Современные подходы к антикоагулянтной терапии во время катетерного лечения неклапанной фибрилляции предсердий

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из наиболее распространенных нарушений ритма сердца, в популяции ее частота достигает 1-2%. Несмотря на отсутствие данных о положительном влиянии синусового ритма на прогноз и продолжительность жизни в сравнении с контролем частоты сердечных сокращений, некоторые пациенты с мерцательной аритмией испытывают тягостные симптомы, ухудшающие качество жизни. Это требует от современной медицины разработки и совершенствования антиаритмической стратегии ведения таких больных [1].

Одним из наиболее прогрессивных методов воздействия на ФП является катетерное лечение. В основе последнего лежит устранение потенциально аритмогенных очагов левого предсердия (в большинстве случаев изоляция мышечных муфт легочных вен от миокарда левого предсердия) при помощи воздействия физической энергии (радиочастотная энергия или холод). Неоспоримыми преимуществами данного метода лечения является малая инвазивность и, соответственно, хорошая переносимость больными, непродолжительное пребывание в стационаре, отсутствие необходимости в реабилитационных мероприятиях. Вместе с тем существует аспект катетерного лечения, который необходимо учитывать как при отборе больных для данного вмешательства, так и во время интра- и постоперационного ведения, – это тромбоэмболичес­кие (ТЭ) осложнения.

В настоящий момент не существует единого проспективного рандомизированного исследования, мощность которого позволила бы оценить частоту ТЭ осложнений катетерного лечения ФП. Однако по данным различных центров и ретроспективных многоцентровых исследований, частота ТЭ при катетерном лечении ФП может варьироваться в пределах 0-7% [2]. Так, R. Cappato et al. проанализировали частоту ТЭ осложнений почти при 21 тыс. процедур радиочастотной абляции (РЧА) ФП, выполненных в 521 центре в период с 2003 по 2006 г. Частота симптомных тромбоэмболических событий по результатам данного анализа составила 0,94% [3].

Тромбогенный риск катетерного вмешательства может быть объяснен рядом причин: повреждением эндотелия левого предсердия и высвобождением тканевых факторов свертывания крови, транссептальным расположением электродов, эффектом оглушения левого предсердия с отсутствием его механической систолы [2].

Совершенствование техники катетерного вмешательства позволяет снизить риск ТЭ осложнений, однако не позволяет свести его к нулю.

В качестве примера можно привести исследование C. Herrera et al. [4]. В данной работе сравнивали частоту ТЭ осложнений, в том числе бессимптомных церебральных эмболий, у 74 пациентов, подвергшихся катетерному лечению: РЧА, РЧА с использованием циркулярного катетера PVAC, криоабляция.

Протокол антикоагулянтного сопровождения был одинаков для всех пациентов: все пациенты находились на терапии варфарином в течение 4 нед до процедуры, переходная терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ) за 2-3 дня до процедуры и до достижения целевых значений МНО после вмешательства. Всем пациентам была выполнена чреспищеводная эхокардио­графия (ЧП ЭхоКГ) за 24 ч до вмешательства, применение гепарина во время процедуры с достижением активированного времени свертывания более 300 с. Результаты данной работы показали, что при столь тщательной и активной антикоагулянтной терапии клинически проявившихся ТЭ осложнений зарегистрировано не было; в то же время, частота «немых» инсультов достигла 4,3% при криоабляции, 7,4% – при РЧА и 37% – при РЧА с использованием циркулярного катетера PVAC (р = 0,003) [4].

Риск ТЭ осложнений катетерного лечения ФП определил ключевой принцип проведения таких процедур: все пациенты, подвергающиеся катетерному лечению ФП, независимо от риска ТЭ событий должны получать антикоагулянтную терапию как во время процедуры, так и в дальнейшем неограниченно долго, за исключением больных, имеющих 0 баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc. Необходимость антикоагулянтной терапии у больных с ФП в отсутствие клапанного поражения сердца определена рекомендациями по ведению пациентов с ФП [5, 6]. Для пациентов, имеющих 1 балл по шкале CHA₂DS₂-VASc, антикоагулянтная терапия более предпочтительна, чем антиагрегантная (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности А) [5, 6].

Антикоагулянтная терапия до проведения катетерного лечения

Необходимость в применении антикоагулянтной терапии до проведения абляции определяется риском ТЭ событий, оцененным по шкале CHA₂DS₂-VASc, а выбор конкретного препарата и дозы осуществляется на основании имеющихся рекомендаций по лечению пациентов с ФП [2, 4-6].

На основании результатов исследований RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, с целью профилактики ТЭ событий у пациентов с ФП, помимо антагонистов витамина К (варфарин), могут быть использованы «новые» антикоагулянтные препараты (АК): ингибитор тромбина (дабигатран) и блокаторы фактора Ха (ривароксабан и апиксабан).

В случае низкого риска ТЭ осложнений (0 баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc) необходимости в обязательной антикоагулянтной терапии до проведения катетерного лечения нет. Для исключения тромбоза полости левого предсердия рекомендовано проведение ЧП ЭхоКГ накануне процедуры [2].

Однако не стоит исключать, что ряд пациентов имеет непереносимость тех или иных лекарственных средств, некоторые пациенты имеют лабильные значения МНО на фоне приема варфарина или резистентность к нему [7]. В связи с этим может быть целесообразно тестирование антикоагулянтного препарата до проведения процедуры.

Антикоагулянтная терапия во время проведения катетерного лечения

Вопрос о необходимости и сроках отмены пероральных антикоагулянтов и использования так называемой «bridge» терапии НМГ или нефракционированным гепарином до проведения абляции длительное время подвергался изучению.

По данным 9 исследований, анализирующих более 27 тыс. процедур радиочастотной абляции, проведение РЧА на фоне приема варфарина и целевых значений МНО способствует снижению риска ТЭ осложнений (относительный риск [ОР] 0,10; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,05-0,23; р < 0,001) [8].

Вместе с тем данные о повышении частоты «больших» геморрагических осложнений получены не были. Более того, частота «малых» геморрагических осложнений также была меньше при проведении абляции на фоне МНО 2-3 без «bridge» терапии гепарином (ОР 0,38; 95%, ДИ 0,21-0,71; р = 0,002) [8].

В апреле 2014 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования COMPARE. В этом исследовании сравнивали частоту развития ТЭ осложнений в течение 48 ч после РЧА при непрерывной терапии варфарином и при использовании «bridge» терапии. Всего было включено 1584 пациента, рандомизированных в две сопоставимые группы: непрерывная терапия варфарином (n = 794) или «bridge» терапия (n = 790). По результатам данной работы было показано, что «bridge» терапия является независимым предиктором развития ТЭ осложнений в ранние сроки после РЧА (ОР 13; 95% ДИ 3,1-55,6; р < 0,001).

В группе «bridge» терапии отмечено 4,9% острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) и транзиторных ишемических атак (ТИА) против 0,25% в группе непрерывной терапии варфарином (р < 0,001) [9].

Тем не менее, согласно имеющимся рекомендациям, допустимо проведение абляции как на фоне непрерывной терапии антагонистами витамина К при целевых значениях МНО, так и на фоне терапии НМГ при МНО < 1,8 [2]. Отсутствие жестких рекомендаций может быть объяснено невозможностью некоторых центров проводить лечебные мероприятия в случае развития больших геморрагических осложнений: гемотрансфузии, перикардиоцентез, операции на «открытом» сердце.

Что касается «новых» антикоагулянтных препаратов, в настоящий момент отсутствуют результаты рандомизированных исследований об их применении во время катетерного лечения ФП и их включение в Рекомендации основано на согласованном мнении экспертов (уровень доказательности С) и единичных небольших исследованиях [6, 10].

Схемы и протоколы проведения катетерного лечения на фоне применения «новых» антикоагулянтов в настоящий момент активно изучаются.

В ряде работ было показано, что частота геморрагичес­ких осложнений во время абляции ФП жестко коррелирует со временем отмены «нового» антикоагулянтного препарата и начала терапии НМГ.

Так, D. Lakkireddy et al. было проведено ретроспективное исследование на основании данных регистра РЧА в 8 крупных медицинских центрах США [11]. Всего были проанализированы результаты РЧА у 290 пациентов, 145 из которых принимали дабигатран в периоперационный период, остальные – варфарин. РЧА выполняли на фоне отмены дабигатрана утром в день операции, в группе варфарина РЧА выполняли на фоне МНО 2,0-3,0. В группе дабигатрана отмечено 6% больших кровотечений и 14% всех геморрагических осложнений против соответственно 1% (p = 0,019) и 6% (р = 0,031) в группе варфарина. Раз­ли­чия по частоте ТЭ осложнений были незначимы: 2,1% в группе дабигатарана против 0% в группе варфарина (р = 0,31). Суммарная частота геморрагических и ТЭ осложнений составила 16% в группе дабигатрана против 6% в группе варфарина (р = 0,009) (табл. 1) [11].

В подобной же работе R.A. Winkle et al. в 2011 г. не получили значимых различий в частоте геморрагических и ТЭ осложнений в сравнении с непрерывной терапией варфарином при отмене дабигатрана за 36 ч и возобновлении через 22 ч после РЧА: ни одного случая ОНМК, ТИА или системной эмболии, геморрагического осложнений во время РЧА и в течение 30 дней после РЧА. Анализ проводили у 123 больных, принимающих дабигатран в постоперационный период, 56 из которых принимали варфарин и до РЧА, 34 – дабигатран, 26 – аспирин, 7 – не получали антикоагулянтной/антиагрегантной терапии до РЧА [12].

Существенным недостатком данных работ является их ретроспективный анализ, исключительно клиничес­кая оценка конечных точек без использования результатов инструментального обследования (к примеру МРТ головного мозга).

В работе D. Lakkireddy et al. [13], несмотря на сопоставимость групп по возрасту, полу, риску ТЭ событий по шкале CHADS₂, размеру левого предсердия и фракции выброса левого желудочка, только 57% пациентов имели пароксизмальную форму ФП, остальные – ­персистирующую. В реальной же клинической практике персистирующая форма ФП сопряжена с большим объемом левого предсердия (ЛП), часто – с необходимостью нанесения дополнительных линейных воздействий и, соответственно, с большей площадью повреждения эндотелия ЛП, что приводит к большей частоте развития ТЭ осложнений. Это также было показано в исследовании COMPARE: 0,87% ТЭ осложнений при РЧА при пароксизмальной форме ФП, 2,3% – при персистирующей форме и 8,75% – при длительно персистирующей форме ФП [9]. Таким образом, изучение эффективности и безопасности АК препарата одновременно при нескольких типах ФП требует включения большего количества пациентов и оценку дополнительных конечных точек.

В настоящий момент активно осуществляется изучение возможности проведения катетерного лечения на фоне терапии блокаторами Ха фактора.

На сегодняшний день можно привести результаты работы Lakkireddy et al., в которой проспективно оценивались данные регистра 8 центров Северной Америки. Всего проанализировано 642 пациента, у 50% из которых была выполнена РЧА на фоне непрерывной терапии ривароксабаном, у 50% – на фоне терапии варфарином и целевых значений МНО. Как и в исследовании дабигатрана, группы были сопоставимы по полу, возрасту, типу ФП (51% – пароксизмальная форма).

При этом не было получено различий между ривароксабаном и варфарином по частоте больших кровотечений (1,6 и 1,9% соответственно; р = 0,772), малых кровотечений (5 и 5,9% соответственно; p = 0,602), ТЭ осложнений (по 0,3% в каждой группе; p = 1,0) в течение первых 30 дней после абляции [13].

К недостаткам данной работы также можно отнести исключительно клиническую оценку конечных точек, объединение в одну группу пациентов как с пароксизмальной, так и с персистирующей формой ФП, а также наблюдение пациентов в течение 30 дней, несмотря на необходимость приема АК не менее 2 мес после катетерного лечения ФП.

Результаты изучения использования апиксабана в подобной ситуации в настоящий момент отсутствуют.

Независимо от выбранной антикоагулянтной стратегии согласно имеющимся рекомендациям катетерное лечение ФП на фоне «bridge» терапии должно сопровож­даться внутривенным введением гепарина с достижением и поддержанием активированного времени свертывания (АВС) на уровне 300-350 с [2, 6].

Данные показатели могут быть объяснены результатами ряда исследовательских работ, в которых было показано, что частота тромбообразования на электродах, выявленного при помощи внутрисердечного УЗИ, значительно снижается при АВС ≥ 300 с [14].

Антикоагулянтная терапия после катетерного лечения ФП

Как было уже сказано, все пациенты, подвергшиеся катетерному лечению ФП, нуждаются в антикоагулянт­ной терапии: больные, имеющие 0 баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc – в течение не менее 2 месяцев после вмешательства, а больные, имеющие ≥ 1 балла по шкале CHA₂DS₂-VASc, несмотря на проведенное вмешательство, нуждаются в неограниченно долгой терапии пер­оральными антикоагулянтами. Для пациентов, имеющих 1 балл, возможна антиагрегантная терапия при условии высокого риска геморрагических осложнений и/или на основании предпочтений пациента. Возможно, эта рекомендация может быть изменена после окончания исследования CABANA.

Результаты многих работ показали, что возобновление терапии антикоагулянтными препаратами эффективно и безопасно через 4 ч после достижения гемостаза из мест пункций и при отсутствии данных о развитии геморрагических осложнений.

Согласно существующим рекомендациям, в качестве лекарственного препарата может быть использован любой из имеющихся пероральных антикоагулянтов [2, 6]. Вместе с тем отсутствие в данный период достаточной доказательной базы об использовании «новых» антикоагулянтных препаратов заставляет сомневаться в безопасности и эффективности их применения.

В определенной степени недостаток информации об использовании «новых» АК обусловлен отсутствием единой схемы по антикоагулянтному сопровождению катетерного лечения ФП, отсутствием рандомизированных исследований, относительно низкой частотой клинически проявившихся ТЭ осложнений.

Однако изучение «немых» церебральных эмболий дает противоречивые результаты.

По данным метаанализа M. Shurrab, при суммарной оценке 11 исследований, включающих 3841 пациента (1463 пациента, принимающих дабигатран, 223 из которых – по непрерывной схеме; остальные – ­принимающие варфарин), не было получено значимых различий в частоте развития ТЭ осложнений после РЧА (0,6% против 0,1%; ОР 2,51; 95% ДИ 0,78-8,11; p = 0,12) [15]. Однако это данные лишь метаанализа суммарных результатов исследований с различными протоколами.

C. Eitel et al. провели проспективное обсервационное исследование, включившее 259 пациентов, подвергшихся катетерному лечению ФП, 94% из которых принимали дабигатран в постоперационный период; остальные находились на терапии ривароксабаном. Результаты трехмесячного наблюдения показали отсутствие ТЭ и геморрагических событий в обеих группах [16].

Вместе с тем в работе H. Ichiki была исследована частота «немых» инсультов через 1 сут после РЧА у 210 пациентов, опять же как с пароксизмальной (n = 111), так и с персистирующей формой ФП (n = 99). У 110 пациентов была выполнена РЧА изоляция устьев легочных вен с комбинацией с РЧА фракционированных предсердных потенциалов, остальным – только РЧА фракционированных предсердных потенциалов. Уже данный факт не позволяет экстраполировать полученные результаты в целом на последствия катетерного лечения. Частота бессимптомных церебральных эмболий составила 2,5% в группе дабигатрана против 11,1% в группе варфарина (р < 0,05) [17]. Следует отметить, что выявление «немых» эмболий при помощи МРТ выполняли не позднее 10 сут после РЧА, частоту же их развития через 2 мес не оценивали. Наиболее строгими предикторами развития бессимптомных церебральных эмболий были проведение электрической кардиоверсии во время РЧА, риск ТЭ событий по шкале CHADS₂, терапия дабигатраном, фракция выброса левого желудочка, концентрация NT-pro BNP (табл. 2).

Существует ряд некрупных исследований, оценивающих частоту «немых» инсультов через 30 дней после РЧА, однако данные работы являются пилотными исследованиями с малой мощностью, и их результаты не являются достоверными.

Авторы не нашли результатов исследований частоты бессимптомных церебральных эмболий в послеоперационный период катетерного лечения ФП на фоне терапии ривароксабаном и апиксабаном.

В настоящий момент проводится рандомизированное исследование, посвященное эффективности и безопасности терапии ривароксабаном в постоперационный период РЧА ФП (VENTUR AF), ожидаемая дата его окончания – сентябрь 2014 г. [18]. В исследование планируется включить 250 пациентов, рандомизированных в группу непрерывной терапии ривароксабаном 20 мг в сутки и в группу непрерывной терапии варфарином. Одним из критериев исключения является «большое» геморрагическое событие или ТЭ событие в период 12 мес до РЧА, что исключает из участия в исследовании пациентов с крайне высоким риском ТЭ событий, которые не являются редкостью в клинической практике. Период наблюдения в данном исследовании составляет 30 ± 5 дней после РЧА, что опять же с учетом имеющихся рекомендаций не позволяет оценить частоту ТЭ осложнений на протяжении всего периода высокого ТЭ риска. В данной работе отсутствуют суррогатные конечные точки (динамика уровня D-димера, показатель глобальных коагулогических тестов), отсутствует ­МРТ-контроль бессимптомных церебральных эмболий [18].

Заключение

Катетерное лечение, являясь наиболее современным и перспективным методом лечения неклапанной ФП, все шире внедряется в клиническую практику. Потен­циальные риски развития осложнений, в первую очередь тромбоэмболических и геморрагических, требуют изучения и совершенствования схемы антикоагулянтного сопровождения процедуры. Появление и распространение «новых» антикоагулянтных средств дает на­де­жду на снижение частоты осложнений катетерного вмешательства, но требует проведения масштабных рандомизированных исследований по их использованию в подобных случаях.

Печатается в сокращении.

Список литературы находится в редакции.

Статья впервые опубликована в журнале

«Рациональная фармакотерапия в кардиологии». –

2014. – № 10 (4). – С. 432-437