Инсульт и заболевания периферических сосудов при сахарном диабете второго типа

Показатели заболеваемости и смертности пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа в основном связаны с поражением сосудов [1]. Смертность 80% и госпитализация более чем 70% пациентов с СД 2-го типа связаны с атеросклерозом и облитерирующими заболеваниями сосудов [1]. Несмотря на то что у больных СД 2-го типа риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 2-4 раза выше, чем у людей без него, риск развития цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) и других сосудистых патологий недооценивается.

Заболевания периферических сосудов являются очень распространенными среди населения всего мира и часто встречаются в комплексе с ИБС [2]. Одновременно отмечается значительное увеличение показателя заболеваемости цереброваскулярной патологией.

Эпидемиология ЦВЗ при СД

Согласно статистическим исследованиям, у больных, перенесших инсульт, СД встречается в 3 раза чаще, чем у пациентов без инсульта [1]. И, наоборот, у больных СД риск возникновения инсульта в 3-4 раза выше по сравнению с лицами без него [1, 7].

По данным ультрасонографии, асимптомная окклюзия более 50% просвета внутренних каротидных артерий в результате атеросклероза встречается в 5 раз чаще у пациентов с СД [8].

Показатель смертности от инсульта также значительно возрастает при СД. В исследовании Renfrew-Paisley, в котором на протяжении 20 лет наблюдались лица в возрасте 45-64 лет, было показано повышение относительного риска смерти от инсульта в 3,5 раза у больных СД [9].

Патофизиология инсульта при СД

Патофизиология формирования окклюзии сосудов у пациентов с/без СД мало отличается. В 90% случаев цереброваскулярной патологии и заболеваний периферических артерий причиной является атеросклероз. При цереброваскулярной патологии превалирует изменение в бассейне сонных артерий, однако у пациентов с СД преимущественно поражаются сосуды малого калибра [10]. Проатерогенное состояние, возникающее при СД, связано с метаболическими нарушениями и делится на четыре основные составляющие:
• воспалительные изменения;
• клеточная эндотелиальная дисфункция;
• повышенная вазоконстрикция;
• повышенная агрегация тромбоцитов.

Таким образом, воспалительные изменения являются основным компонентом, инициирующим развитие атеросклероза. С-реактивный протеин (СРП) – общепринятый маркер воспалительных изменений. Как правило, уровень СРП является повышенным при СД 2-го типа и коррелирует со степенью атеросклероза и риском сердечно-сосудистых событий [11].

СРП, стимулируя выработку тканевого фактора, обладает прокоагулянтными свойствами и подавляет активность синтазы оксида азота, которая в свою очередь участвует в регуляции тонуса сосудов. Также играет существенную роль в формировании тромба, подавляя активность ингибитора активатора плазминогена-1.

При СД 2-го типа прослеживаются выраженные изменения эндотелиальной функции, начиная с клеточного уровня. В норме эндотелиальные клетки играют важную роль в активации тромбоцитов и регуляции гладкомышечных волокон. У больных СД продукция оксида азота эндотелием значительно снижена, что в свою очередь стимулирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток (ГМК), а также неудержимую агрегацию тромбоцитов, и, как следствие, увеличение сосудистого повреждения и формирование атеросклеротических изменений.

Сосудистый тонус и миграция ГМК при СД связаны с активностью различных вазоконстрикторов, особенно эндотелина-1 [12]. Миграция ГМК из медиа в интиму играет ключевую роль в прогрессировании атеросклероза и формировании атеросклеротической бляшки. При СД атероматозные бляшки являются очень нестабильными вследствие гипергликемии, нарушения обмена липидов, повышенного апоптоза ГМК, что в свою очередь приводит к разрыву бляшек и сосудистой катастрофе [13].

Кроме того, у больных СД наблюдается повышенная экспрессия гликопротеина Ib (Gp Ib) на поверхности тромбоцитов, определяющего связывание тромбоцитов с фактором Виллебранда, а также комплекса Gp IIb/IIIa, определяющего их взаимодействие с фибрином [14]. Это приводит к большей агрессивности тромба и более серьезным сосудистым событиям.

Диагностика ЦВЗ при СД

Часто первым проявлением цереброваскулярного заболевания у пациентов с СД 2-го типа является инсульт. Поэтому сбор анамнеза и тщательный осмотр (изменения или характер пульсации на сонных артериях и т. д.) могут выявить наличие патологических изменений со стороны сосудов мозга. Наличие в анамнезе монокулярной слепоты или транзиторных ишемических атак (ТИА) свидетельствует в пользу высокого риска возникновения сосудистых событий и необходимости проведения полного клинического обследования.

Если у пациентов с СД 2-го типа имеются заболевания периферических артерий и ИБС, это также говорит о высокой вероятности развития инсульта и предполагает использование дополнительного исследования сосудов головного мозга.

Одним из методов скрининга и диагностики ЦВЗ может быть ультразвуковое исследование сонных артерий. Стеноз более чем 50% просвета сосудов считается патологическим и является диагностическим критерием цереброваскулярного заболевания [3]. Согласно The Adult Treatment Panel III, стеноз внутренней сонной артерии 50% при цереброваскулярной патологии является эквивалентом ИБС [6]. Как и при окклюзии периферических сосудов, более выраженный стеноз артерий ассоциируется с более высоким риском развития церебральных сосудистых событий, хотя результатов исследований, проводившихся только с участием пациентов с СД и подтверждающих данное положение, не существует. В зависимости от степени стеноза проводится уточнение локализации и морфологии стеноза. Это имеет большое значение при планировании интервенционного вмешательства. Магнитно-резонансная и компьютерная ангиография являются более информативными методами диагностики и используются для принятия решения о дальнейшем терапевтическом или хирургическом вмешательстве.

Медикаментозная терапия ЦВЗ при СД 2-го типа

В настоящее время лечение цереброваскулярных заболеваний в основном развивается в направлении уменьшения воздействия основных сердечно-сосудистых факторов риска. Комплекс лечебных мероприятий включает такие основные компоненты, как контроль над гипергликемией, агрессивное управление уровнем артериального давления (АД), лечение дислипидемии, профилактика тромбозов и модификация образа жизни (таблица).

Контроль гипергликемии и резистентности к инсулину

Лечение гипергликемии и резистентности к инсулину является фундаментальным компонентом в комплексе мероприятий при терапии СД 2-го типа, так как уровень гликозилированного гемоглобина выше 6,2% ассоциируется с повышенным риском развития различных форм макрососудистых заболеваний [4]. Однако, несмотря на результаты различных эпидемиологических исследований, в двух больших трайлах (Diabetes Control and Complications Trial [DCCT] и Veteran Affairs Study) не удалось доказать, что при интенсивном контроле уровня глюкозы крови снижается риск кардиоваскулярной смертности. Также в этих исследованиях отмечалась тенденция к снижению различных сосудистых событий, но при этом статистическая достоверность не выявлена [15]. Согласно новым данным исследования DCCT, интенсивный контроль гликемии замедляет утолщение интимы-медиа в сонных артериях у пациентов с СД 2-го типа. Между тем, достоверные данные по инсульту будут получены позднее [16].

Лечение дислипидемии

Снижение показателя кардиоваскулярной смертности является целью агрессивной терапии дислипидемии у пациентов с СД и ЦВЗ [17].

Высокие уровни холестерина напрямую связаны с высоким риском инсульта, инфаркта миокарда и патологией периферических артерий. Большинство исследований фокусировалось на сокращении коронарных событий, однако результаты некоторых из них показывали также снижение риска возникновения цереброваскулярных событий. Так, в рандомизированном исследовании The Heart Protection Study было показано снижение риска возникновения инсульта и сосудистых вмешательств на 25% у пациентов с СД при ежедневном приеме симвастатина в дозе 40 мг [18]. Сокращение риска отмечалось даже у пациентов, у которых уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) составлял < 100 мг/дл.

В другом исследовании The Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study (CARDS) также подтверждено преимущество агрессивной первичной профилактики сердечно-сосудистых событий при СД независимо от уровня ЛПНП. В этом трайле с помощью аторвастатина стремились достичь целевого уровня ЛПНП < 70 мг/дл, при этом отмечалось снижение риска появления впервые возникших больших сердечно-сосудистых событий на 37% в сравнении с группой плацебо [18].

Контроль АД

Артериальная гипертензия увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД. Однако роль интенсивного контроля АД у больных СД до конца еще не установлена. В исследовании American Diabetes Association (ADA) подтверждается польза интенсивного контроля АД (< 130/80 мм рт. ст.) для снижения кардиоваскулярного риска у пациентов с СД и патологией периферических сосудов [4]. Сходные результаты были получены в трайлах Hypertension Optimal Treatment и Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) при более низких цифрах целевого давления. Так, в исследовании ABCD было показано сокращение кардиоваскулярных событий, особенно нефатального инфаркта миокарда, при достижении уровня целевого АД < 125/75 мм рт. ст. в сравнении с группой, где целевое АД составляло 135/85 мм рт. ст. [9].

Антиагрегантная терапия

Тромбоцитарная активность также играет существенную роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений при СД. На эту функцию влияют препараты из группы антиагрегантов. Основной целью их применения является предупреждение формирования тромба.

Метаанализ (Antiplatelet Trialists' Collaboration) 145 проспективных контролируемых исследований обобщил данные по применению антиагрегантной терапии (преимущественно аспирина) у 100 тыс. пациентов, среди них около 70 тыс. – с высоким риском развития сердечно-
сосудистых заболеваний. Результаты метаанализа показали сокращение отношения шансов по композитной конечной точке, включавшей острый инфаркт миокарда, инсульт, смерть, связанную с заболеванием сосудов, на 27% в сравнении с контрольной группой [19]. В соответствии с приведенными данными, ADA рекомендует прием аспирина всем больным СД в возрасте более 40 лет ежедневно в дозе 80-120 мг. Также доказана роль аспирина во вторичной профилактике у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий, которые ранее перенесли инсульт или имеют ИБС [5].

Еще одним препаратом, обладающим антиагрегантными свойствами, является клопидогрель. Он относится к антагонистам рецепторов аденозиндифосфата. В исследовании Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) оценивалась эффективность аспирина в дозе 325 мг ежедневно против клопидогреля в дозе 75 мг ежедневно у более 19 тыс. пациентов (у 20% был СД) с недавно перенесенным инсультом, острым инфарктом миокарда и атеросклерозом периферических артерий. Согласно результатам данного исследования, у лиц, принимавших клопидогрель, ежегодный риск возникновения инсульта, острого инфаркта миокарда, смерти, связанной с сосудистой патологией, составлял 5,32% в сравнении с группой аспирина (5,83%) [22]. Таким образом, разница в сокращении относительного риска была достоверна и составила 8,7% (p = 0,043) в пользу клопидогреля. При субанализе группы из 6 452 пациентов (у трети был СД) с атеросклерозом периферических сосудов у принимавших клопидогрель сокращение относительного риска составляло 23,8% по сравнению с группой аспирина (p < 0,05) с ежегодным показателем возникновения какого-либо сосудистого события, 3,71 и 4,86% соответственно [23]. На основании этих результатов клопидогрель был одобрен Food and Drug Administration (FDA) для использования у больных СД и атеросклерозом периферических сосудов для снижения риска возникновения ишемических событий. Также ADA рекомендует антиагрегантные средства для профилактики сосудистых событий у больных СД, при этом клопидогрель у пациентов с СД и проявлениями атеросклероза периферических сосудов более эффективен, чем аспирин.

Показания к КЭ

Пациенты с симптомами выраженного стеноза ВСА (> 70%)

Возраст ≥ 75 лет при отсутствии противопоказаний.
Полушарные ТИА.
Сочетанное повреждение екстра- и интракраниальных артерий.
Без ангиографически подтвержденных коллатералей.
Окклюзия контралатеральной сонной артерии.
Интралюминальный тромбоз.

Пациенты с симптомами умеренного стеноза ВСА (50-69%)

Монокулярная слепота, особенно с несколькими факторами риска.
Женщины с несколькими факторами риска.

Пациенты с асимптомным стенозом ВСА, хирургическим риском до 3% и выживаемостью минимум 5 лет

Доказанные показания

Ипсилатеральная КЭ приемлема при стенозе (сокращение > 60% диаметра дистального отводящего русла) с/без изъязвления и антиагрегантной терапии независимо от состояния контралатерального кровотока и заболевания, приведшего к окклюзии.

Проведение возможно

Односторонняя КЭ при стенозе (сокращение 60% диаметра дистального отводящего русла) и одновременном КШ с/без изъязвления и антиагрегантной терапии независимо от состояния контралатерального кровотока.

Недоказанные показания

Односторонняя КЭ при стенозе (сокращение до 50% диаметра дистального отводящего русла) с изъязвлением контралатеральной ВСА.

Пациенты с асимптомным стенозом ВСА, хирургическим риском 3-5% и выживаемостью минимум 5 лет

Доказанные показания (нет)

Проведение возможно, но не доказано

Ипсилатеральная КЭ при стенозе > 75% с/без изъязвления независимо от состояния контралатеральной ВСА, то есть от 75% ее поражения до полной окклюзии.

Недоказанные показания

А) Ипсилатеральная КЭ при стенозе > 75% с/без изъязвления независимо от состояния контралатеральной ВСА, то есть от полного отсутствия ее поражения до окклюзии.
В) Односторонняя КЭ при проведении КШ у больных с билатеральным асимптомным стенозом > 70%.
С) Ипсилатеральная КЭ с КШ при одностороннем каротидном стенозе > 70%.

Хирургическое лечение ЦВЗ при СД 2-го типа

Реваскуляризация при экстракраниальном каротидном стенозе

Каротидная эндартерэктомия (КЭ) является «золотым стандартом» в выборе лечения для реваскуляризации экстракраниальных каротидных стенозов [20]. У пациентов с симптомами и асимптомными проявлениями, но при стенозе более 80% польза данного хирургического вмешательства выше риска возникновения инсульта [21]. Согласно нескольким последним исследованиям, стентирование каротидных артерий может быть не менее эффективным, чем КЭ [20]. В настоящее время FDA одобрила стентирование только у пациентов с высоким хирургическим риском и выраженным стенозом [21].

Стеноз каротидных артерий с клиническими проявлениями

Всем пациентам с симптомами выраженного каротидного стеноза при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение КЭ, так как только терапевтическое лечение является недостаточным. Для данной группы больных риск возникновения инсульта является очень высоким даже при условии терапевтического лечения. При умеренном стенозе многим пациентам показана КЭ. Далее перечислены признаки для пациентов, при которых показано оперативное вмешательство.

Асимптомный каротидный стеноз

КЭ показана только при 80% асимптомном каротидном стенозе. В остальных случаях польза и безопасность проведения оперативного вмешательства сомнительна и зависит от показателя постоперативной летальности [21]. При стенозе более 60% КЭ показана, если постоперативная смертность составляет менее 3%, а средняя выживаемость больных – не менее 5 лет [21]. Врач должен очень внимательно подходить к отбору пациентов для оперативного вмешательства. Возможно, каротидное стентирование увеличит количество больных, которым показано оперативное вмешательство, но на данный момент клинических исследований, подтверждающих это предположение, не проводилось. Согласно достоверным данным известно, что пациентам с асимптомным каротидным стенозом показаны терапевтические стратегии.

Заключение

Атеросклеротическое поражение сосудов является прямым осложнением СД. Риск развития атеросклероза сосудов является очень высоким у пациентов с СД, при этом заболевание принимает тяжелое течение с большим количеством осложнений. Кроме того, наличие атеросклероза периферических сосудов является маркером высокого риска сердечно-сосудистых событий. В связи с этим главной целью лечебных стратегий у пациентов с СД и атеросклерозом является влияние на причины развития последнего. Управление факторами риска включает модификацию образа жизни, контроль уровней гликемии, дислипидемии, АД, антиагрегантную терапию, хирургическое лечение, что в свою очередь может значительно уменьшить показатели смертности и инвалидизации у пациентов с СД.

Литература

1. Beckman J.A., Creager M.A., Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management // JAMA. – 2002. – Vol. 287. – P. 2570-2581.
2. McDermott M.M., Hahn E.A., Greenland P. et al. Atherosclerotic risk factor reduction in peripheral arterial diseasea: results of a national physician survey // J Gen Intern Med. – 2002. – Vol. 17. – P. 895-904.
3. Criqui M.H. Peripheral arterial disease and subsequent cardiovascular mortality. A strong and consistent association // Circulation. – 1990. – Vol. 82. – P. 2246-2247.
4. Adler A.I., Stevens R.J., Neil A. et al. UKPDS 59: hyperglycemia and other potentially modifiable risk factors for peripheral vascular disease in type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2002. – Vol. 25. – P. 894-899.
5. Adam D.J., Beard J.D., Cleveland T. et al. Bypass versus angioplasty in severe ischaemia of the leg (BASIL): multicentre, randomized controlled trial // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1925-1934.
6. Clement D.L., Belch J.J. Vascular disease public education: the mandate is international // Int Angiol. – 2004. – Vol. 23. – P. 1-4.
7. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D. et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. – 1993. – Vol. 16. – P. 434-444.
8. Sharrett A.R., Ding J., Criqui M.H. et al. Smoking, diabetes, and blood cholesterol differ in their associations with subclinical atherosclerosis: The Multiethnic Study of Atherosclerosis (MESA) // Atherosclerosis. – 2005.
9. Eckel R.H., Wassef M., Chait A. et al. Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease: Writing Group II: pathogenesis of atherosclerosis in diabetes // Circulation. – 2002. – Vol. 105. –
P. e138-143.
10. Papanas N., Tziakas D., Maltezos E. et al. Peripheral arterial occlusive disease as a predictor of the extent of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease with and without diabetes mellitus // J Int Med Res. – 2004. – Vol. 32. – P. 422-428.
11. Faxon D.P., Creager M.A., Smith S.C. et al. Atherosclerotic Vascular Disease Conference: Executive summary: Atherosclerotic Vascular Disease Conference proceeding for healthcare professionals from a special writing group of the American Heart Association // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 2595-2604.
12. Sydow K., Hornig B., Arakawa N. et al. Endothelial dysfunction in patients with peripheral arterial disease and chronic hyperhomocysteinemia: potential role of ADMA // Vasc Med. – 2004. – Vol. 9. – P. 93-101.
13. Beckman J.A., Goldfine A.B., Gordon M.B. et al. Oral antioxidant therapy improves endothelial function in Type 1 but not Type 2 diabetes mellitus // Am J Physiol Heart Circ Physiol. – 2003. – Vol. 285. – P. H2392-H2398.
14. Hiatt W.R. Pharmacologic therapy for peripheral arterial disease and claudication // J Vasc Surg. – 2002. – Vol. 36. – P. 1283-1291.
15. Abraira C., Colwell J., Nuttall F. et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial. Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in Type II Diabetes // Arch Intern Med. – 1997. – Vol. 157. – P. 181-188.
16. McDermott M.M., Liu K., Criqui M.H. et al. Ankle-brachial index and subclinical cardiac and carotid disease: the multi-ethnic study of atherosclerosis // Am J Epidemiol. – 2005. – Vol. 162. – P. 33-41.

Полный список литературы, включающий 23 пункта, находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

С полным текстом можно ознакомиться в книге TYPE 2 DIABETES MELLITUS. An Evidence-Based Approach to Practical Management / Edited by Mark N. Feinglos, M. Angelyn Bethel, Duke University Medical Center Durham. – NC. – 2008. – P. 321-333.