А. Демидова и др.

  6. Т.Т. Киспаева, Н.И. Пирогова

Содержание выпуска 3 (42), 2011

  1. С.В. Моисеев, И.М. Сеченова

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин

  3. В.П. Панченко, Н.Ф. Туник, В.С. Глухов и др.

  4. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Т.Д. Бахтеева и др.

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Г.С. Такташов и др.

  6. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

  7. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

Содержание выпуска 2-1, 2011

  1. В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева

  2. О.В. Ткаченко, І.О. Цьоха, П.Л. Шупика

  3. В.М. Пашковський

  4. А.М. Харламова, Е.В. Лазарева, Е.Л. Чепига и др.

  5. М.В. Путилина, Е.Н. Донгак, М.А. Солдатов и др.

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Юров, А.А. Маковецкая, О.Н. Слободчикова и др.

  8. М.М. Гуйтур, Н.М. Гуйтур, А.А. Макаренкова

  9. Н.Л. Боженко

  10. К.Г. Кремец, А.П. Ромоданова

Содержание выпуска 2 (41), 2011

  1. В.В. Батушкін

  2. В.Г. Мишалов, В.А. Черняк, А.А. Богомольца

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  4. Ю.А. Іванів, В.П. Євтух

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Р.Ш. Житкова и др.

  6. А.В. Стародубова, А.А. Копелев, Н.И. Пирогова

  7. В.В. Фомин, М.М. Северова, В.В. Панасюк и др.

Содержание выпуска 1 (40), 2011

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. М.Ю. Гиляров, В.А. Сулимов, И.М. Сеченова

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. С.Н. Терещенко, И.В. Жиров

  6. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  7. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  8. С.В. Борисовская, Н.И. Пирогова