Розділи:
Огляд
Гормональная заместительная терапия: польза и риск для профилактики ишемической болезни сердца
Идея использовать гормональную заместительную терапию (ГЗТ) для улучшения здоровья женщины в период перименопаузы и менопаузы давно привлекала врачей. За последние годы данная группа препаратов претерпела значительные изменения, стала шире использоваться в медицинской практике. Ее эффективность в профилактике остеопороза, лечении вазомоторных расстройств, тяжелых и умеренных симптомов вульварной и вагинальной атрофии, связанных с менопаузой, доказана неоднократными клиническими испытаниями. Кроме того, доказана эффективность ГЗТ для коррекции депрессивных расстройств, нарушений сна, в том случае, если они связаны с менопаузой. Показано снижение риска развития колоректального рака (для комбинированных ГЗТ). Не доказано влияние ГЗТ на риск развития рака груди, появление мигрени, развитие колоректального рака (изолированная терапия эстрогенами), увеличение веса. Терапия ГЗТ сопряжена с риском развития инсульта, тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, рака груди (комбинированные ГЗТ), рака эндометрия и яичников (изолированная терапия эстрогенами). Дискуссионным является вопрос о влиянии терапии ГЗТ на риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), деменции, рака яичников (комбинированные ГЗТ) и другие симптомы менопаузы [4]. Хотя использование ГЗТ для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС, пока не рекомендовано, так или иначе врачи все чаще будут сталкиваться с группой пациенток, получающих ГЗТ по другим показаниям и имеющих риск развития ИБС. Поэтому целью настоящей статьи является анализ возможного влияния ГЗТ-терапии на сердечно-сосудистую систему и риск развития ИБС.
У женщин течение ИБС имеет ряд отличительных особенностей. Так, заболевание манифестирует в среднем на 10-15 лет позже, чем у мужчин, часто проявляется атипичными жалобами, имеет более тяжелое течение, хуже поддается медикаментозной терапии, исходы оперативного лечения менее оптимистичны. Нагрузочные тесты с оценкой по поверхностной ЭКГ менее информативны. При проведении коронарографии более чем в 25% случаев выявляются интактные коронарные артерии при типичном болевом синдроме [5].
Нельзя игнорировать тот факт, что ИБС у женщин до менопаузы достаточно редкое явление, но после менопаузы встречаемость ИБС в той же возрастной группе, по данным Фремингемского исследования, возрастает вдвое [6]. Безусловно, логичным является поиск причин данного явления в особенностях гомеостаза женских половых гормонов. Неоднократно предпринимались попытки найти связь между концентрацией эстрогенов плазмы и риском развития ИБС. Несмотря на большое количество таких работ, данные этих исследований настолько противоречивы, что до сих пор не предложено какого-либо единого механизма, позволяющего использовать в клинической практике оценку половых гормонов для прогнозирования риска развития заболевания и его течения. Такая непоследовательность полученных результатов обусловлена сравнением несопоставимых в количественном и возрастном соотношениях групп. Так, в исследовании, которое продолжалось более 20 лет, не выявлено связи между уровнем половых гормонов и риском развития ИБС [7]. Также нет зависимости между концентрацией половых гормонов плазмы и развитием сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании [8]. Исходная концентрация половых гормонов у женщин с и без патологии сердечно-сосудистой системы не отличалась. Различий в уровнях эстрогена не обнаружено также и в исследовании J. Cauley et al., в котором оценивали уровень половых гормонов у женщин, поступивших для катетеризации сердца в связи с сердечной недостаточностью [9]. В то же время ряд исследователей обнаружил связь между концентрацией гормонов плазмы и риском развития ИБС. Интересными являются результаты 10-летнего популяционного исследования с участием 438 женщин, рожденных в Австралии. Было показано, что высокий уровень свободного тестостерона, низкий уровень эстрадиола, снижение уровня эстрадиола в динамике были предикторами развития острого коронарного события [10, 11]. В исследовании китайских авторов также была установлена связь между ИБС и состоянием гомеостаза половых гормонов. Работа проведена с участием пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС. Не было обнаружено достоверной связи между наличием заболевания и изолированным уровнем половых гормонов. При этом убедительно доказана связь для женщин между наличием ИБС и низким соотношением эстрадиол/прогестерон и эстрадиол/тестостерон. Интересным является тот факт, что низкое соотношение эстрадиол/прогестерон у мужчин также тесно связано с развитием ИБС [12].
Развитие атеросклеротического поражения имеет свои определенные стадии, поэтому логичным является изучение влияния половых гормонов в зависимости от стадии атеросклеротического процесса. Так, в экспериментах in vitro доказано, что эффекты эстрогенов могут значительно различаться в зависимости от стадии развития атеросклеротического процесса. Если на начальных этапах избыточная стимуляция эстрогенами ингибирует привлечение макрофагов и повышенную пролиферацию гладкомышечных клеток, то при сформированной атеросклеротической бляшке эффекты эстрогенов могут иметь совершенно иное значение. Например, повышение апоптоза под влиянием эстрогенов в уже сформированной бляшке может снижать ее стабильность [13]. Показана способность эстрогенов повышать активность матриксной металлопротеиназы (ММП), в частности ММП-9. Если для интактной венечной артерии это не имеет критического значения, то в пораженных атеросклерозом венечных артериях такое усиление активности ММП-9 может способствовать разрыву бляшки. Эти экспериментальные данные подтверждаются результатами клинических исследований, в которых назначение ГЗТ на фоне уже имеющегося атеросклероза ухудшало течение заболевания. В то же время подтверждают показанную в популяционных исследованиях позитивную роль эстрогенов в предупреждении развития ИБС. Данные противоречия позволяют утверждать, что действие эстрогенов может меняться от противоатеросклеротического до атеросклеротического в зависимости от длительности эстрогендефицитного состояния [15, 16]. В исследованиях на животных показано, что имеет значение именно период нахождения в постменопаузе. Так, у обезьян противоатеросклеротическое действие эстрогенов снижалось по мере удлинения периода нахождения в эстрогендефицитном состоянии [14].
На данный момент существует яркое противоречие между теоретическим выводом о кардиопротекторном эффекте эстрогенов и результатами клинических исследований ГЗТ. Так, несмотря на оптимистичные результаты первых исследований, более поздние трайлы, такие как WISE (Women and Ischemia Syndrome Evaluation), HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), WHI (Women`s Health Initiative) и др., не подтвердили столь многообещающих эффектов ГЗТ (таблица).
| Таблица. Результаты клинических исследований применения ГЗТ |
 |
Основанием для поиска подтверждений кардиопротекторного эффекта эстрогенов послужили результаты популяционных исследований, неоднократно показавшие, что женщины, длительно принимавшие ГЗТ, были меньше подвержены риску сердечно-сосудистых событий. Однако первые же результаты были не так оптимистичны. В итоге, ряд исследований был прекращен досрочно в связи с повышением риска сердечно-сосудистых событий. В литературе встречалось достаточно много критических замечаний об особенностях планирования и дизайна данных исследований. Так, в исследовании WHI при включении пациенток не учитывались такие факторы, как наличие тяжелой гипертензии, ранее перенесенные переломы в связи с остеопорозом, рак молочной железы в прошлом или у ближайших родственниц, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Обращает на себя внимание неоднородность исследуемых групп: различные периоды времени от начала менопаузы до назначения терапии, особенно включение в исследование женщин старше 70 лет. К примеру, в том же исследовании WHI 66% участниц были старше 60 лет и 21% – старше 70 лет. Так, анализ результатов исследования с учетом возрастных особенностей групп показал, что именно в группе 70-летних пациенток повышался риск развития сердечно-сосудистых событий в начале терапии. По мнению N. Panay, доза 0,625 мг конъюгированного эстрогена хотя и считается стандартной для начала терапии в возрасте 50 лет, в более старшем возрасте она избыточна [11]. В реальной клинической практике пациентки старше 70 лет не являются кандидатками для проведения ГЗТ. T.B. Clarkson предположил, что кардиопротекторный эффект связан с фазой репродуктивного старения женщины. Он проанализировал эффекты инициации ГЗТ на различных стадиях у женщин и приматов. Так, в стадии пременопаузы дефицит эстрогена прежде всего влияет на липиды плазмы и способствует инициации атеросклеротического процесса. Введение эстрогенов в составе контрацептивов снижало риск развития ИБС. В стадии перименопаузы и ранней менопаузы введение экзогенного эстрогена в составе ГЗТ имело наиболее значимый кардиопротекторный эффект. В фазе поздней менопаузы введение экзогенных эстрогенов повышало уровень нежелательных сердечно-сосудистых событий. По всей видимости, этот эффект связан с повышением уровня провоспалительных медиаторов и снижением стабильности атеросклеротической бляшки. Данный нежелательный эффект частично можно предотвратить совместным с ГЗТ назначением статинов [3, 9].
В некоторые исследования были включены женщины, ранее длительно получавшие гормональную терапию по другим показаниям (например, контрацепция). В исследовании WISE отмечалось повышение риска развития осложнений ИБС во время короткого периода наблюдения – сразу же после начала терапии.
Повышение риска развития осложнений ИБС в начале терапии и последующее его снижение отмечалось также в исследованиях WHI и HERS [20]. Были проведены попытки уменьшить неоднородность групп. Так, Furberg et al. при анализе подгрупп выявили, что негативное влияние ГЗТ отмечалось в группах женщин, получающих препараты дигиталиса, и у активных курильщиц [21]. Но для подтверждения этих данных необходимы отдельно спланированные исследования.
По-видимому, применение ГЗТ имеет протективное значение только в раннем периоде менопаузы и в периоде пременопаузы. В метаанализе 23 многоцентровых исследований, проведенном Salpeter, показано, что назначение ГЗТ пациенткам молодого возраста достоверно снижало риск сердечно-сосудистых событий, а пожилого – повышало. Повышение риска сердечно-сосудистых событий отмечалось в группе пациенток пожилого возраста в первый год терапии и снижалось после двухлетнего лечения [15]. В статье такой «возрастной подход» критикуется [16]. Заслуживающей внимания точкой зрения является мнение, что эстрогены эффективны в профилактике ИБС только тогда, когда лечение начато до появления признаков прогрессирующего атеросклероза [7]. В этой ситуации надо отталкиваться не от возраста женщины, а от наличия и фазы заболевания. Также учитывая ранее сказанное, большое значение будет иметь состояние репродуктивной системы и длительность эстрогендефицита. Следует отметить, что в популяционных исследованиях гормоны получали, как правило, молодые здоровые женщины, прием они начинали в период пременопаузы. Возможно, недооценено снижение чувствительности рецепторов к эстрогенам. Поэтому у женщин с одинаковым уровнем половых гормонов степень их влияния на сердечно-сосудистую систему может быть различна.
Несмотря на тот факт, что использование ГЗТ для профилактики сердечно-сосудитых заболеваний не рекомендовано, существует обширная группа показаний для проведения такой терапии [1]. Для большинства женщин при принятии решения о ГЗТ риск развития ИБС будет не основным доводом, скорее в этом периоде большее значение имеет тяжесть симптомов менопаузы. Количество пациенток, получающих ГЗТ, будет увеличиваться, и врач неизбежно будет сталкиваться с проблемой оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому в каждом конкретном случае решение необходимо принимать после информирования пациентки о всех возможных рисках и позитивных эффектах. При принятии решения необходимо учитывать тот факт, что назначение ГЗТ в периоды пременопаузы и ранней менопаузы, по всей видимости, имеет, скорее, позитивное, чем негативное влияние на риск возникновения ИБС, естественно с учетом других факторов риска развития этой патологии. Необходимы новые исследования по изучению эффектов ГЗТ на риск развития ИБС, спланированные с учетом возрастных групп и анамнеза пациенток.
Литература
1. Барна О.М. Використання гормонозамісної терапії у жінок: від превентивної до антиейджингової (антивікової) медицини // Ліки України. – 2007. – № 112. – С. 74-79.
2. Волков В.И., Исаева А.С. Эндокринное старение женщины и проблема сердечно-сосудистой патологии.
3. Волков В.І., Строна В.І., Смолкін І.М. Дисліпідемії та порушення гемостазу у жінок з ішемічною хворобою серця // Нова медицина. – 2005. – С. 30-33.
4. Wathen C.N., Feig D.S., Feightner J.W., Abramson B.L., Cheung A.M. and the Canadian Task Force on Preventive Health Care Hormone replacement therapy for the primary prevention of chronic diseases: recommendation statement from the Canadian Task Force on Preventive Health Care // CMAJ. – 2004. – Vol. 170 (10).
5. Bugiardini R., Bairey Merz N.C. Angina With «Normal» Coronary Arteries // JAMA. – 2005. – Vol. 293. – Р. 477-484.
Полный список литературы, включающий 21 пункт, находится в редакции.
/thumbs/widget_PA_2010_09-10_b2846730669a1e1bb377f30db5098655.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_08_1ff57476867e091efc88972f16a3457d.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_05-06_0539eec106be262208c8247305cf5149.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_07_6717ebaa32d5829d81bc3baaa3b5dc14.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_04_b494c19e620016672a59dc4c56c7c477.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_03_3b7f65abe9d81fb263f6ed5bface3507.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_02_65c841653e76423a6ce3fa22de96ecc3.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_01_41f259b00971a55b1f33bbb829254b1b.jpg)
