Диагностика и лечение легочной гипертензии

сторінки: 11-22

Обзор рекомендаций European Society of Cardiology и European Respiratory Society 2015

Н.Т. Ватутин1,2, Е.В. Ещенко1, Ю.П. Гриценко1, А.С. Смирнова1,2, М.А. Эль-Хатиб3, А.Н. Загоруйко1, Е.В. Картамышева1, В.В. Мурашко1. 1Донецкий национальный медицинский университет им. Максима Горького. 2Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В. К. Гусака, г. Донецк. 3Центр первичной медико-санитарной помощи № 5, г. Макеевка

В начале 2016 г. European Heart Journal опубликовал обновленные рекомендации European Society of Cardiology и European Respiratory Society по диагностике и лечению легочной гипертензии (ЛГ) 2015 г., обзор которых представляем вашему вниманию.

Определение и классификация

вверх

ЛГ трактуется как гемодинамическое и патофизиологическое состояние, связанное с повышением среднего давления в легочной артерии (срЛАД) в покое ≥ 25 мм рт. ст. по данным катетеризации правых отделов сердца (нормальное срЛАД в покое составляет 14 ± 3 мм рт. ст. с верхней границей 20 мм рт. ст.). Поскольку клиническое значение срЛАД в пределах от 21 до 24 мм рт. ст. неизвестно, пациенты с такими показателями при высоком риске развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) (например при заболеваниях соединительной ткани или наличии родственников с наследственной ЛАГ) требуют тщательного наблюдения.

ЛАГ – это клиническое состояние, которое характеризуется наличием прекапиллярной ЛГ, определяемой показателями давления заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) ≤ 15 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) > 3 ед. Вуда, при отсутствии других причин прекапиллярной ЛГ (заболеваний легких, хронической тромбоэмболической легочной гипертензии [ХТЛГ] или других редких заболеваний).

Гемодинамическая и клиническая классификации ЛГ представлены в таблицах 1 и 2, классификация ЛАГ, связанной с врожденными пороками сердца, – в таблице 3.

Таблица 1. Гемодинамическая классификация ЛГ

Определение

Характеристика1

Клиническая группа2

ЛГ

срЛАД ≥ 25 мм рт. ст.

Все

Прекапиллярная ЛГ

срЛАД ≥ 25 мм рт. ст.

ДЗЛА ≤ 15 мм рт. ст.

1. ЛАГ

3. ЛГ вследствие заболеваний легких

4. ХТЛГ

5. ЛГ с неопределенным и/или многофакторным механизмом развития

Посткапиллярная ЛГ

Изолированная посткапиллярная ЛГ

Комбинированная посткапиллярная и прекапиллярная ЛГ

срЛАД ≥ 25 мм рт. ст.

ДЗЛА > 15 мм рт. ст.

ДГД < 7 мм рт. ст. и/или ЛСС ≤ 3 ед. Вуда3

ДГД ≥ 7 мм рт. ст. и/или ЛСС > 3 ед. Вуда3

2. ЛГ вследствие заболеваний левых отделов сердца

5. ЛГ с неопределенным и/или многофакторным механизмом развития

 

Примечания. 1Показатели измерены в состоянии покоя; 2в соответствии с таблицей 2; 3единицы Вуда предпочтительнее dynes.s.cm-5;ДГД – диастолический градиент давления (диастолическое ЛАД - среднее ДЗЛА); ЛАД – легочное артериальное давление.

 

Таблица 2. Комплексная клиническая классификация ЛГ (обновлено из Simonneau et al.)

1. ЛАГ

1.1. Идиопатическая

1.2. Наследственная

1.2.1. BMPR2-мутация

1.2.2. Другие мутации

1.3. Индуцированная медикаментами и токсинами

1.4. Связанная с:

1.4.1. Заболеваниями соединительной ткани

1.4.2. Вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

1.4.3. Портальной гипертензией

1.4.4. Врожденным пороком сердца (табл. 3)

1.4.5. Шистосомозом

1’. Легочная вено-окклюзионная болезнь и/или легочный капиллярный гемангиоматоз

1’.1. Идиопатический

1’.2. Наследственный

1’.2.1. EIF2AK4-мутация

1’.2.2. Другие мутации

1’.3. Индуцированный медикаментами, токсинами, радиацией

1’.4. Связанный с:

1’.4.1. Заболеваниями соединительной ткани

1’.4.2. ВИЧ-инфекцией

1”. Стойкая ЛГ новорожденных

2. ЛГ вследствие заболеваний левых отделов сердца

2.1. Систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ)

2.2. Диастолическая дисфункции ЛЖ

2.3. Клапанные пороки

2.4. Врожденная/приобретенная обструкция выносящего тракта ЛЖ и врожденные кардиомиопатии

2.5. Врожденный/приобретенный стеноз легочных вен

3. ЛГ вследствие заболеваний легких и/илигипоксии

3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких

3.2. Интерстициальные заболевания легких

3.3. Другие легочные заболевания со смешанным рестриктивным и обструктивным характером

3.4. Нарушения дыхания во время сна

3.5. Расстройства гиповентиляции альвеол

3.6. Длительное пребывание в условиях высокогорья

3.7. Пороки развития легких

4. ХТЛГ и другие причины обструкции легочной артерии

4.1. ХТЛГ

4.2. Другие причины обструкции легочной артерии

4.2.1. Ангиосаркома

4.2.2. Другие внутрисосудистые опухоли

4.2.3. Артериит

4.2.4. Врожденные стенозы легочных артерий

4.2.5. Паразиты (эхинококкоз)

5. ЛГ с неясными и/или многофакторными механизмами

5.1. Гематологические нарушения: хроническая гемолитическая анемия, миелопролиферативные расстройства, спленэктомия

5.2. Системные нарушения: саркоидоз, гистиоцитоз легких, лимфангиолейомиоматоз

5.3. Нарушения обмена веществ: болезнь накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы

5.4. Другое: легочная опухолевая тромботическая микроангиопатия, склерозирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность (с/без диализа), сегментарная ЛГ

Таблица 3. Клиническая классификация ЛАГ, связанной с врожденным пороком сердца(обновлено из Simonneau et al.)

1. Синдром Эйзенменгера

Включает все крупные внутри- и внесердечные дефекты, при которых вначале наблюдается системно-легочное шунтирование, а в дальнейшем отмечается серьезное повышение показателей ЛСС и обратное (легочно-системное) или двунаправленное шунтирование. Цианоз, вторичный эритроцитоз и вовлечение других внутренних органов, как правило, также характерны.

2. ЛАГ, связанная с превалированием системно-легочных шунтов

• поддающаяся коррекции

• некорректируемая

Включает умеренные и крупные дефекты; ЛСС незначительно или умеренно повышено, все еще преобладает системно-легочное шунтирование, в то время как цианоз в покое не наблюдается.

3. ЛАГ с небольшими/случайными дефектами

Значительное повышение ЛСС при наличии небольших кардиальных дефектов (как правило, дефекты межжелудочковой перегородки < 1 см и дефекты межпредсердной перегородки < 2 см эффективного диаметра по данным эхокардиографии [ЭхоКГ]), которые сами по себе не являются причиной повышения ЛСС; клиническая картина очень похожа на идиопатическую ЛАГ. Закрытие/пластика дефектов при этой ситуации противопоказана.

4. ЛАГ после коррекции дефекта

Коррекция врожденного порока сердца выполнена, но ЛАГ или сохраняется сразу после коррекции, или возвращается/развивается в течение нескольких месяцев или лет после коррекции при отсутствии значительных послеоперационных гемодинамических повреждений.

Эпидемиология

вверх

В современной литературе данных о распространенности ЛГ в мире мало. В Великобритании этот показатель составляет 97 случаев на 1 млн человек. Стандартизованная по возрасту смертность в США колеблется от 4,5 до 12,3 случая на 100 тыс. человек. Наиболее распространенной причиной ЛГ считается патология левых отделов сердца.

Что касается отдельных групп ЛГ (табл. 2), то в Европе распространенность ЛАГ (группа 1) в год составляет 15-60 случаев на 1 млн человек, а заболеваемость – 5-10 случаев. По данным существующих реестров, около половины лиц с ЛАГ имеют идиопатический, наследственный или лекарственно-индуцированный механизм ее возникновения.

Около 60 % пациентов с тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ и 70 % – с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса могут иметь ЛГ (группа 2). При левосторонних клапанных заболеваниях распространенность ЛГ повышается в зависимости от тяжести дефекта. ЛГ может быть обнаружена практически у всех лиц с тяжелой симптоматической патологией митрального клапана и у 65 % – с аортальным стенозом. Распространенность ХТЛГ (группа 4) в год составляет 3,2 случая на 1 млн человек, а заболеваемость – 0,9 случая.

Диагностика

вверх

Алгоритм диагностики ЛГ приведен на схеме.

PA163_1122_sh-808x1024.jpg

Схема. Алгоритм диагностики ЛГ

Клиническая картина

вверх

Симптомы ЛГ неспецифичны и в основном связаны с прогрессированием дисфункции правого желудочка (ПЖ). Чаще больные жалуются на одышку, утомляемость, слабость, стенокардию и синкопальные состояния, возникающие вначале при физических нагрузках. Реже после таких нагрузок их беспокоят сухой кашель, тошнота, рвота. В покое симптомы возникают только в запущенных случаях. Вздутие живота и отеки в области лодыжек развиваются с прогрессированием недостаточности ПЖ. Клиническая картина ЛГ может меняться при изменении течения заболеваний, которые ее вызывают, а также на фоне другой сопутствующей патологии.

У некоторых пациентов может развиваться кровохарканье из-за разрыва гипертрофированных бронхиальных артерий, осиплость голоса вследствие сдавления левого возвратного гортанного нерва дилатированной легочной артерией, хрипы, вызванные компрессией мелкокалиберных бронхов, и стенокардия – в результате ишемии миокарда вследствие пережатия левой коронарной артерии. Значительная дилатация легочной артерии может привести к ее разрыву или расслоению, что проявляется симптомами тампонады сердца.

Физикальные признаки ЛГ включают смещение левой парастернальной границы кверху, акцент легочного компонента второго тона сердца, третий сердечный тон, пансистолический шум трикуспидальной и диастолический шум легочной регургитации. Повышение давления в яремной вене, гепатомегалия, асцит, периферические отеки, похолодание конечностей характеризуют лиц с прогрессирующим заболеванием.

По результатам клинического обследования можно предположить первопричину ЛГ. Так, телеангиоэктазии и склеродактилия наблюдаются при склеродермии, инспираторные хрипы указывают на наличие интерстициальных заболеваний легких, а паукообразные невусы, атрофия яичек и ладонная эритема характерны для поражения печени. При обнаружении деформации пальцев по типу барабанных палочек следует заподозрить наличие легочной вено-окклюзионной болезни, цианотического врожденного порока сердца, интерстициального заболевания легких или печени.

Электрокардиография

вверх

ЭКГ может быть полезной в диагностике ЛГ, но не всегда. Патологические изменения на ЭКГ бывают при тяжелых формах ЛГ и включают P-pulmonale, отклонение электрической оси сердца вправо, признаки гипертрофии и/или перегрузки ПЖ, блокаду правой ножки пучка Гиса и удлинение интервала QTc. Гипертрофия ПЖ имеет недостаточную (55 %) чувствительность и специфичность (70 %), чтобы быть инструментом скрининга, в то время как перегрузка ПЖ считается более чувствительным признаком. Удлинение интервалов QRS и QTc свидетельствует о тяжести заболевания.

Дифференциальную диагностику следует проводить с ишемией миокарда передней и боковой стенок ЛЖ. В отличие от ЛГ при ишемии ­ЭКГ-изменения чаще регистрируются в латеральных и нижних отведениях, а если выявляются в передних грудных, то обычно сопровождаются зубцами Q в отведениях V1-V3 и очень редко приводят к отклонению оси сердца вправо.

При тяжелой ЛГ могут наблюдаться наджелудочковые аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), желудочковые аритмии регистрируются редко.

Рентгенография органов грудной клетки

вверх

Патологические изменения на РоОГК выявляются у 90 % пациентов с идиопатической ЛАГ. К признакам ЛАГ относят выбухание ствола легочной артерии на фоне «ампутации» теней периферических сосудов. Расширение левого предсердия (ЛП) и ЛЖ выявляется реже. РоОГК может помочь при проведении дифференциального диагноза ЛГ, поскольку позволяет выявить признаки заболеваний легких (группа 3, табл. 2) или венозный застой в легких, характерный для патологии левых отделов сердца (группа 2, табл. 2). Этот метод помогает разграничить артериальную и венозную ЛГ на основании увеличения или уменьшения артерио-венозного соотношения. Степень тяжести ЛГ, как правило, не коррелирует с выраженностью РоОГК-изменений. Нормальная РоОГК не исключает диагноз ЛГ.

Исследование функции легких и газового состава артериальной крови

вверх

У пациентов с ЛАГ имеется незначительное или умеренно выраженное уменьшение объема легких. Хотя при ЛАГ диффузионная способность может быть в норме, у большинства больных выявляется снижение этого показателя для окиси углерода. В этом случае дифференциальную диагностику следует проводить с легочной вено-­окклюзионной болезнью, ЛАГ, ассоциированной со склеродермией и паренхиматозными заболеваниями легких. Обструкция дыхательных путей не характерна для ЛГ, хотя может наблюдаться ее периферический тип. За счет альвеолярной гипервентиляции во время покоя парциальное давление кислорода в артериальной крови (РаО2) остается нормальным либо немного снижается, в то время как парциальное давление углекислого газа в артериальной крови (РаСО2) снижено всегда.

Хроническая обструктивная болезнь легких как причина гипоксической ЛГ диагностируется на основании выявления необратимой бронхиальной обструкции в сочетании с увеличением остаточных объемов и снижением диффузионной способности для окиси углерода. При исследовании газового состава крови у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких наблюдается снижение РаО2 при нормальном или повышенном РаСО2. Об интерстициальном заболевании свидетельствует уменьшение объемов легких в сочетании со снижением диффузионной способности для окиси углерода. Тяжесть эмфиземы и интерстициального поражения легких позволяет оценить КТ высокого разрешения. Сочетание эмфиземы и фиброза легких может привести к псевдонормализации результатов спирометрии, однако диффузионная способность для окиси углерода практически всегда остается сниженной.

ЛАГ часто сопровождается ночной гипоксемией и центральным апноэ во время сна, распространенность которых достигает 70-80 %. Поэтому таким пациентам показана ночная оксиметрия или полисомнографическое исследование.

Эхокардиография

вверх

Трансторакальная ЭхоКГ используется для изучения влияния ЛГ на сердце и оценки ЛАД при помощи постоянно волнового допплеровского режима. Оценка систолического ЛАД основана на его подсчете по упрощенному уравнению Бернулли: пиковая скорость потока трикуспидальной регургитации + давление в правом предсердии (ПП). В тех случаях, когда измерение максимальной скорости трикуспидального потока регургитации вызывает технические сложности, используется контрастная ЭхоКГ. Однако у больных с выраженной регургитацией на трикуспидальном клапане данный метод измерения систолического ЛАД неточен и не может исключать наличие ЛГ. В текущих рекомендациях вероятность наличия ЛГ ведется из данных ЭхоКГ-исследования, что позволяет в дальнейшем определять необходимость катетеризации правых отделов сердца для каждого конкретного пациента (табл. 4).

Таблица 4. ЭхоКГ-определение вероятности наличия ЛГ

Максимальная скорость потокатрикуспидальной регургитации, м/с

Наличие других ЭхоКГ-признаков ЛГ(см. ниже)

ЭхоКГ-вероятность наличия ЛГ

≤ 2,8 или невозможно измерить

Нет

Низкая

≤ 2,8 или невозможно измерить

Да

Средняя

2,9-3,4

Нет

2,9-3,4

Да

Высокая

> 3,4

Не требуется

 

Для диагностики ЛГ предложен и ряд других ЭхоКГ-параметров (табл. 5).

Таблица 5. Другие ЭхоКГ-признаки наличия ЛГ

А: желудочки

В: легочная артерия

С: нижняя полая вена и ПП

Отношение диаметра ПЖ к диаметру ЛЖ > 1,0

Время акселерации ПЖ < 105 мс

Диаметр нижней полой вены > 21 мм, который уменьшается при дыхательном коллапсе (< 50 % при форсированном вдохе и < 20 % при спокойном вдохе)

Индекс эксцентричности ЛЖ > 1,1 в систолу и/или диастолу

Скорость ранней диастолической регур­ги­тации легочной артерии > 2,2 м/с

Площадь ПП (конечно-систолическая) > 18 см2

 

Диаметр легочной артерии > 25 мм

 

 

Рекомендации по дальнейшему ведению пациентов с/без наличия факторов риска ЛАГ и ХТЛГ, основанные на оценке ЭхоКГ-вероятности ЛГ, представлены в таблице 6.

Таблица 6. Ведение пациентов с/без факторов риска ЛГ и ХТЛГ в зависимости от ЭхоКГ-вероятности

ЭхоКГ- вероятность наличия ЛГ

При отсутствии факторов риска

КР

УД

При наличии факторов риска

КР

УД

Низкая

Предположить наличие альтернативного диагноза

IIа

С

ЭхоКГ в динамике

IIа

С

Средняя

Предположить наличие альтернативного диагноза и ЭхоКГ в динамике

IIа

С

Дальнейшее обследование по выявлению ЛГ (включая катетеризацию правых отделов сердца)

IIа

В

Дальнейшее обследование по выявлению ЛГ

IIb

Высокая

Дальнейшее обследование по выявлению ЛГ (включая катетеризацию правых отделов сердца)

I

С

Дальнейшее обследование по выявлению ЛГ (включая катетеризацию правых отделов сердца)

I

С

Примечания: КР – класс рекомендаций; УД – уровень доказательств.

 

Вентиляционно-перфузионное сканирование легких

вверх

Вентиляционно-перфузионное сканирование легких (ВПСЛ) выполняется пациентам с ЛГ при подозрении на наличие ХТЛГ. Предпочтение отдается именно этому методу из-за его более высокой чувствительности в сравнении с КТ-ангиопульмонографией. ВПСЛ позволяет исключить ХТЛГ с чувствительностью 90-100 % и специфичностью 94-100 %. Метод дает возможность выявить мелкие дефекты перфузии, свидетельствующие о вено-окклюзионной болезни легких. Считают, что 3D магнитно-­резонансное перфузионное картирование будет столь же чувствительным методом скрининга ХТЛГ, как и ВПСЛ.

КТ легких с высокой разрешающей способностью, КТ с контрастированием и легочная ангиография

вверх

КТ позволяет предположить наличие ЛГ, идентифицировать ее причины, а также оценить прогноз. Признаками ЛГ являются увеличение диаметра легочной артерии (≥ 29 мм) и соотношения ее диаметра к диаметру восходящего отдела аорты (≥ 1,0).

КТ легких с высокой разрешающей способностью позволяет подробно визуализировать паренхиму легких и диагностировать интерстициальную легочную патологию и эмфизему. Метод информативен и при подозрении на вено-окклюзионную болезнь легких, при которой выявляют интерстициальный отек с фокальными участками снижения воздушности альвеол по типу матового стекла и утолщения междольковых перегородок. В пользу легочного капиллярного гемангиоматоза свидетельствуют диффузное билатеральное утолщение междольковых перегородок и мелкие, центролобулярные, плохо ограниченные узелковые затемнения.

Легочная ангиография выполняется большинству больных ХТЛГ для определения целесо­образности проведения легочной эндартерэктомии либо баллонной ангиопластики легочных артерий, при подозрении на наличие васкулита или легочной артериовенозной мальформации.

Магнитно-резонансная томография сердца

вверх

Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца позволяет точно оценить размеры, массу, морфологию и функцию ПЖ, ударный ­объем, сердечный выброс, растяжимость легочной артерии и массу ПЖ. МРТ используется также у пациентов с подозрением на врожденный порок сердца, если ЭхоКГ была неоднозначна. МРТ-ангиография с/без контрастирования широко применяется у лиц с подозрением на ХТЛГ, у беременных, у молодых пациентов, при непереносимости контрастного вещества.

Анализ крови и иммунологические исследования

вверх

Анализ крови может быть полезным при идентификации этиологии некоторых форм ЛГ. Клинический, биохимический тесты и оценка тиреоидной функции должны выполняться всем больным. Обнаружение патологических печеночных проб может быть обусловлено повышенным внутрипеченочным давлением, заболеванием печени либо следствием терапии антагонистами рецепторов эндотелина. При этом в обязательном порядке должно проводиться серологическое исследование на вирусные гепатиты.

Серологические исследования осуществляются для диагностики гепатитов, ВИЧ-инфекции и коллагенозов. Около 40 % пациентов с идиопатической ЛАГ имеют повышенный уровень антинуклеарных антител в низком титре (1:80). У лиц с системным склерозом наблюдается высокая распространенность ЛАГ. Для ограниченной склеродермии характерно обнаружение антинуклеарных антител, включая антицентромерные и антитела к двухспиральной ДНК, анти-Ro антитела, U3-RNP-антитела, B23 и U1-RNP-антитела. Диффузная склеродермия чаще ассоциирована с идентификацией U3-RNP-антител. У больных системной красной волчанкой выявляются антитела к кардиолипину. Пациенты с ХТЛГ должны подвергаться скринингу на тромбофилию, включающему определение антифосфолипидных антител, антител к кардиолипину и волчаночного антикоагулянта.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

вверх

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости проводится для идентификации клинических синдромов, ассоциированных с ЛАГ. Портальная гипертензия может быть достоверно подтверждена или исключена посредством измерения градиента печеночного венозного давления.

Катетеризация правых отделов сердца и вазореактивный тест

вверх

Катетеризация правых отделов сердца необходима для подтверждения диагноза ЛАГ и ХТЛГ, оценки тяжести гемодинамических нарушений и проведения вазореактивного теста у ряда пациентов. Она является технически сложной процедурой и должна осуществляться в специализированных центрах.

Рекомендации по катетеризации правых отделов сердца

1. Катетеризация правых отделов сердца рекомендована для подтверждения диагноза ЛАГ (группа 1) и принятия решения о дальнейшем лечении (КР I, УД С).

2. Катетеризацию правых отделов сердца пациентам с ЛГ следует выполнять в специализированных центрах, так как она является технически сложной и может повлечь за собой серьезные осложнения (КР I, УД В).

3. Необходимость выполнения катетеризации правых отделов сердца должна быть рассмотрена у лиц с ЛАГ (группа 1) для оценки эффективности медикаментозного лечения (КР IIa, УД С).

4. Проведение катетеризации правых отделов сердца показано больным с врожденными кардиальными шунтами для принятия решения о необходимости их коррекции (КР I, УД С).

5. Выполнение катетеризации правых отделов сердца рекомендовано пациентам с ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца (группа 2) либо легочной патологии (группа 3), если принимается решение о необходимости трансплантации органа (КР I, УД С).

6. В случаях, когда нельзя говорить о достоверности измерения ДЗЛА, должна рассматриваться необходимость катетеризации левых отделов сердца с целью измерения конечного диастолического давления ЛЖ (КР IIa, УД С).

7. Необходимость выполнения катетеризации правых отделов сердца может быть рассмотрена у пациентов с предполагаемой ЛГ и патологией левых отделов сердца или легочной патологией для дифференциальной диагностики и принятия решения о тактике лечения (КР IIb, УД С).

8. Катетеризация правых отделов сердца показана лицам с ХТЛГ (группа 4) для подтверждения диагноза и принятия решения о тактике лечения (КР I, УД С).

Рекомендации по выполнению вазореактивного теста

1. Проведение вазореактивного теста допустимо только в высокоспециализированных центрах (КР I, УД С).

2. Выполнение вазореактивного теста рекомендовано пациентам с идиопатической ЛАГ, наследственной или обусловленной медикаментами, для идентификации лиц, нуждающихся в лечении высокими дозами блокаторов кальциевых каналов (БКК) (КР I, УД С).

3. Вазореактивный тест считается положительным при снижении срЛАД ≥ 10 мм рт. ст. с достижением абсолютного его значения ≤ 40 мм рт. ст. и увеличения или отсутствия изменений сердечного выброса (КР I, УД С).

4. Выполнение вазореактивного теста рекомендовано с использованием оксида азота (КР I, УД С).

5. В качестве альтернативы при проведении вазореактивного теста:

  • рекомендовано внутривенное введение эпопростенола (КР I, УД С);
  • должно рассматриваться применение аденозина (КР IIa, УД С);
  • могут быть рекомендованы ингаляции илопроста (КР IIb, УД С).

6. Пероральное или внутривенное введение БКК во время проведения вазореактивного теста не рекомендовано (КР III, УД С).

7. Выполнение вазореактивного теста с целью идентификации лиц, нуждающихся в лечении высокими дозами БКК, не показано пациентам с ЛГ групп 2, 3, 4, 5 и ЛАГ, за исключением ЛАГ идиопатической, наследственной и ассоциированной с приемом медикаментов (КР III, УД С).

Рекомендации по диагностике ЛГ

1. ЭхоКГ рекомендована в качестве неинвазивного диагностического исследования первой линии при подозрении на ЛГ (КР I, УД С).

2. Вентиляционно-перфузионное или перфузионное сканирование легких необходимо проводить пациентам с ЛГ неясной этиологии для исключения ХТЛГ (КР I, УД С).

3. Контрастная КТ-ангиопульмонография рекомендована в качестве обследования пациентам с ХТЛГ (КР I, УД С).

4. Клинический, биохимический анализ крови, исследование тиреоидной функции, тест на ВИЧ, иммунологические исследования показаны всем лицам с ЛАГ для выявления сопутствующих заболеваний (КР I, УД С).

5. УЗИ органов брюшной полости следует проводить пациентам для выявления наличия портальной гипертензии (КР I, УД С).

6. Исследование функции легких с определением диффузионной способности для окиси углерода рекомендовано больным ЛГ при первичном обследовании (КР I, УД С).

7. Необходимость выполнения КТ легких с высоким разрешением должна быть рассмотрена для всех пациентов с ЛГ (КР IIa, УД С).

8. Ангиография легких рекомендована в качестве обследования больным ХТЛГ (КР IIa, УД С).

9. Открытая или торакоскопическая биопсия легкого не рекомендована лицам с ЛАГ (КР III, УД С).

Легочная артериальная гипертензия (группа 1)

вверх

Оценка степени тяжести

Клинические параметры остаются ключевыми при оценке состояния пациентов с ЛГ, так как именно они определяют степень тяжести заболевания, его динамику или стабильность. Изучение истории болезни помогает оценить толерантность к физическим нагрузкам, выявить наличие боли в области грудной клетки, аритмий, кровохарканья, синкопальных состояний, а также определить приверженность к терапии. При физикальном обследовании определяют наличие периферического или центрального цианоза, отеков, асцита и плеврального выпота, оценивают артериальное давление, частоту и ритм сердечных сокращений.

Функциональная классификация больных ЛГ по ВОЗ остается одним из важнейших предикторов их выживаемости. Ухудшение функционального класса – один из самых неблагоприятных показателей прогрессирования заболевания и требует выявления его причин. При этом толерантность к физическим нагрузкам оценивают с помощью теста с 6-минутной ходьбой и кардиопульмональных нагрузочных тестов.

В специализированных центрах по ЛГ настоятельно рекомендуют регулярно обследовать пациентов с ЛАГ. Наиболее важные вопросы, которые должны рассматриваться на каждом визите:

  • есть ли какие-либо доказательства клинического ухудшения состояния пациента после последнего визита?
  • если это так, то клиническое ухудшение вызвано прогрессированием ЛГ или сопутствующим заболеванием?
  • функция ПЖ является стабильной и достаточной?
  • текущее состояние больного соответствует благоприятному долгосрочному прогнозу, т.е. отвечает ли его состояние критериям низкого риска?

В таблице 7 отображены параметры, используемые для прогнозирования риска при ЛАГ. Не все из них следует оценивать при каждом визите. Тем не менее основная программа должна включать определение функционального класса, выполнение одного из нагрузочных тестов, оценку функции ПЖ. Степень риска должна определяться индивидуально с учетом таких факторов, как скорость прогрессирования заболевания, наличие или отсутствие признаков недостаточности ПЖ или обмороков, а также сопутствующие заболевания, возраст, пол и фоновая терапия.

Рекомендуемые методы обследования и сроки динамического наблюдения за пациентами с ЛАГ представлены в таблице 8.

Рекомендации по оценке степени тяжести ЛАГ и клинического ответа на терапию

1. У пациентов с ЛАГ рекомендуется оценивать степень тяжести состояния по результатам клинического обследования, нагрузочных тестов, биохимических маркеров, ЭхоКГ и гемодинамических изменений (табл. 7, 8) (КР I, УД С).

2. У стабильных больных регулярную оценку состояния необходимо проводить каждые 3-6 мес (табл. 8) (КР I, УД С).

3. У лиц с ЛАГ достижение/удержание профиля низкого риска (табл. 7) рекомендуется рассматривать как адекватный ответ на лечение (КР I, УД С).

4. Для большинства больных ЛАГ достижение/удержание профиля риска средней степени (табл. 7) следует расценивать как неадекватный ответ на лечение (КР IIa, УД С).

Лечение

вверх

Основная цель терапии пациентов с ЛАГ заключается в достижении низкой степени риска (табл. 7), при этом тактика лечения включает три основных этапа.

Первый этап состоит из общих подходов (организация физических тренировок и реабилитации, контроль беременности и постменопаузной гормональной терапии, обеспечение безопасности оперативных вмешательств, профилактика инфекций, организация психосоциальной поддержки, повышение приверженности к лечению, генетическое консультирование), поддерживающей терапии (пероральные антикоагулянты, диуретики, О2, дигоксин), направления в специализированные центры и проведения вазореактивного теста.

Второй этап – начальная терапия высокими дозами БКК у вазореактивных пациентов или же препаратами, применяемыми при ЛАГ у невазореактивных пациентов, в соответствии с прогностическим риском (табл. 7).

Таблица 7. Оценка риска при ЛАГ

Факторы, определяющие прогноз (однолетнюю смертность)*

Низкий риск < 5 %

Средняя степень риска 5-10 %

Высокий риск 10 %

Клинические признаки недостаточности ПЖ

Отсутствуют

Отсутствуют

Присутствуют

Прогрессирование симптомов

Нет

Медленное

Быстрое

Синкопальные состояния

Нет

Редкие обмороки

Повторные обмороки

Функциональный класс по ВОЗ

I, II

III

IV

Тест с 6-минутной ходьбой

> 440 м

165-440 м

< 165 м

Кардиопульмональные тесты с физической нагрузкой

Пиковое потребление кислорода > 15 мл/мин/кг (> 65 %)

VE/VCO2 < 36

Пиковое потребление кислорода 11-15 мл/мин/кг (35-65 %)

VE/VCO2 36-44,9

Пиковое потребление кислорода < 11 мл/мин/кг (< 35 %)

VE/VCO2 ≥ 45

Уровень NT-proBNP в плазме крови

BNP < 50 нг/л

NT-proBNP < 300 нг/л

BNP 50-300 нг/л

NT-proBNP 300-1400 нг/л

BNP > 300 нг/л

NT-proBNP > 1400 нг/л

Методы визуализации (ЭхоКГ, МРТ)

Площадь ПП < 18 см2

нет перикардиального выпота

Площадь ПП 18-26 см2

нет или минимальный перикардиальный выпот

Площадь ПП > 26 см2

перикардиальный выпот

Гемодинамика

Давление в ПП < 8 мм рт. ст.

СИ ≥ 2,5 л/мин/м²

SvO2 > 65 %

Давление в ПП 8-14 мм рт. ст.

СИ 2,0-2,4 л/мин/м²

SvO2 60-65 %

Давление в ПП > 14 мм рт. ст.

СИ < 2,0 л/мин/м²

SvO2 < 60 %

Примечания. *Большинство предложенных данных основаны на мнении экспертов; СИ – сердечный индекс; BNP – мозговой натрийуретический пептид; NT-proBNP – N-терминальный предшественник мозгового натрийуретического пептида; SvO2 – смешанная венозная сатурация кислорода; VE/VCO2 – вентиляционный эквивалент для диоксида углерода.

 

Третий этап связан с оценкой ответа на начальную терапию; в случае неадекватного ответа предлагается рассмотреть применение комбинированной терапии препаратами с доказанной эффективностью и выполнение трансплантации легких.

Таблица 8. Предлагаемые методы оценки и сроки динамического наблюдения за пациентами с ЛАГ


Исходно

Каждые

3-6 меса

Каждые

6-12 меса

Через 3-6 мес послекорректировки терапииа

В случае клинического ухудшения

Медицинская оценка и определение функционального класса

+

+

+

+

+

ЭКГ

+

+

+

+

+

Тест с 6-минутной ходьбой/шкала Борга

+

+

+

+

+

Кардиопульмональные тесты с физической нагрузкой

+

 

+

 

+

ЭхоКГ

+

 

+

+

+

Основные лабораторные параметрыб

+

+

+

+

+

Развернутые лабораторные данныев

+

 

+

 

+

Газовый состав кровиг

+

 

+

+

+

Катетеризация правых отделов сердцаг

+

 

+

+

+

Примечания. аПромежутки времени с учетом потребности пациентов;
б
в основные лабораторные параметры входят общий анализ крови, международное нормализованное отношение (у больных, получающих антагонисты витамина К), уровень сывороточного креатинина, натрия, калия, аланинаспартатаминотрансферазы (у пациентов, получающих антагонисты рецепторов эндотелина), билирубина, BNP и NT-proBNP;
в
развернутая лабораторная оценка включает уровни тиреотропного гормона, тропонина, мочевой кислоты, железа и др. (в соответствии с индивидуальными потребностями пациента);
г
из артериальной или артериализованной капиллярной крови; возможна замена периферической сатурацией кислорода у стабильных больных или в случае невозможности анализа газового состава крови.

 

Рекомендации по общим подходам

1. Пациенткам с ЛАГ рекомендуется избегать беременности (КР I, УД С).

2. Показано проведение иммунизации больных ЛАГ против гриппа и пневмококковой инфекции (КР I, УД С).

3. Лицам с ЛАГ рекомендуется психологическая поддержка (КР I, УД С).

4. У физически ослабленных пациентов с ЛАГ, получающих медикаментозное лечение, следует рассмотреть возможность проведения физических тренировок под контролем специалиста (КР IIa, УД В).

5. Необходимо рассматривать назначение оксигенотерапии во время полетов больным с III и IV функциональными классами по ВОЗ и тем, у кого давление О2 в артериальной крови < 8 кПа (60 мм рт. ст.) (КР IIa, УД С).

6. При плановых хирургических вмешательствах рекомендуется использование (по возможности) эпидуральной анестезии, а не общего наркоза (КР IIa, УД С).

7. Чрезмерные физические нагрузки, приводящие к ухудшению симптомов, больным ЛАГ не рекомендованы (КР III, УД С).

Рекомендации по поддерживающей терапии

1. При ЛАГ терапия диуретиками рекомендована пациентам с признаками недостаточности ПЖ и симптомами задержки жидкости (КР I, УД С).

2. Длительная оксигенотерапия показана больным ЛАГ при постоянном давлении О2 в артериальной крови < 8 кПа (60 мм рт. ст.) (КР I, УД С).

3. Применение пероральных антикоагулянтов может быть рассмотрено у лиц с идиопатической ЛАГ, наследственной и ЛАГ вследствие использования анорексигенных средств (КР IIb, УД С).

4. У больных ЛАГ может быть рассмотрена необходимость коррекции анемии и/или железодефицитных состояний (КР IIb, УД С).

5. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина 2, β-адреноблокаторов и ивабрадина не рекомендуется у пациентов с ЛАГ, если нет потребности, например при отсутствии сопутствующих заболеваний (высокое артериальное давление, ишемическая болезнь сердца или левожелудочковая сердечная недостаточность) (КР III, УД С).

Специфическая лекарственная терапия

вверх

БКК

Установлено, что лишь небольшое число пациентов с идиопатической ЛАГ демонстрируют хороший ответ на острое тестирование вазодилататорами. К числу рекомендованных БКК для лечения ЛГ в настоящее время относят нифедипин, дилтиазем и амлодипин. Выбор препарата определяется исходной частотой сердечных сокращений. Пациентам с брадикардией в покое следует рекомендовать дигидропиридины, при относительной тахикардии – дилтиазем. Суточные дозы этих лекарственных средств достаточно высокие: 120-240 мг нифедипина, 240-720 мг дилтиазема и до 20 мг амлодипина. Дозы препаратов титруют в течение нескольких недель до максимально переносимых.

Терапию БКК следует начинать под строгим контролем гемодинамики, поскольку повышение их дозы может вызвать системную гипотонию. Если назначение БКК не сопровождается адекватным ответом, можно рассмотреть дополнительную терапию ЛАГ. Пациентам, которым не были произведены пробы для определения вазореактивности легочных сосудов или при отрицательном ответе, лечение БКК не показано.

Рекомендации по терапии БКК приведены в таблице 9.

Таблица 9. Рекомендации по назначению БКК больным, ответившим на острый вазореактивный тест

Рекомендации

КР

УД

Высокие дозы БКК следует назначать пациентам с идиопатической, наследственной и лекарственно-индуцированной ЛАГ, которые ответили на острый вазореактивный тест

I

С

Лицам с идиопатической, наследственной и лекарственно-индуцированной ЛАГ, получающим высокие дозы БКК, рекомендовано тщательное наблюдение с оценкой эффективности и безопасности терапии через 3-4 мес лечения (включая проведение катетеризации правых отделов сердца)

I

С

Продолжать терапию высокими дозами БКК необходимо больным идиопатической, наследственной и лекарственно-индуцированной ЛАГ и I-II функциональным классом, которые достигли значительного гемодинамического улучшения

I

С

Начинать специфическую терапию ЛАГ рекомендуется пациентам III или IV функционального класса или больным, у которых не отмечается гемодинамического улучшения на фоне лечения высокими дозами БКК

I

С

Высокие дозы БКК не показаны лицам, которым не были произведены пробы для определения вазореактивности легочных сосудов или получившим отрицательный ответ, если стандартные дозы не назначены по другим показаниям (например феномен Рейно)

III

C

 

Антагонисты рецепторов эндотелина

Эндотелин-1 – пептид эндотелиального происхождения с мощными вазоконстрикторными и митогенными свойствами в отношении гладкомышечных клеток. Исследования экспрессии эндотелина-1 в легочной ткани подтверждают его роль в патогенезе ЛАГ, однако не установлено, является ли увеличенная продукция эндотелина-1 причиной или следствием ЛАГ. Активация системы эндотелина у больных ЛАГ служит основанием для использования антагонистов рецепторов, блокирующих его.

Амбризентан (антагонист рецепторов эндотелина типа А) продемонстрировал эффективность и безопасность в лечении ЛАГ у взрослых. Его использование ассоциировалось с нарушением функции печени в 0,8-3 % случаев, при этом повышения частоты периферических отеков не выявлено.

Бозентан является пероральным антагонистом рецепторов эндотелина А и В и первой синтезированной молекулой этого класса препаратов. У больных ЛАГ бозентан улучшает толерантность к физической нагрузке, функциональный класс, гемодинамические и ЭхоКГ-параметры. У 10 % лиц при назначении максимальной суточной дозы бозентана регистрировалось повышение уровня трансаминаз, при этом отмена препарата приводила к их нормализации.

Мацитентан – новый антагонист рецепторов эндотелина двойного действия. Прием мацитентана в дозе 3-10 мг/сут снижает смертность, необходимость предсердной септостомии, трансплантации легких, внутривенного или подкожного введения простаноидов, риск декомпенсации у больных ЛАГ и увеличивает их толерантность к физической нагрузке. Наиболее частый побочный эффект препарата – анемия (4,3 %).

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) 5-го типа и стимуляторы гуанилатциклазы

Силденафил является мощным селективным ингибитором цГМФ-зависимой ФДЭ 5-го типа. К настоящему времени уже накоплены данные, демонстрирующие хорошую эффективность силденафила у больных ЛАГ различной этиологии, проявляющуюся в улучшении гемодинамики и толерантности к физической нагрузке пациентов. Описаны редкие побочные эффекты препарата, преимущественно обусловленные вазодилатацией: головная боль, заложенность носа, приливы, носовые кровотечения.

Тадалафил также является селективным ингибитором ФДЭ 5-го типа. Результаты клинического исследования, включавшего 406 пациентов, страдающих ЛАГ и получающих 2,5; 10; 20 или 40 мг тадалафила 1 раз в сутки, продемонстрировали благоприятное влияние препарата на показатели гемодинамики и толерантность к физической нагрузке больных. При этом профиль побочных эффектов тадалафила был схож с таковым у силденафила.

Варденафил представляет собой селективный ингибитор ФДЭ 5-го типа, который назначается дважды в день. В дозе 10 мг/сут препарат заметно улучшал показатели гемодинамики и толерантность к физической нагрузке больных ЛАГ, а профиль его побочных эффектов схож с силденафилом.

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы и усиливает синтез сигнальной молекулы цГМФ. Он обладает антипролиферативными и антиремоделирующими свойствами. На фоне его приема в дозе 2,5 мг 3 раза в сутки у лиц с ЛАГ улучшается гемодинамика и возрастает толерантность к физическим нагрузкам. Среди побочных эффектов препарата следует отметить обмороки, а комбинация риоцигуата и ингибиторов ФДЭ 5-го типа противопоказана.

Аналоги простациклина и агонисты рецепторов простациклина

Как известно, простациклин вырабатывается преимущественно эндотелиальными клетками и вызывает мощную вазодилатацию. Он является сильным эндогенным ингибитором агрегации тромбоцитов и, по-видимому, обладает как цитопротективными, так и антипролиферативными свойствами. При ЛАГ нарушается метаболизм простациклина в виде снижения экспрессии простациклин-синтетазы в легочных артериях и уменьшения экскреции его метаболитов с мочой. Пока неясно, является нарушение регуляции метаболизма простациклина причиной или следствием ЛГ.

Берапрост – первый химически стабильный аналог простациклина, активный при пероральном приеме. Результаты его исследования продемонстрировали увеличение переносимости физических нагрузок у больных идиопатической ЛАГ через 3-6 мес, однако гемодинамических улучшений выявлено не было. Наиболее частые побочные эффекты препарата – головная боль, приливы, боль в челюсти и диарея.

Эпопростенол является стабильным лиофилизированным препаратом и вводится внутривенно. В кровотоке он быстро (через 3-5 мин) метаболизируется. Препарат сохраняет стабильное состояние при комнатной температуре только около 8 ч, поэтому его необходимо вводить непрерывно с помощью инфузионной помпы и постоянного катетера. Эпопростенол улучшает клиническое состояние больных, переносимость физических нагрузок и гемодинамику, является единственным лекарственным средством, которое, по данным рандомизированных исследований, улучшает выживаемость пациентов с идиопатической ЛАГ. Недавно опубликованные результаты метаанализа показали, что на фоне терапии эпопростенолом риск общей смертности снижается на 70 %. Длительное лечение эпопростенолом начинается с дозы 2-4 нг/кг/мин, которая повышается со скоростью, зависящей от развития побочных эффектов (покраснение кожи, головная боль, диарея, боль в ногах). Оптимальная доза варьируется от 20 до 40 нг/кг/мин. Серьезные побочные эффекты зачастую связаны с системой доставки лекарства, а именно с несостоятельностью помпы, с местной инфекцией, закупоркой катетера и сепсисом. Следует избегать резкого прекращения инфузии эпопростенола, так как у некоторых больных это может вызвать синдром отмены в виде утяжеления клинической картины ЛАГ и даже летального исхода.

Илопрост представляет собой химически стабильный аналог простациклина в форме для внутривенного, перорального и ингаляционного введения. Ингаляционный илопрост оценивался в исследовании, в котором его ингаляции (6-9 раз в день, 2,5-5 мкг на 1 ингаляцию, медиана дозы 30 мкг/сут) сравнивали с ингаляциями плацебо у пациентов с ЛАГ и ХТЛГ. Исследование показало увеличение переносимости физических нагрузок и улучшение клинического состояния у них, а также снижение ЛСС. Результаты второго исследования с участием 60 больных, принимающих бозентан, продемонстрировали увеличение переносимости физических нагрузок в той группе лиц, в которой к лечению был добавлен илопрост. Ингаляционный илопрост в целом переносится хорошо, однако могут отмечаться боль в челюсти и покраснение кожных покровов. Непрерывное внутривенное введение илопроста в небольших группах больных ЛАГ и ХТЛГ оказалось так же эффективным, как и эпопростенола. Побочные эффекты перорального илопроста пока не изучены.

Трепростинил является трициклическим бензидиновым производным эпопростенола, позволяющим вводить его в физиологическом растворе при температуре окружающего воздуха как внутривенно, так и подкожно. Подкожное введение можно осуществлять микроинфузионной помпой и подкожными микрокатетерами. Эффективность непрерывного введения трепростинила при ЛАГ исследовалась в рандомизированном контролируемом исследовании с участием больных ЛАГ, у которых было получено улучшение толерантности к физическим нагрузкам, гемодинамических показателей и клинического состояния пациентов. Наибольшее увеличение переносимости к физическим нагрузкам получено у лиц с наиболее тяжелым исходным состоянием. Очень частым побочным эффектом препарата является боль в месте введения, что становится причиной прекращения лечения в 8 % случаев и ограничивает повышение дозы еще у части больных. Подкожный путь введения трепростинила осуществляется в начальной дозе 1-2 нг/кг/мин с ее последующим повышением до 20-80 нг/кг/мин.

Селексипаг – пероральный селективный агонист простациклиновых рецепторов типа IP. В пилотном рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с ЛАГ, стабильно получающих антагонисты рецепторов эндотелина и/или ингибиторы ФДЭ 5-го типа, при назначении селексипага ЛСС снизилось через 17 нед. В третьей фазе клинического исследования, включавшего 1156 больных, было показано, что этот препарат отдельно или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина и/или ингибиторами ФДЭ 5-го типа, приводил к улучшению их состояния и снижению смертности на 40 %.

Рекомендации по эффективности специфической монотерапии ЛАГ приведены в таблице 10.

Таблица 10. Рекомендации по эффективности монотерапии препаратами, использующимися в лечении ЛАГ (группа 1) согласно функциональным классам по ВОЗ

Рекомендации

II ФК ВОЗ

III ФК ВОЗ

IV ФК ВОЗ

КР

УД

КР

УД

КР

УД

БКК

I

Са

I

Са

-

-

Антагонисты рецепторов эндотелина

Амбризентан

I

А

I

А

IIb

С

Бозентан

I

А

I

А

IIb

С

Мацитентанb

I

В

I

В

IIb

С

Ингибиторы ФДЭ 5-го типа

Силденафил

I

А

I

А

IIb

С

Тадалафил

I

В

I

В

IIb

С

Варденафилd

IIb

В

IIb

В

IIb

С

Стимуляторы гуанилатциклазы (риоцигуат)

I

В

I

В

IIb

С

Аналоги простациклина

Эпопростенол

в/вb

-

-

I

А

I

А

Илопрост

ингаляция

-

-

I

В

IIb

С

в/вd

-

-

IIа

С

IIb

С

Трепростинил

п/к

-

-

I

В

IIа

С

ингаляцияd

-

-

I

В

IIb

С

в/вс

-

-

IIа

С

IIb

С

пероральноd

-

-

IIb

В

-

-

Берапростd

-

-

IIb

В

-

-

Агонисты рецепторов простациклина

Селексипагd

I

В

I

В

-

-

Примечания. ФК – функциональный класс;
а
I ФК только для пациентов с идиопатической, наследственной и лекарственно-индуцированной ЛАГ, которые ответили на острый вазореактивный тест; II ФК – для других состояний, ассоциированных с ЛАГ;
b
время до клинического ухудшения как первичная конечная точка в рандомизированном контролируемом исследовании или препараты, демонстрирующие снижение смертности от всех причин;
c
применяется у лиц, которым не может быть назначена подкожная форма;
d
препараты не одобрены European Medicines Agency на момент публикации данных рекомендаций.

 

Источник: Nazzareno Galie, Marc Humbert, Jean-Luc Vachieryc et al. 2015
ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension // European Heart Journal. – 2016. – Vol. 37. – P. 67-119.

Продолжение следует

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2016 Рік

Зміст випуску 3 (74), 2016

  1. Н.Т. Ватутин, Е.В. Ещенко, Ю.П. Гриценко и др.

  2. Н.Т. Ватутин, А.С. Смирнова, Г.Г. Тарадин и др.

  3. Ю.В. Самойлик, Д.М. Васкул, Є.Ф. Кучерук та ін.

  4. Е.Г. Старостина, М.Н. Володина

  5. Н.Т. Ватутин, Г.Г. Тарадин, А.С. Смирнова и др.