Комплексна нейропротекція при гострому ішемічному інсульті

Основні напрямки боротьби з інсультом

вверх

На теперішній час проблема гострого порушення мозкового кровообігу розглядається як глобальна епідемія. Так, за період 1990-2015 рр. частота розвитку інсульту серед осіб працездатного віку підвищилась на 25 %, причому на 113 % зросла поширеність цієї патології, на 70 % – захворюваність, на 36 % – смертність і на 73 % – інвалідизація пацієнтів. За даними ВООЗ, інсульт залишається другою за частотою причиною смерті (12 % від усіх смертей) і основною причиною інвалідності. Прогнозована смертність від інсульту у світі до 2030 р. становитиме приблизно 7,8 млн осіб. Після перенесеного інсульту третина хворих помирає протягом першого року і ще близько третини назавжди залишається залежною від сторонньої допомоги. З огляду на тяжкі соціально-економічні наслідки інсульту, в більшості розвинутих країн профілактика та лікування гострої цереброваскулярної патології офіційно визнані пріоритетними завданнями охорони здоров’я.

У Гельсинборзькій декларації про стратегію боротьби з інсультом в Європі, прийнятій 2006 р. за участю Європейського бюро ВООЗ і Європейської ради з інсульту, зазначено, що до 2015 р. усі жителі Європи повинні мати доступ до медичної допомоги при інсульті, починаючи від лікування в гострому періоді й закінчуючи реабілітацією та вторинною профілактикою. З метою вирішення питання підвищення рівня охоплення населення спеціалізованою допомогою було обрано шлях організації та розширення мережі інсультних блоків (Stroke Unit).

У розробці стратегій боротьби із цереброваскулярними захворюваннями провідну роль відіграють професійні асоціації та громадські організації, такі як Всесвітня організація боротьби з інсультом (World Stroke Organization, WSO), Американська асоціація інсульту (American Stroke Association, ASA), Європейська організація боротьби з інсультом (European Stroke Organization, ESO), а також національні асоціації фахівців у різних країнах.

У жовтні 2014 р. WSO опублікувала глобальний план дій інсультних служб – Global Stroke Services Action Plan. У цьому документі представлено ключові елементи медичної допомоги, які найбільше впливають на наслідки хвороби. Експерти WSO, підсумувавши результати багаторічної роботи, дійшли висновку, що, незважаючи на ресурсні обмеження, у будь-якій країні й на будь-якому рівні завжди можна вжити заходів щодо оптимізації діагностики, терапії та профілактики інсульту [1].

Одним із напрямків організації своєчасної допомоги при гострому порушенні мозкового кровообігу є навчання пацієнтів вмінню розпізнати симптоми інсульту. Для підвищення рівня поінформованості населення фахівці міжнародних організацій рекомендують запровадження освітніх програм, у яких роз’яснюються основні ознаки інсульту і робиться акцент на тому, що це захворювання потребує невідкладної допомоги [2, 3]. Для координації навчання практикуючих лікарів ESO були створені програми European Master in Stroke Medicine (http://www.donau-uni.ac.at/en/studium/strokemedicine/) і щорічні Stroke Summer Schools (http://www.eso-stroke.org).

Варто зазначити, що за показниками захворюваності на гострі порушення мозкового кровообігу та смертності від інсульту Україна посідає одне з перших місць у Європі. Згідно з даними офіційної статистики, щороку трапляється 100-110 тис. випадків мозкового інсульту (понад третина з них – у пацієнтів працездатного віку). Показник захворюваності на мозковий інсульт на 100 тис. осіб 2015 р. виріс порівняно з попереднім роком з 266,5 до 274,1 випадку. Близько 30-40 % хворих на інсульт помирають упродовж перших 30 днів і до 50 % – протягом першого року від початку захворювання: 20-40 % осіб, що вижили, стають залежними від сторонньої допомоги.

З метою вирішення нагальних питань щодо організації допомоги пацієнтам з цереброваскулярними захворюваннями 2005 р. в нашій державі була створена Всеукраїнська громадська організація «Українська асоціація боротьби з інсультом» (УАБІ). З 2007 р. УАБІ є членом WSO, з 2008 р. – Європейської асоціації захисту пацієнтів, які перенесли інсульт (SAFE), а з 2013 р. – ESO. Протягом усього періоду свого існування ця організація спільно з провідними клінічними центрами України здійснює просвітницьку роботу серед медичних працівників (конференції, конгреси, школи, розробка методичних рекомендацій, протоколів тощо) і пацієнтів (заходи для населення в рамках щорічного (29 жовтня) Всесвітнього дня боротьби з інсультом. Фахівцями УАБІ розроблено освітньо-­профілактичну програму «Стоп інсульт», заходи якої спрямовані на підвищення обізнаності медичної спільноти та пересічних громадян країни щодо питань діагностики, лікування, факторів ризику розвитку інсульту та його профілактики. Також УАБІ реалізує науково-освітні проекти для фахівців охорони здоров’я: «Академія інсульту», «Клуб фахівців тромболізису», «Карпатські читання» та ін. (http://uabi.org.ua/).

Члени УАБІ спільно з фахівцями МОЗ України доклали чимало зусиль до розробки уніфікованих клінічних протоколів медичної допомоги хворим на цереброваскулярні захворювання: «Ішемічний інсульт», «Системний тромболізис при ішемічному інсульті» (наказ МОЗ України від 3 серпня 2012 р. № 602) та «Геморагічний інсульт» (наказ МОЗ України від 17 квітня 2014 р. № 275). Ці документи регламентують усі етапи та види медичної допомоги хворим: екстрену, первинну (догоспітальний етап), спеціалізовану та високоспеціалізовану допомогу, а також медичну реабілітацію. Їхні положення ґрунтуються на передовому світовому досвіді і розроблені за тими самими принципами, за якими надається допомога особам після інсульту у розвинених країнах.

У 2015 р. за ініціативи ESO в Україні започатковано проект ESO EAST. Це п’ятирічна програма ESO зi співробітництва з лікарями країн Східної Європи для оптимізації та впровадження сучасних стандартів допомоги пацієнтам з інсультом. Ключовими пунктами цієї програми є створення реєстрів осіб з інсультом, удосконалення системи інсультних блоків (Stroke Unit).

Патофізіологія гострого ішемічного інсульту

вверх

У структурі загальної захворюваності на мозковий інсульт 80 % припадає на долю ішемічної форми.

Гострий ішемічний інсульт (ГІІ) або інфаркт мозку – це стан, який характеризується раптовим припиненням кровопостачання певної зони мозку, що призводить до втрати відповідних функцій.

Розрізняють декілька критичних рівнів зниження кровопостачання, після досягнення яких настають зміни в структурі нервової тканини:

• < 55 мл/100 г/хв – інгібування синтезу білків;
• < 35 мл/100 г/хв – стимуляція анаеробного гліколізу, лактатацидоз, цитотоксичний набряк;
• < 25 мл/100 г/хв – викид нейротрансмітерів, порушення іонного обміну, деполяризація мембран, порушення енергетичного метаболізму;
• < 15 мл/100 г/хв – декомпенсація анаеробного гліколізу, активація каспаз і лізосомальних ферментів.

Тяжкість і оборотність ушкодження мозку безпосередньо залежать від тривалості ішемії (рисунок). При тривалому зниженні церебральної перфузії < 15 мл/100 г/хв розвивається необоротне ушкодження – некроз тканини головного мозку. Ділянка мозку з найбільш вираженим зниженням кровотоку (< 10 мл/100 г/хв) виявляється необоротно пошкодженою протягом 5 хв (зона ядра інфаркту мозку). Упродовж декількох годин цю зону оточує ішемізована (15-55 мл/100 г/хв) тканина – зона пенумбри («ішемічної напівтіні»), в якій ще збережений енергетичний метаболізм, а виявляються лише функціональні зміни нейронів з наростаючим зниженням електричної активності. Нейрони у ділянці пенумбри стають чутливими до будь- якого подальшого зниження перфузійного тиску (внаслідок вторинної гіповолемії після невиправданої дегідратації або некоректної гіпотензивної терапії). За рахунок цих клітин може відбуватися або поступове збільшення розмірів інфаркту, або зменшення вторинного пошкодження головного мозку. При своєчасному відновленні перфузії (до 4,5-6 год після дебюту інсульту) функція нервових клітин в зоні пенумбри може відновитися, при надто тривалому порушенні кровопостачання клітини в зоні «ішемічної напівтіні» гинуть.

Зниження мозкової перфузії призводить до обмеженого надходження до мозку кисню та глюкози. Гіпоглікемія зумовлює активацію гліколізу і відповідно зменшення утворення в мозку АТФ. Нервові клітини втрачають калій, накопичують іони натрію та воду – виникає цитотоксичний набряк тканини мозку. Разом із набуханням клітин за умов збереження хоча б мінімального рівня кровотоку (характерно для пенумбри) та непо­шкодженого гематоенцефалічного бар’єра виникає іонний набряк. Його суть полягає в тому, що переміщення натрію та хлору в клітину спричиняє дефіцит цих іонів у позаклітинному середовищі. Для встановлення рівноваги іони натрію і хлору надходять з кровоносних судин, «тягнучи» за собою воду [4]. Через 4-6 год в результаті пошкодження елементів гематоенцефалічного бар’єра велика кількість рідини прямує в позаклітинний простір, і розвивається вазогенний набряк. Свого піку він досягає на 2-4-ту добу. Вазогенний набряк у свою чергу ще більше погіршує перфузію та може провокувати дислокацію мозку [5].

Деполяризація мембран стимулює викид великої кількості збуджуючого медіатора глутамату, для зворотного захоплення якого у клітині недостатньо енергії через брак тканинного АТФ. Надлишок глутамату призводить до так званої глутаматної екзайтотоксичності, що проявляється відкриттям кальцієвих каналів, масивним надходженням іонів кальцію всередину нейронів і виникненням кальцій-індукованої екзайтотоксичності. Надлишкове накопичення в клітинах мозку кальцію призводить до підсилення окислювальних процесів, надмірного синтезу оксиду азоту, продукції вільних радикалів, тобто виникнення оксидантного стресу. Взаємодія надлишкового внутрішньоклітинного кальцію з оксидом азоту та ензимами спричиняє активацію фосфоліпази. У результаті цього відбувається ушкодження жирового шару клітинної мембрани, основу якого становлять фосфоліпіди; утворення арахідонової кислоти з подальшим її перетворенням в ейкозаноїди (простагландини, простацикліни, тромбоксан та лейкотрієни). Крім того, внаслідок активації ішемією глії виникає вторинний локальний запальний процес, що підсилює проникливість гематоенцефалічного бар’єра. Він досягає максимуму через 12-36 год. Усі описані процеси призводять до ослаблення захисних систем, руйнування клітинних структур (ДНК, білків, жирів), активації апоптозу та незворотного ураження нейронів мозку. Отже, формування зони інфаркту мозку відбувається шляхом некротичної загибелі клітин у перші хвилини його розвитку та відстроченим розвитком апоптозу в наступні 3-48 год [6].

Клінічні прояви гострого ішемічного інсульту

вверх

Класифікація гострих ішемічних порушень мозкового кровообігу, що ґрунтується на урахуванні механізму їх розвитку, передбачає виділення таких підтипів ішемічного інсульту: атеротромботичний, кардіоемболічний, гемодинамічний, лакунарний, гемореологічний (гемореологічної оклюзії).

Атеротромботичний інсульт, включаючи артеріо-­артеріальну емболію, виникає на фоні атеросклерозу церебральних артерій великого чи середнього діаметра. Цей тип інсульту розвивається ступінчасто, з наростанням симптоматики протягом декількох годин або діб, часто дебютує уві сні. Нерідко атеротромботичному інсульту передують транзиторні ішемічні атаки. Розміри вогнища ішемічного пошкодження варіюються.

Кардіоемболічний інсульт становить близько чверті всіх випадків ішемічного інсульту. Виникає при повній або частковій закупорці емболом артерії мозку. Розвивається зазвичай раптово, без будь-яких провісників, можлива втрата свідомості. У дебюті захворювання найбільш виражений неврологічний дефіцит. Найчастіше інсульт локалізується в зоні кровопостачання середньої мозкової артерії, розмір вогнища ішемічного пошкодження середній або великий, характерним є геморагічний компонент. В анамнезі можливі тромбоемболії інших органів.

Гемодинамічний інсульт зумовлений факторами, пов’язаними з системним кровообігом, зниженням артеріального тиску (фізіологічним, наприклад під час сну; ортостатичною, ятрогенною артеріальною гіпотензією, гіповолемією) або зменшенням хвилинного обсягу серця (внаслідок ішемії міокарда, вираженої брадикардії тощо). Початок інсульту може бути раптовим або ступінчастим, в спокої або в активному стані пацієнта. Розміри інфарктів є різними, локалізація зазвичай в зоні суміжного кровопостачання (коркова, перивентрикулярна тощо). Гемодинамічні інсульти виникають на фоні патології екстра- та/або інтракраніальних артерій (атеросклероз, септальні стенози артерій, аномалії судинної системи мозку).

Лакунарний інсульт – особлива форма гострого порушення мозкового кровообігу на фоні артеріальної гіпертензії, зумовленої первинним ураженням пенетруючих (проникних) артерій. Характеризується розвитком дрібних вогнищ некрозу в глибоких відділах мозку. Розміри вогнищ не перевищують 1,5 см. До розвитку цього інсульту призводять процеси, які супроводжують артеріальну гіпертензію і спричиняють облітерацію дрібних артерій: плазморагії з набряком стінок судин, розвитком фібриноїдного некрозу, вираженого мікрогіалінозу артерій. Лакунарний інсульт здебільшого локалізується в глибоких відділах півкуль мозку, зокрема в семіовальному центрі, підкіркових вузлах, таламусі, внутрішній капсулі, білій речовині мозочка. Розвивається поступово, протягом декількох годин.

Інсульт за типом гемореологічної мікрооклюзії (гемореологічний) виникає внаслідок мікро­оклюзії за наявності виражених порушень фізико-­хімічних і реологічних властивостей крові. Серед механізмів його розвитку значну роль відіграють мікроемболії, що утворюються конгломератами формених елементів крові – еритроцитів і тромбоцитів. Характеризується поступовим розвитком осередкових симптомів протягом декількох годин або 2-3 діб. Оскільки тромбоцитарні емболи досить крихкі, вони легко піддаються дезагрегації, розпаду або лізису, що зумовлює оборотний розвиток неврологічного дефіциту (повний або частковий) – від 2 до 21 доби. Відносно легкий перебіг захворювання пояснюється невеликою за розміром величиною осередків ішемії (1 х 2,5 см). Гемореологічний підтип ішемічного інсульту визначається у разі відсутності системної судинної (атеросклероз, артеріальна гіпертензія, хвороби серця), а також гематологічної (поліцитемія, тромбоцитози, коагулопатії, антифосфоліпідний синдром) патології.

Характерними рисами ГІІ є відносно поступовий розвиток симптомів (окрім випадків кардіогенних емболій), переважання вогнищевих неврологічних ознак над загальномозковими, здебільшого збережена свідомість, відсутність менінгеальних знаків. У разі великих осередків ураження, прогресуванні набряку мозку можуть спостерігатись розлади свідомості.

Клінічна неврологічна симптоматика залежить від ураженого судинного басейну. Передня мозкова артерія живить кору парасагітальної зони, включно з ділянками передньої та задньої центральних звивин, а також центри сечовипускання та дефекації. Закупорка проявляється спастичним парезом та порушенням чутливості у протилежній нозі, з одночасними розладами сечовипускання центрального типу, або гемісиндромом, але з переважним ураженням ноги. Також можуть мати місце атаксія (лобова), транскортикальна дисфазія (домінантна півкуля), психічні розлади (апатія чи розгальмованість, ейфорія).

Середня мозкова артерія живить більшу частину кори півкулі та підкіркової білої і сірої речовини (базальні ганглії, внутрішня капсула). Закупорка цієї артерії найчастіше призводить до комплексу порушень, таких як: контралатеральний геміпарез або геміплегія, що переважає в руці; гемігіпестезія; гомонімна контралатеральна геміанопсія та контралатеральний парез погляду (парез погляду у протилежний від вогнища бік і тому хворий «дивиться» на вогнище ураження). Комбінація та виразність симптомів можуть бути різними, в залежності від розмірів ішемії та збереженості колатерального кровообігу. При ураженні домінантної півкулі приєднуються розлади мови – афазії: моторна, сенсорна, амнестична або тотальна.

Задня мозкова артерія живить потиличну частку мозку і медіобазальні відділи скроневої частки. Її пенетруючі гілки від проксимальних відділів артерії доходять до зорового горба та внутрішньої капсули. Закупорка артерії може призвести до синдрому, що нагадує закупорку середньої мозкової артерії (контралатеральні гемісиндроми). Оклюзія дистального відділу проявляється контралатеральною геміанопсією. Ураження домінантної півкулі може супроводжуватись нейропсихологічним дефіцитом: алексія без аграфії, синдром Герстмана (аграфія, акалькулія, пальцева агнозія і порушення розпізнавання правого-­лівого боку), транскортикальна сенсорна дисфазія, кольорова агнозія. Ураження субдомінантної гемісфери включає порушення просторової орієнтації, анозогнозію та феномен ігнорування протилежного боку (простору та тіла – unilateral spatial neglect). Двобічна закупорка призводить до кіркової сліпоти (зі збереженням реакції зіниць на світло – синдром Антона), відсутності усвідомлення дефекту зору, що часто супроводжується грубими порушеннями пам’яті (двобічне ураження таламусів та медіобазальних скроневих часток).

Базилярна артерія живить стовбур мозку, мозочок та півкулі мозку (задні мозкові артерії). Тромбоз базилярної артерії супроводжується тяжким головним болем, запамороченням, блювотою, розладами свідомості та тетраплегією з грубими псевдобульбарними та бульбарними розладами, епілептичними нападами. Може виникати так званий синдром замкнутої людини, коли на фоні тетраплегії та паралічу м’язів обличчя і глотки зберігається свідомість і лише можливість вертикального погляду. Закупорки окремих гілок основної артерії призводять до формування вогнищ у певних ділянках стовбура, що клінічно проявляється у формі альтернуючих паралічів (Вебера, Мійар-Гублера, Фовілля, Бріссо, Бабінського – Нажота, Валленберга – Захарченка тощо) чи унілатеральними провідниковими розладами.

Внутрішня сонна артерія. Її закупорка часто виникає на фоні стенозу, і інсульту передують повторні транзиторні ішемічні атаки. Клінічно частіше розвиваються геміпарези (з мовними розладами при ураженні домінантної півкулі), що включають симптоми, які є характерними для оклюзії середньої мозкової артерії. Тромбози внутрішньої сонної артерії можуть бути і асимптомними, якщо кровопостачання добре компенсується за рахунок Вілізієвого кола.

При закупорках навіть великих артерій можуть виникати і невеличкі осередки ішемії, розміром до 1,5 см, які клінічно проявляють себе лакунарними інфарктами – переважно моносимптомними (гемі- або монопарез, гемігіпестезія, ізольована афазія тощо).

У деяких випадках великого інсульту при відновленні кровотоку в судині (спонтанний тромболізис) може виникнути геморагічна трансформація інфаркту – крововилив в ішемічну зону. Здебільшого це не має клінічного значення, однак великі гематоми можуть підвищувати внутрішньочерепний тиск і зміщувати частки мозку.

Принципи лікування гострого ішемічного інсульту

вверх

Сьогодні встановлено, що за відсутності адекватної терапії протягом кожних 10 хв ГІІ гинуть близько 2 млн нейронів. Тому в основу допомоги хворим покладена концепція «Час – це мозок», яка передбачає термінове проведення діагностичних заходів і призначення інтенсивної терапії.

Усі хворі з підозрою на ГІІ підлягають екстреній госпіталізації до закладів охорони здоров’я, що надають вторинну медичну допомогу і мають можливість проведення нейровізуалізації. Лікування пацієнтів повинна здійснювати мультидисциплінарна бригада у спеціалізованих інсультних відділеннях. Медикаментозна терапія хворих на ГІІ включає базисну та специфічну (диференційовану) терапію. Під базисним лікуванням розуміють основні терапевтичні заходи, що спрямовані на стабілізацію стану хворого та корекцію тих порушень, які можуть ускладнити відновлення неврологічних функцій. Базисна терапія включає підтримку функцій дихання і кровообігу, корекцію метаболічних та волемічних порушень, контроль рівня артеріального тиску.

Оскільки у більшості пацієнтів із гострим інсультом гіповолемія розвинулась вже на момент госпіталізації, їм призначають внутрішньовенне введення рідини. Об’єм рідини має становити не менше добової потреби для збереження загального водно-електролітного балансу та кровотоку в головному мозку. Виходячи з позиції доказової медицини, тактика обмеження введення рідини і проведення дегідратації у пацієнтів з ГІІ є неприпустимою. Від’ємний баланс рідини в перші 3 доби лікування знижує виживаність пацієнтів з інсультом. Для корекції водно-електролітного балансу не використовують розчини, що містять глюкозу, – гіперглікемія посилює ацидоз в ішемізованих ділянках мозку, розчини глюкози є джерелом вільної рідини, яка може спричиняти набряк мозку [7].

Якщо при госпіталізації у пацієнта наявні ознаки гіповолемії (низький артеріальний тиск, підвищений гематокрит, сухість слизової оболонки) і немає протипоказань (некомпенсована серцева недостатність), інфузійна терапія може бути призначена в об’ємі 1000-1500 мл ізотонічного розчину хлориду натрію або розчину Рінгера. Для проведення інфузійної терапії у непритомних хворих рекомендоване встановлення центрального венозного катетера, що дає можливість проводити моніторинг центрального венозного тиску, який бажано підтримувати на рівні 8-10 мм вод. ст. [7].

Сучасні рекомендації щодо проведення інфузійної терапії при ішемічному інсульті передбачають:

• рутинне раннє визначення стану водного балансу та внутрішньовенне введення рідини для підтримки нормальної осмолярності плазми крові (285-310 мосм/л) і об’єму циркулюючої крові (рівень доказовості [РД] C) [8];
• активний моніторинг водно-електролітного балансу у пацієнтів із тяжким неврологічним дефіцитом і розладами ковтання (РД C) [2];
• для відновлення водного балансу протягом перших 24 год від початку інсульту рекомендується використання ізотонічного розчину хлориду натрію (РД C) [2];
• для запобігання ятрогенній гіперглікемії перевагу слід надавати фізіологічному розчину над глюкозовмісними препаратами (РД В) [8];
• гемодилюція не рекомендується як рутинний метод в осіб із гострим інсультом, за винятком випадків поліцитемії (РД А) [8];
• гіпотензію, що виникла внаслідок гіповолемії, слід коригувати шляхом внутрішньовенного введення рідини (ізотонічний розчин хлориду натрію або розчин Рінгера); при низькому рівні АТ, який виник внаслідок зменшення серцевого викиду, рекомендується лікування аритмій чи відновлення скоротливої здатності серця (РД C) [9].

Загрозливим ускладненням ГІІ є набряк головного мозку, що зазвичай розвивається протягом 24-48 год від початку захворювання, досягає свого максимуму на 3-5-ту добу і починає повільно регресувати на 7-8-му добу. Розвиток набряку головного мозку супроводжується підвищенням внутрішньочерепного тиску, що є причиною погіршання стану хворого, появи розладів свідомості. Клінічні прояви цього стану залежать від тривалості, локалізації осередку та розповсюдженості ураження. У пацієнта наростає слабкість, млявість, виникає головний біль; частою ознакою є ригідність потиличних м’язів. Розвиваються або посилюються парези і паралічі. При розповсюдженні набряку виникають судоми, наростає сонливість, з’являються порушення серцево-судинної діяльності та дихання, патологічні рефлекси. У деяких пацієнтів з інфарктом у басейні середньої мозкової артерії набряк мозку може призвести до дислокації частин мозку, що спричиняє компресію стовбурових структур. Для компресії середнього мозку характерними є окуломоторні кризи з розширенням зіниць і фіксацією зору, підвищення м’язового тонусу, тахікардія, коливання артеріального тиску, гіпертермія. При стисненні стовбура настає втрата зору, спостерігається мідріаз, анізокорія, блювання. До симптомів защемлення мозочка належать брадикардія, брадипное, раптове блювання, дисфагія, парестезії плечей і рук. Найтяжчий симптом защемлення стовбурових структур – раптова зупинка дихання.

При виникненні симптомів внутрішньочерепної гіпертензії необхідно в першу чергу усунути больовий синдром, нормалізувати температуру тіла, виключити гіпоксемію, гіперкапнію, виражене підвищення артеріального тиску [2].

У пацієнтів із набряком головного мозку рекомендовано підтримувати водний баланс на рівні 300-500 мл. Протипоказані гіпотонічні розчини (0,45 % розчин натрію хлориду), оскільки їх застосування підвищує ризик розвитку набряку мозку. Найбільш дієвими засобами зниження внутрішньочерепного тиску вважають осмотично активні препарати, зокрема манітол (1-2 г/кг/доб або струменево по 0,25-0,5 г/кг за інфузію) та гіпертонічний (10 %) розчин натрію хлориду (2-4 болюсних введення по 50 мл).

Слід зауважити, що планове профілактичне призначення манітолу за відсутності внутрішньочерепної гіпертензії має більш високий ризик поглиблення ішемічних розладів мозкового кровообігу, ніж потенційну користь. Відповідно до сучасних рекомендацій фуросемід не входить до протоколів корекції внутрішньочерепного тиску і застосовується у першу чергу при лікуванні серцевої недостатності та набряку легень [7].

Нейропротекція при гостромуішемічному інсульті

вверх

Протягом багатьох років серед фахівців провадяться дискусії щодо доцільності застосування нейропротекторних препаратів хворим у гострому періоді ГІІ.

Результати численних клінічних випробувань зумовили зміну самої концепції нейропротекції при інсульті. Будь-які заходи, що спрямовані на зменшення нейрональних втрат при ГІІ (реперфузія, антитромботичні засоби, нормалізація фізіологічних функцій), можна розглядати як непряму нейропротекцію (Leira R., 2006). У більш вузькому розумінні нейропротекцією вважають застосування медикаментозних препаратів, що діють безпосередньо на клітини мозку (цитопротекція) і можуть відігравати самостійну роль у лікуванні ГІІ.

Не дивлячись на те що сучасними гайдлайнами не рекомендовано призначення препаратів нейропротекторної дії пацієнтам з інсультом, у багатьох країнах (в т.ч і в Україні) вони використовуються. Знання патофізіологічних процесів у зоні пенумбри дають підстави вважати, що застосування медикаментів, дія яких спрямована на інгібіцію різних ланок ішемічного каскаду, є ефективним засобом функціональної реабілітації хворих.

На даний час на фармацевтичному ринку представлено чимало препаратів, які можна віднести до групи нейропротекторів. Проте найбільша кількість рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробувань ІІІ фази була присвячена вивченню ефективності цитиколіна (Clark W. M. et al., 1999; Davalos A. et al., 2002; Saver J. L., Wilterdink J., 2002; Conant R., Schauss A. G., 2004; Adibhatla R. M., Hatcher J. F., 2005). За результатами цих досліджень цитиколін – єдиний препарат, який має доказову базу щодо ефективності в лікуванні пацієнтів з ГІІ при застосуванні протягом перших 24 год від його початку [10].

Цитиколін є екзогенною формою цитидин-5-дифосфохоліну (ЦДФ-холіну), одного з найбільш важливих проміжних продуктів утворення фосфатидилхоліну. Він має важливе значення для біосинтезу мембранних фосфоліпідів, які руйнуються при ішемії головного мозку. ЦДФ-холін активує біосинтез фосфоліпідів мембрани нейронів, посилює церебральний метаболізм, впливає на концентрацію різних нейротрансмітерів. Так, в експериментах доведено, що цитиколін підвищує рівні норадреналіну і дофаміну в центральній нервовій системі. Завдяки цій фармакологічній дії ЦДФ-холін проявляє нейропротективний ефект за умови гіпоксії та ішемії, а також сприяє поліпшенню функції навчання і пам’яті. Крім того, було продемонстровано, що ЦДФ-холін відновлює активність мітохондріальної і мембранної K⁺/Na⁺-АТФази, пригнічує активацію фосфоліпази А2 і підсилює реабсорбцію набряку мозку в експериментальних моделях. Метаболіти цитиколіну, такі як холін, метіонін, бетаїн і похідні від цитидину нуклеотиди, беруть участь у багатьох обмінних процесах. Предиктори холіну сприяють відновленню та зростанню клітинних мембран і мають потенційну ефективність при лікуванні ряду неврологічних захворювань, включаючи ішемічний та геморагічний інсульти. Цитиколін – найбільш вивчений препарат-попередник холіну – широко застосовується у клінічній практиці [11, 12]. На експериментальних моделях інсульту показано, що цитиколін забезпечує нейропротекцію в гострій фазі і підсилює нейропластичність та відновлення нервової тканини в підгострий період, що проявлялось у зменшенні розмірів зони інфаркту мозку.

Клінічна ефективність цього препарату в терапії ішемічного інсульту вивчалася в декількох дослідженнях, проведених в різних країнах. Так, в обсерваційному дослідженні Bruhwyler J. et al. пацієнтам з ознаками інсульту призначали терапію цитиколіном протягом 48 год від їх появи. Цитиколін вводили внутрішньовенно дозою 2 г протягом перших 5 днів і згодом (з 6-го до 9-го дня) – внутрішньом’язово по 1 г/доб. Згідно з оцінкою за Канадською неврологічною шкалою, у 5,3 % хворих спостерігалося поліпшення стану. Побічні ефекти відмічено у 7,4 % осіб. Ще в одному подвійному сліпому плацебо-контро­льованому дослідженні (Alvarez et al.) за участю 267 осіб з гострим інфарктом мозку доведено, що внутрішньовенне введення цитиколіну 1000 мг/доб протягом 2 тиж пов’язано з підвищенням рівня свідомості пацієнтів (протягом 14 днів від початку захворювання). Проте слід врахувати, що відмінності між плацебо і цитиколіном були статистично значущі тільки на 7-й і 14-й день лікування (51 % для цитиколіну і 33 % для плацебо). У ході дослідження виявлено, що найбільше загальне покращання стану хворих спостерігалося на 14-й день (54 і 29 % для цитиколіну і плацебо відповідно) [12].

У сучасний період вивчення клінічної ефективності цитиколіну охоплює понад 30 років. Тим не менше цей препарат продовжує бути предметом уваги фахівців: розробляються нові лікарські форми, досліджується вплив різних дозувань, можливість комбінацій з іншими засобами.

Парфенов В. А. і співавт. (2010) провели дослідження, метою якого було вивчення ефективності цитиколіну у хворих на ГІІ, а також його вплив на когнітивні функції. У дослідження включили пацієнтів (n = 24) середнього та похилого віку, госпіталізованих у перші 48 год від початку інсульту, без порушень свідомості, тяжких соматичних та психічних захворювань. Хворі на фоні стандартного лікування отримували цитиколін внутрішньовенно по 2000 мг/доб протягом 10 днів, а потім перорально у добовій дозі 2000 мг протягом 35 діб. Оцінка неврологічного статусу і наявності побічних явищ проводилась постійно впродовж перебування пацієнтів у стаціонарі (20-28 днів), а також на 40-45-й день захворювання. Нейропсихологічне обстеження проводили через 14 і 45 діб з моменту появи ознак інсульту з визначенням ступеня інвалідизації за шкалами Ренкеля і Бартела. У більшості (у 18 з 24) учасників дослідження спростерігався поступовий регрес неврологічних порушень. Когнітивні функції на 14-й і 45-й день захворювання поступово покращились.

Представляє інтерес дослідження (2013) українських вчених, у якому порівнювалась клінічна ефективність різних нейропротекторних препаратів при відновленні неврологічних функцій у хворих на ГІІ [13]. Результати аналізу динаміки середнього клінічного бала за шкалою тяжкості інсульту Національного інституту здоров’я США (National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS) свідчать про те, що на фоні терапії нейропротекторними препаратами регрес неврологічної симптоматики наставав на 6-ту добу, у той час як на фоні стандартної терапії – лише на 11-ту добу лікування. При порівнянні терапевтичної ефективності різних лікарських засобів продемонстровано перевагу комбінованої нейропротекції з використанням цитиколіну. Стандартна терапія ГІІ у даному дослідженні включала ацетилсаліцилову кислоту, інфузійну терапію 0,9 % розчином хлориду натрію під контролем водно-електролітного балансу, гіпотензивні та протинабрякові препарати. У групі цитиколіну додатково до стандартної терапії пацієнти отримували цей препарат шляхом внутрішньовенного краплинного введення. Цитиколін дозою 1000 мг розчиняли у 200 мл фізіологічного розчину, вводили 1 раз на добу протягом 10 діб. На основі результатів дослідження автори дійшли таких висновків: застосування в лікуванні хворих на ГІІ препаратів нейропротективної дії зумовлює вищу ефективність порівняно з ізольованою стандартною терапією. При застосуванні комбінованої нейропротекції з використанням цитиколіну істотно підвищувалась ефективність лікування ГІІ, а також перевищувалась ефективність застосування інших препаратів з аналогічною дією. Використання комплексної нейропротекції у перші 10 діб після розвитку симптомів у пацієнтів із ГІІ середньої тяжкості суттєво підвищує вірогідність повного відновлення неврологічних функцій на 90-й день спостереження.

Корпорацією «Юрія-Фарм» розроблено новий препарат Нейроцитин^® у зручній формі розчину для внутрішньовенних інфузій. Нейроцитин являє собою сольовий розчин зі збалансованим вмістом електролітів і цитиколіну, випускається у флаконах по 50, 100 або 200 мл. Поряд з нейропротективною дією препарат поповнює дефіцит об’єму циркулюючої крові. Лактат, який входить до складу цього лікарського засобу, внаслідок метаболічних процесів перетворюється на аніони бікарбонату, що слабко змінює реакцію крові у лужний бік. Розчин має також дезінтоксикаційний ефект внаслідок зниження концентрації токсичних продуктів у крові та активації діурезу.

Показаннями для застосування Нейроцитину є:

• гостра фаза, ускладнення і наслідки порушень мозкового кровообігу;
• черепно-мозкова травма та її наслідки;
• неврологічні розлади (когнітивні, сенситивні, моторні), спричинені церебральною патологією дегенеративного та судинного походження.

При гострих і невідкладних станах максимальний терапевтичний ефект досягається, якщо Нейроцитин застосовують у перші 24 год. Дози препарату та термін лікування залежать від тяжкості уражень мозку та встановлюються лікарем індивідуально.

Мозковий інсульт – це захворювання, яке відносять до невідкладних станів. При ішемічній формі даної судинної патології за досить короткий проміжок часу виникають складні патобіохімічні процеси, які призводять до необоротних змін у структурах мозку. Огляд літературних джерел свідчить про те, що найбільш перспективними напрямками терапії ГІІ є покращання перфузійного тиску в судинах мозку шляхом адекватної інфузійної терапії та вплив на етапи глутаматного каскаду, що досягається застосуванням нейропротекторних препаратів. Поєднання цих напрямків, які перекривають процеси некрозу та апоптозу клітин, зумовлює зменшення об’єму пошкодженої тканини мозку. Велике значення мають ранні строки початку лікування – в перші 3-6 год після розвитку інсульту, у межах так званого «терапевтичного вікна». Завдяки нейрометаболічним, нейромедіаторним і нейротрофічним властивостям цитиколін забезпечує нейрональний захист на клітинному і молекулярному рівнях. Застосування препарату, який поєднує нейропротектор із збалансованим електролітним розчином, сприяєтиме швидкій і повній функціональній реабілітації пацієнтів.

Список використаної літератури

вверх

1. World Stroke Organization. World stroke campaign. / Електронний ресурс: http://www.worldstrokecampaign.org.

2. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008 // Cerebrovascular Disorders. 2008; 25 (5): 457-507.

3. Jauch E., Saver J., Adams H., et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2013; 44:870-947.

4. Kahle K. T., Simard J. M., Staley K. J. et al. Molecular Mechanisms of Ischemic Cerebral Edema: Role of Electroneutral Ion Transport // Physiology. 2009; 24 (4): 257-265.

5. Thrane A. S., Thrane V. R., Nedergaard M. Drowning stars: reassessing the role of astrocytes in brain edema. // Trends in Neuroscience. 2014; 37 (11): 620-628.

6. Grotta J. C., Albers G. W., Broderick J. P. et al. Stroke: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. – 6th. – Elsevier, 2015. – 1504 p.

7. Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги «Ішемічний інсульт (екстрена, первинна, вторинна (спеціалізована) медична допомога, медична реабілітація». Наказ МОЗ України від 3.08.2012 р. № 602.

8. Scottish Intercollegiate Guidelines Network, Management of patients with stroke: rehabilitation, prevention and management of complications, and discharge planning. A national clinical guideline, 2010.

9. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke: a Guideline From the American Heart Association/ American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups (2007).

10. Overgaard K. The Effects of Citicoline on Acute Ischemic Stroke: A Review // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2014; Vol. 23, No. 7: pp 1764-1769.

11. Davalos A., Secades J. Citicoline Preclinical and Clinical Update 2009-2010 // Stroke 2011; 42: S36-S39.

12. Milani M.. Citicoline as coadiuvant treatment of cognitive impairment in chronic degenerative Central Nervous System diseases and in ischemic stroke: a review of available data // Online Journal of Medicine and Medical Science Research. – 2013. – Vol. 2, issue 2. – Р. 13-18.

13. Прокопів М. М. Відновлення неврологічних функцій у хворих на гострий ішемічний інсульт на тлі нейропротекторної терапії // Журнал неврології ім. Б. М. Маньковського. – 2013. – № 2. – С. 93-99.

Підготувала Вікторія Лисиця