Разделы: Рекомендации |

Рекомендации по лечению артериальной гипертензии (2007). Часть 2



Текст рекомендаций подготовлен Рабочей группой по лечению артериальной гипертензии Европейского общества по изучению артериальной гипертензии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC)

Продолжение. Начало в «Практичній ангіології» № 5 (10), 2007.

4. Обоснование терапевтического лечения артериальной гипертензии
4.5 Рандомизированные исследования, оценивающие промежуточные конечные точки
Клинически значимые отличия в благоприятных эффектах антигипертензивных препаратов разных классов можно изучать не только в исследованиях, базирующихся на изучении частоты возникновения «жестких» конечных точек (клинических событий). Субклиническое ПОМ при прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний происходит намного раньше, чем возникают серьезные осложнения. Это явление может быть более чувствительно к различным специфическим эффектам разных антигипертензивных действующих веществ [274]. Вследствие указанных причин в настоящих рекомендациях рассмотрены рандомизированные исследования, использующие субклинические ПОМ в качестве конечной точки.

4.5.1 Сердце
Многие исследования продолжают изучать влияние различных антигипертензивных препаратов на АГ с сопутствующей ГЛЖ, преимущественно оценивая изменения массы левого желудочка при использовании ЭхоКГ, хотя при этом только немногие из них были выполнены согласно строгим критериям с целью получения убедительной информации. Поскольку исследования больных АГ с ГЛЖ не могут быть контролируемыми плацебо, а должны сравнивать активное лечение, то:
1. Необходимо включать значительное количество пациентов для того, чтобы иметь достаточную статиcтическую мощность обнаружения для предполагаемых небольших отличий в группах лечения.
2. Продолжительность лечения должна быть не менее 9-12 месяцев.
3. АД должно быть снижено в одинаковой степени в группах сравниваемого лечения.
4. Особое внимание необходимо уделить возможности предотвращения систематической ошибки в оценке гипертрофии вследствие предубежденного отношения исследователя, если порядок оценки данных ЭКГ был не слепым [347, 348].
Поскольку многие исследования проводились с определенными ограничениями, метаанализы не могут предложить бесспорных доказательств преимуществ отдельных классов препаратов [349].
Более обоснованная информация представлена в ряде крупномасштабных и адекватно спроектированных исследованиях. В трех из них [350-352] был показан эквивалентный регресс гипертрофии при лечении иАПФ (лизиноприлом, эналаприлом и фозиноприлом соответственно) с антагонистами кальция (амлодипином, нифедипином и амлодипином соответственно), в одном исследовании [347] сравнивали регресс гипертрофии при лечении антагонистом рецепторов ангиотензина (кандесартаном) и иАПФ (эналаприлом), в другом [353] – сравнивали регресс ГЛЖ с антагонистом кальция (лацидипином) и
β-блокатором (атенололом). В нескольких исследованиях [354-356] показан более выраженный регресс при применении некоторых антагонистов рецепторов ангиотензина (валсартана, ирбесартана, лозартана соответственно) в сравнении с β-блокатором (атенололом во всех исследованиях), и эти выводы были подкреплены крупномасштабным ЭхоКГ-субисследованием в исследовании LIFE с участием 960 пациентов, которое подтвердило значительно большее уменьшение ГЛЖ при лечении лозартаном по сравнению с атенололом [357]. В других двух крупных исследованиях сравнивали влияние фиксированной комбинации иАПФ/диуретик (периндоприл-индапамид) с β-блокатором атенололом или с иАПФ эналаприлом соответственно, но большее уменьшение массы миокарда ЛЖ на фоне комбинированного лечения было связано с большим снижением АД [358, 359] и значимо коррелировало с более выраженным снижением центрального АД [360]. Дополнили информацию данные еще двух исследований, где для оценки массы ЛЖ использовалась магнитно-резонансная томография (МРТ). В довольно крупном исследовании [361] блокатор альдостерона эплеренон и иАПФ эналаприл проявили одинаковую эффективность, а их комбинация оказалась эффективнее любого из этих препаратов в отдельности, но с более выраженным снижением АД. В ходе менее крупного исследования, в котором сравнивали эффективность антагониста рецепторов ангиотензина телмисартана с β-блокатором (с a-блокирующими свойствами) карведилолом, показана значительно большая эффективность телмисартана при одинаковом снижении АД в пределах 24 часов [362].
Таким образом, данные, полученные в адекватно организованных исследованиях, свидетельствуют, что снижение АД, которое произошло вследствие приема любого препарата или их комбинации, может сопровождаться уменьшением исходно увеличенной массы ЛЖ, и это явление одинаково эффективно при терапии ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина и антагонистами кальция, а также, вероятно, антагонистами альдостерона. При этом, по меньшей мере, эффективность антагонистов рецепторов ангиотензина превосходит эффективность β-блокаторов. Что касается диуретиков, то только одно достаточно адекватно проведенное исследование [363] показывает достоверную эффективность индапамида. В этом же исследовании получены данные о большей эффективности индапамида в сравнении с иАПФ эналаприлом. Поскольку это единственное исследование, в котором показано, что иАПФ не вызывает уменьшение массы ЛЖ, то на основании этих данных не могут быть сделаны выводы о сравнительной эффективности диуретиков и иАПФ относительно регресса ГЛЖ.
Последние исследования обеспечили дополнительную полезную клиническую информацию: два продолжительных исследования [353, 357] показали, что регресс ГЛЖ продолжается постепенно и достигает максимума через 2-3 года. В ходе крупномасштабного исследования LIFE установлено, что уменьшение массы ЛЖ, вызванное лечением, достоверно и независимо связано со снижением частоты развития основных СС событий, инсульта и сердечно-сосудистой и общей смертности [57], что подтверждает результаты других продолжительных обсервационных исследований [61, 364, 365].
Интерес к фиброзному компоненту ГЛЖ повысился после появления доступных неинвазивных методов исследования: данные двух недавних рандомизированных контролируемых исследований по изучению регресса ГЛЖ [347, 356] повторно проанализированы с использованием метода эхоотраженной способности (echoreflectivity). Обнаружено, что для снижения индекса фиброза миокарда [217, 366], наблюдаемого с помощью этого метода, антагонист рецепторов ангиотензина лозартан является достоверно более эффективным, чем β-блокатор атенолол [219], а другой антагонист рецепторов ангиотензина кандесартан по влиянию на аналогичные показатели сравним с иАПФ эналаприлом [367]. Биохимические индексы фиброза, например пропептид проколлагена I и III типов, изменили курс уменьшения содержания коллагена у пациентов, получавших лозартан, но этот факт не подтвердился в одном исследовании, где пациенты получали атенолол [219], и в другом [368]. В двух сравнительных исследованиях отмечено снижение натрийуретических пептидов на фоне приема лозартана и повышение – после прима атенолола [356, 369], что свидетельствует о противоположном воздействии на податливость ЛЖ.
Некоторые доказательства различной эффективности влияния разных антигипертензивных препаратов на регресс ГЛЖ были получены при использовании рутинной ЭКГ. В исследовании LIFE установлено, что лозартан значительно более эффективен, чем атенолол, вызывает регресс ЭКГ-признаков ГЛЖ [370], и такие же данные были показаны в параллельном субисследовании с использованием ЭхоКГ [357]. По данным ЭКГ, более низкие значения индексов гипертрофии на фоне лечения были достоверно связаны с более низким риском развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [195]. В двух менее крупных исследованиях, основанных на динамике ЭКГ-индексов ГЛЖ, также подтверждено, что другой антагонист рецепторов ангиотензина ирбесартан был более эффективен, чем атенолол [371], а иАПФ эналаприл – чем антагонист кальция нисолдипин [372].
Намного меньше информации о сравнительной эффективности различных антигипертензивных средств при лечении нарушений диастолической функции, которая часто наблюдается у пациентов с АГ, к тому же не всегда ей сопутствует ГЛЖ [210]. В ходе двух исследований, в которых отмечено большее уменьшение массы ЛЖ при лечении блокаторами рецепторов ангиотензина (лозартаном, ирбесартаном) по сравнению с атенололом, не выявлено различий в показателях ЭхоКГ, характеризующие диастолическую функцию [356, 373], хотя исходно ни в одном из них не требовалось обязательного вовлечения пациентов с признаками диастолической дисфункции. В настоящее время продолжаются крупномасштабные исследования, в которые включены пациенты с диастолической дисфункцией ЛЖ и ее изменения являются первичной конечной точкой.
Совсем недавно обращено внимание на возможность изучения изменений левого предсердия при ЭхоКГ, которые часто коррелируют с ГЛЖ [374] и могут быть предикторами сердечно-сосудистых событий [375]. Кроме того, накоплено достаточное количество данных о том, что антигипертензивные препараты могут по-разному воздействовать на риск развития фибрилляции предсердий (ФП) [376]. В результате двух крупномасштабных исследований [377, 378] показано, что при АГ блокаторы рецепторов ангиотензина, лозартан и валсартан, приводят к снижению числа случаев вновь выявленной ФП по сравнению с β-блокатором атенололом и антагонистом кальция амлодипином соответственно. Снижение количества случаев вновь возникшей ФП также наблюдалось в трех исследованиях, где при СН иАПФ эналаприл [379] или антагонисты рецептора ангиотензина кандесартан [380] и валсартан [381] сравнивали с плацебо в качестве дополнительной терапии. В исследовании LIFE снижение количества новых случаев ФП коррелировало с регрессом ГЛЖ [382]. Менее крупные исследования изучали эффективность антагонистов рецепторов ангиотензина в профилактике рецидивов ФП у больных с предшествующими эпизодами аритмии. В них отмечен благоприятный эффект ирбесартана в сравнении с плацебо [383] и лозартана в сравнении с амлодипином [384], в обоих исследованиях терапию проводили на фоне приема амиодарона. Таким образом, имеются достаточно убедительные доказательства, касающиеся профилактики вновь выявленной ФП и менее обоснованные – в отношении рецидивов ФП, о благоприятном воздействии блокаторов рецепторов ангиотензина в сравнении с β-блокаторами, антагонистами кальция или плацебо. Данные сравнительной эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина и иАПФ отсутствуют. Продолжающиеся исследования, специально посвященные этому вопросу [385], возможно, смогут дать больше информации.

4.5.2 Стенка артерии и атеросклероз
Метаанализы рандомизированных исследований, которые в качестве конечной точки используют толщину комплекса интимы-медиа (ТИМ) сонной артерии [386], остаются затруднительными из-за значительных отличий между исследованиями: часть из них не обладает достаточной статистической достоверностью для оценки тех небольших различий, полученных в результате сложных измерений. В других не использовался внутренний контроль для того, чтобы избежать систематической ошибки вследствие предубежденного отношения исследователя, и, наконец, те исследования, где в качестве конечной точки использовалось исследование только общей сонной артерии (показатель васкулярной гипертрофии). Вряд ли эти исследования могут быть проанализированы вместе с теми, в которых использовали комплексную конечную точку с включением бифуркации и/или внутренней сонной артерии (более убедительный показатель атеросклеротического поражения).
Использование данных, полученных при изучении общей сонной артерии, в трех исследованиях с применением активной терапии по сравнению с плацебо не позволило продемонстрировать большую эффективность иАПФ [387, 388] или β-блокаторов [389]. Сравнение различных антигипертензивных режимов не показало разницы в эффективности иАПФ или тиазидного диуретика [390], но отчетливо выявлена большая эффективность различных антагонистов кальция в сравнении с тиазидными диуретиками [391], β-блокатором [220, 221] и иАПФ [392] соответственно. Таким образом, данные, которые имеются на сегодняшний день, свидетельствует о том, что антагонисты кальция, возможно, сильнее других антигипертензивных препаратов влияют на утолщение стенки (по-видимому, гипертрофию) сонной артерии, вызванную АГ.
Использование в качестве комбинированной конечной точки утолщения комплекса интимы-медиа в бифуркации и/или внутренней сонной артерии (вследствие более вероятного показателя степени атеросклеротического поражения) в контролируемых плацебо исследованиях показало большую эффективность активного лечения антагонистом кальция [393], иАПФ [394] и β-блокатором [389], что может указывать на антиатеросклеротический эффект снижения АД. Сравнение различных антигипертензивных режимов, на фоне которых были достигнуты одинаковые уровни АД, также показало большую эффективность антагонистов кальция по сравнению с гидрохлортиазидом [395], хлорталидоном [222] и атенололом [220, 221], а в одном из последних исследований также был отмечен более выраженный эффект иАПФ в сравнении с тиазидным диуретиком [390]. В исследовании ELSA [220, 221] установлено, что лацидипин способствует более медленному прогрессированию комбинированного показателя атеросклеротического поражения сонных артерий, которое сопровождается замедлением развития и более выраженным регрессом бляшек по сравнению с атенололом. Тем не менее исследование структуры стенки сонной артерии гистологически проверенным методом эхорефлексии [396] не показало значимых отличий при лечении ни лацидипином, ни атенололом [397]. В заключение отметим, что на сегодняшний день имеется достаточно оснований считать, что прогрессирование каротидного атеросклероза может быть замедлено путем снижения АД, и при этом антагонисты кальция имеют большую эффективность, чем диуретики и β-блокаторы, а иАПФ – большую, чем диуретики.
Хотя скорость распространения пульсовой волны и была признана в качестве приемлемого клинического метода для оценки величины податливости крупных артерий, было проведено всего несколько соответственно организованных исследований с целью определения влияния антигипертензивной терапии на этот показатель состояния сосудов как самой по себе, так и различных ее режимов. Поскольку многие из этих исследований были небольшими, несравнительными или нерандомизированными, то имеют место определенные трудности в оценке полученного результата. Сложно понять, произошло ли отмеченное уменьшение скорости распространения пульсовой волны (и соответственно жесткости артерий) в результате снижения АД, специфических свойств используемых препаратов или смещения средней величины вследствие систематической ошибки.
Ряд небольших относительно непродолжительных (в течение несколько недель) контролируемых плацебо исследований свидетельствуют, что некоторые антигипертензивные препараты действительно могут благоприятно воздействовать на скорость распространения пульсовой волны [398], но наблюдаемое снижение могло произойти и вследствие снижения АД. Такое заключение не противоречит данным недавнего исследования, в котором сравнивали более интенсивный контроль АД с менее интенсивным. В этом исследовании значимое уменьшение скорости пульсовой волны выявлено только в группе более интенсивного лечения [399]. Оказывают ли разные препараты различное воздействие – вопрос все еще в значительной степени остается открытым: в четырех последних сравнительных исследованиях показаны противоречивые результаты [400-403], вероятно, вследствие недостаточной статистической достоверности каждого из них.

4.5.3 Мозг и когнитивная функция
Поражение головного мозга и когнитивная дисфункция в качестве конечных точек были использованы в ограниченном числе рандомизированных исследований эффективности антигипертензивной терапии [404]. В одном небольшом субисследовании в рамках исследования PROGRESS изучали воздействие снижения АД на развитие поражения белого вещества мозга (по данным МРТ). Его результаты показали значимое уменьшение среднего суммарного объема новых повреждений в группе, в которой лечение периндоприлом с индапамидом привело к большему снижению АД (на 11/4 мм рт. ст.) по сравнению с группой плацебо [405].
Данные исследований, в которых в качестве конечных точек использовали когнитивные нарушения, стали объектом недавнего метаанализа [406]. В трех исследованиях, включающих 13 143 пациента, использовали опросник Мини-Ментал (Mini Mental State Evaluation Test) для оценки когнитивной функции [283, 407, 408]. Было выявлено небольшое, но достоверно значимое улучшение, связанное с разницей АД (в сравнении с плацебо) на 4,8/2,6 мм рт. ст. В пяти исследованиях, с участием 717 пациентов, в котором изучали воздействие снижения АД на тест логической памяти [409-413], показано, что снижение АД на 3,2/1,5 мм рт. ст. (в сравнении с плацебо) было достоверно связано с лучшими результатами выполнения как непосредственных, так и отсроченных задач. С другой стороны, в четырех рандомизированных исследованиях с участием 2 396 больных [409-412, 414], в которых проанализирована способность к восприятию и последовательности в исполнении, показано, что среднее снижение АД на 17,1/7,0 мм рт. ст. было связано с небольшим, но значимым ухудшением в выполнении теста. Поэтому представляется, что снижение АД, вероятно, улучшает результаты скрининговых тестов на выявление деменции и оценку памяти, и при этом еще наблюдается позитивный эффект антигипертензивной терапии на цереброваскулярную заболеваемость. Однако, по данным тестов, оценивающих физические реакции и восприятие, а также способность к обучению, снижение АД, возможно, не дает никакой пользы, что свидетельствует о том, что лечение имеет различное влияние на разные когнитивные функции. Необходимо подчеркнуть, что исследования, не показывающие никакой пользы в тестах на восприятие и обучение, были связаны со значительно большим снижением АД, и поэтому нельзя окончательно исключить существование J-образного эффекта [406].
Наконец, следует отметить, что в большинстве исследований, в которых оценивали когнитивную функцию, сравнивали активные антигипертензивные препараты с плацебо, тогда как сравнение различных антигипертензивных режимов проведено только в нескольких из них. Поэтому убедительные доказательства того, являются ли одни антигипертензивные препараты эффективнее других в сохранении или улучшении когнитивных способностей, пока отсутствуют. Однако не следует забывать, что в единственном контролируемом плацебо исследовании, в котором отмечено достоверное уменьшение развития случаев деменции, использовали антагонист кальция нитрендипин в качестве активного лечения [275, 407].

4.5.4 Почечная функция и болезни почек
В результате большого количества рандомизированных исследований изучено влияние антигипертензивной терапии на различные почечные конечные точки, такие как микроальбуминурия или протеинурия, скорость клубочковой фильтрации и развитие терминальной стадии заболевания почек при различных состояниях, таких как СД, диабетическая нефропатия, недиабетическое поражение почек или просто АГ. Из-за различий клинических состояний, используемых конечных точек, а также размера и статистической мощности исследований, эта проблема является затруднительной для обработки в метаанализах, что подтверждают острые дискуссии в последних публикациях их результатов [415-417]. Вероятно, лучшим подходом в данном случае являются критические и избирательные обзоры доступных данных [418, 419].
Основным вопросом остается возможность лучшего сохранения функции почек при наличии их хронического заболевания, если добиться большего снижения уровня АД, чем при неосложненной АГ, то есть показатель ниже 130/80 мм рт. ст. будет эффективнее, чем 140/90 мм рт. ст. Хотя это указано во всех существующих рекомендациях [3, 30, 420], следует признать, что данные исследований, где сравнивали эффективность лечения в группе с более интенсивным по сравнению с менее интенсивным снижением АД, остаются единичными. Доказательства преимущественно базируются на продолжительном наблюдении (после его окончания) в исследовании MDRD [421], где отмечено значимое уменьшение развития терминальной стадии заболевания почек у больных в основном с недиабетическим поражением почек в группе рандомизированных по снижению уровня среднего АД < 92 мм рт. ст. (т. е. ниже 120/80 мм рт. ст.) по сравнению с группой с уровнем АД < 107 мм рт. ст. (т. е. ниже 140/90 мм рт. ст.). Однако в других исследованиях рандомизация по более низкому уровню АД пациентов с недиабетическим заболеванием почек [318] или с СД [422] не показала достоверно лучшего сохранения почечной функции, чем рандомизация к немного большему уровню АД. В другом исследовании у больных СД с нормальным уровнем АД его снижение < 120/80 мм рт. ст. валсартаном не повлияло на клиренс креатинина в большей мере, чем менее интенсивное лечение, при котором АД было немного выше 120/80 мм рт. ст., зато более агрессивная терапия благоприятно влияла на экскрецию белка с мочой [423]. В другом исследовании при недиабетической нефропатии снижение АД путем добавления антагониста кальция к иАПФ [424] не приводило к дальнейшему снижению количества случаев конечной стадии заболевания почек и протеинурии. Однако положительные данные исследования MDRD были подкреплены ретроспективными и обсервационными анализами исследований IDNT [425] и 11 исследований у больных с недиабетическим поражением почек. Результаты показали, что снижение САД до 120 мм рт. ст. может принести дополнительную пользу [426]. Наконец, дискуссия о влиянии уровня АД на сохранение почечной функции у пациентов с СД может быть бесполезной, принимая во внимание имеющиеся данные о пользе интенсивного снижения АД у этих пациентов с показателями САД даже ниже 130 мм рт. ст. и ДАД ниже 90 мм рт. ст. для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений [311, 422, 427-429].
Ренопротекторные свойства антигипертензивных препаратов, преимущественно иАПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина, изучены в большом количестве рандомизированных исследований. В ходе нескольких контролируемых плацебо исследований показано, что антагонисты рецепторов ангиотензина, иАПФ или низкие дозы комбинации иАПФ + диуретик могут отсрочить развитие конечной стадии заболевания почек или достоверного повышения уровня креатинина сыворотки, а также уменьшить или предотвратить микроальбуминурию или протеинурию у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией [308, 309, 428, 430-435]. Также в сравнении с плацебо отмечен антипротеинурический эффект при использовании спиронолактона [436]. Во всех других контролируемых плацебо исследованиях, за исключением одного [430], позитивное влияние активного антигипертензивного лечения на почечную функцию наблюдалось при большем снижении АД, что частично и обусловило этот эффект. Это положение подтверждается результатами исследования SYST-EUR, в котором и антагонист кальция (нитрендипин) показал способность эффективнее сохранять функцию почек, чем плацебо [437].
Сравнение различных активных режимов терапии предоставило менее отчетливые результаты. В двух исследованиях, в одно из которых были включены больные с протеинурической стадией диабетической нефропатии [309], а в другое – пациенты с недиабетической нефропатией [317], показали преимущество антагониста рецепторов ангиотензина или иАПФ в сравнении с антагонистом кальция относительно отсрочки развития конечной стадии заболевания почек и достоверного увеличения креатинина сыворотки. Однако ретроспективный субанализ ALLHAT с участием больных АГ со сниженной почечной функцией в начале исследования (наличие протеинурии неизвестно) показал одинаковую частоту развития этих конечных точек у пациентов, принимавших диуретик, антагонист кальция или иАПФ [438]. Исследования, в которых проводили изучение скорости гломерулярной фильтрации также показывают противоречивые результаты: только в одном исследовании отмечено значительно меньшее ее снижение при лечении иАПФ по сравнению с β-блокатором или антагонистом кальция [317, 318], в то время как другие исследования не продемонстрировали различия в эффективности иАПФ в сравнении с антагонистом кальция [319, 422], β-блокатором [316], антагонистом рецепторов ангиотензина [439] или же одновременно с антагонистом кальция и диуретиком [438]. Одно из исследований показало эквивалентный эффект антагониста кальция и диуретика [322].
Более отчетливые результаты получены при сравнении воздействия различных антигипертензивных режимов на микроальбуминурию или протеинурию. Показано, что блокаторы рецепторов ангиотензина были эффективнее в уменьшении экскреции белка с мочой, чем β-блокатор [440], антагонист кальция [441], тиазид [442]; антагонист альдостерона был эффективнее, чем антагонист кальция [443], а иАПФ эффективнее антагониста кальция [432]. Однако следует упомянуть и расходящиеся с этим результаты, поскольку в трех исследованиях отмечено показано, что иАПФ и антагонисты кальция показали одинаковую эффективность [319, 422, 444], а еще в одном – равную эффективность иАПФ с диуретиком [445].
Особый интерес представляют несколько последних исследований, в которых изучали эффективность комбинации антагониста рецепторов ангиотензина с иАПФ (в сравнении с монотерапией). В исследовании COOPERATE показано снижение частоты развития недиабетической нефропатии на фоне приема комбинированной терапии в сравнении с монотерапией компонентами этой комбинации при отсутствии разницы в показателях АД между группами лечения [446]. Другие исследования показали большее антипротеинурическое действие комбинации, связанное со значимым снижением АД [447, 448]. Действительно, когда доза иАПФ титровалась с целью получения такого же снижения АД, которое было достигнуто вследствие комбинированной терапии, никакой разницы в антипротеинурическом эффекте не наблюдалось [449]. Имеющиеся исследования вошли в недавний метаанализ [450], который подтвердил большее антипротеинурическое действие комбинированной терапии, связанное с более отчетливым снижением АД. С другой стороны, два небольших исследования показали, что применение очень высоких доз антагонистов рецепторов ангиотензина обеспечивало значительно больший антипротеинурический эффект по сравнению со стандартной дозой без дополнительного усиления антигипертензивного эффекта [451, 452]. Эти данные нуждаются в подтверждении в крупномасштабных исследованиях.

4.5.5 Впервые выявленный диабет
СД и АГ часто ассоциированы друг с другом [453], а их сочетание имеет неблагоприятные последствия [454]. Осознание того, что некоторые антигипертензивные препараты могут иметь нежелательные метаболические эффекты, привело к изучению (часто ретроспективно) частоты возникновения впервые выявленного диабета в исследованиях с использованием антигипертензивного лечения [455]. Почти все исследования с антигипертензивной терапией, которые в качестве конечной точки брали впервые выявленный СД, показали, что значительно большее количество случаев встречается у пациентов, принимавших диуретики и/или β-блокаторы по сравнению с лечением иАПФ [313, 327, 322, 456], антагонистами рецепторов ангиотензина [307, 332, 457] или антагонистами кальция [315, 321, 322, 331]. Недавно установлено, что антагонисты рецепторов ангиотензина [335] и иАПФ [322] значительно меньше связаны с частотой развития впервые выявленного СД, чем антагонисты кальция. Сложно сделать вывод, действительно ли препараты, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему, оказывают реальное антидиабетогенное действие, или же они просто лишены диабетогенного действия, которым обладают β-блокаторы и диуретики, и в меньшей степени антагонисты кальция [455, 458]. Только в одном контролируемом плацебо исследовании антигипертензивной терапии – SHEP показано, что частота впервые выявленного СД была больше в группе активного лечения (диуретиком и часто с β-блокатором) [459]. Подобные наблюдения, согласно последнему метаанализу [460], получены в исследовании MRC у пациентов пожилого возраста [288], где отмечено меньшее количество впервые выявленного СД в группе плацебо, чем в группе, принимавшей диуретик или β-блокатор. Другое контролируемое плацебо исследование при состояниях высокого СС риска и хронической СН без АГ также показали меньшее количество случаев впервые выявленного СД у пациентов, принимавших иАПФ [306, 461, 462] или антагонисты рецепторов ангиотензина [463] по сравнению с больными группы плацебо. Но во всех этих исследованиях плацебо (также как и активный препарат) добавляли дополнительно к многокомпонентному лечению, среди которых, преимущественно в начале исследования, были диуретики и β-блокаторы, и длительность их приема варьировала в течение исследования. Тот же фактор, ставящий в тупик, делает затруднительной интерпретацию полученного недавнего отрицательного результата в исследовании DREAM [464]: лечение пациентов с нарушением толерантности к глюкозе рамиприлом не показало уменьшения частоты возникновения новых случаев СД по сравнению с группой плацебо. Однако почти половина пациентов в исследовании DREAM имела АГ, а каждый третий – дислипидемию, и значительное число этих больных получали различные антигипертензивные, а также препараты, снижающие холестерин. Самый последний сетевой метаанализ 22 исследований, включавший данные более чем 160 тыс. пациентов [460], показал, что связь приема антигипертензивных препаратов с развитием новых случаев СД меньше всего у антагонистов рецепторов ангиотензина и иАПФ, за ними следуют в порядке ухудшения антагонисты кальция и плацебо, β-блокаторы и диуретики соответственно.
Кроме того, имеются данные, что связанный с лечением впервые выявленный СД может не иметь такого же неблагоприятного прогностического значения, как развившийся «спонтанный» диабет. Такое утверждение основано на том, что в ходе контролируемых исследований у пациентов с развивающимся СД не прослеживается большая частота осложнений по сравнению с больными без впервые выявленного диабета [322]. Однако известно, что вслед за впервые выявленным СД через продолжительный период времени (более 10 лет) развиваются сердечно-сосудистые осложнения, а такой срок значительно превышает возможности контролируемых рандомизированных исследований [465]. Более длительные наблюдательные исследования (16-30 лет) показали достоверно большее количество случаев сердечно-
сосудистых осложнений у пациентов с развившимся во время антигипертензивного лечения СД в основном при применении диуретиков и/или β-блокаторов [466-470]. Есть и исключение: 14-летний период последующего наблюдения исследования SHEP [459], в течение которого впервые выявленный СД у пациентов группы активного лечения (хлорталидон + очевидно, атенолол) не ассоциировался с повышенной смертностью. Упомянутые выше длительные периоды последующего после окончания исследования наблюдения имели следующее ограничение: не были оценены микроваскулярные конечные точки, то есть осложнения, которые значительно обусловлены гипергликемией. К тому же в продолжительных исследованиях периоды последующего наблюдения не могут быть выполнены в контролируемых условиях, и остается неизвестным возникновение каких-либо неожиданных факторов. Поэтому утверждение о том, что вызванный лечением и «спонтанный» впервые выявленный СД может быть прогностически разным, невозможно подтвердить или опровергнуть. Несмотря на отсутствие более жестких независимых доказательств, увеличение случаев СД вследствие лечения некоторыми антигипертензивными препаратами в настоящий момент является проблемой, которую было бы неосмотрительно оставлять без соответствующего внимания.

5. Терапевтический подход
5.1 Начало антигипертензивного лечения
Решение о начале антигипертензивного лечения должно быть основано на двух критериях:
1) уровне САД и ДАД (табл. 1);
2) уровне суммарного сердечно-сосудистого риска (табл. 7).
Все пациенты, у которых повторные измерения АД показали 2-ю или 3-ю степень АГ, являются несомненными кандидатами для назначения антигипертензивного лечения, поскольку, как подчеркнуто в Рекомендациях ESH/ESC (2003), в большом числе контролируемых плацебо исследований [3] доказано, что у больных с повышенным уровнем АД его снижение сокращает частоту фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений независимо от исходного уровня суммарного риска (умеренного, высокого или очень высокого) [10, 23, 292, 471]. Доказательства пользы лечения АГ 1-й степени остаются недостаточными, поскольку специальные исследования по данной проблеме отсутствуют. Однако результаты недавнего исследования FEVER, в котором сравнивали протекторный эффект снижения САД при менее 140 мм рт. ст. и немного более 140 мм рт. ст. у пациентов с умеренным риском [301], подтверждают рекомендации о назначении антигипертензивного лечения при повышении САД ≥ 140 мм рт. ст.
При любой из трех степеней, как только диагностирована или подозревается АГ, необходимо давать рекомендации об изменении образа жизни, тогда как срочность начала фармакологической терапии зависит от уровня суммарного сердечно-сосудистого риска. У больных гипертензией с высоким риском в исследовании VALUE в группе лечения, в которой эффективный контроль АД был отчасти отсрочен, отмечена тенденция к увеличению числа СС осложнений [335]. Более того, у больных АГ, включенных в исследование ASCOT (все имели дополнительные факторы риска, несмотря на то, что суммарный СС риск был меньше, чем у пациентов в исследовании VALUE), в течение всего нескольких месяцев стало очевидным благоприятное воздействие лечения в группе с лучшим контролем АД [472]. Таким образом, как представлено в табл. 7, приемлемая задержка времени, для того, чтобы оценить эффективность изменений образа жизни, является более короткой, чем указано в предыдущих рекомендациях [3]. Медикаментозное лечение следует начинать немедленно, если диагностирована АГ 3-й степени, и точно так же следует поступать и при АГ 1-й и 2-й степени, если уровень суммарного СС риска высокий или очень высокий. При АГ 1-й и 2-й степени с умеренным суммарным СС риском медикаментозное лечение может быть отложено на несколько недель, а при АГ 1-й степени при отсутствии факторов риска (низкий дополнительный риск) – на несколько месяцев. Однако даже у таких пациентов при отсутствии контроля АГ в течение рекомендованного периода нефармакологического лечения следует начинать медикаментозную терапию в дополнение к изменениям образа жизни.
Если начальное АД находится в пределах высокого нормального (130-139/85-89 мм рт. ст.), то решение о фармакологическом вмешательстве в значительной степени зависит от уровня риска. В рандомизированных исследованиях [283, 300, 302, 305, 319] показано, что в случае наличия у таких больных в анамнезе СД, церебрально-васкулярного, коронарного заболевания или поражения периферических артерий антигипертензивное лечение приводит к уменьшению фатальных и нефатальных СС событий. Хотя в двух отдельно стоящих исследованиях у коронарных пациентов никакой пользы от снижения АД не выявлено [306], или же уменьшение частоты СС событий присутствовало только тогда, когда исходный уровень АД был в пределах повышенного диапазона [304]. Имеются данные о том, что у больных СД с повышенной экскрецией белка с мочой снижение АД до очень низких значений (< 125/75 мм рт. ст.) связано со снижением микро- или протеинурии (прогностических факторов ухудшения почечной функции и СС риска) [473] также, как и с уменьшением частоты прогрессирования протеинурии до более глубокого состояния.
Этот факт отмечен и при значениях исходного АД ниже 140/90 мм рт. ст., если лечение проводили препаратами с прямым антипротеинурическим эффектом, например блокаторами ренин-ангиотензиновой системы [319, 474, 475]. Это оправдывает рекомендацию о назначении терапии препаратами, понижающими АД (вместе с интенсивными изменениями образа жизни) даже у тех пациентов, у которых АД не повышено, но находится в диапазоне высокого нормального (а иногда и нормального) при условии наличия ассоциированного СС заболевания или СД.
Пока неизвестно, приносит ли пользу подобный терапевтический подход (то есть интенсивные изменения образа жизни в сочетании с антигипертензивным лечением) всем категориям больных: с высоким нормальным АД, у которых присутствует высокий риск вследствие наличия трех дополнительных факторов риска или более, метаболический синдром (МС) или ПОМ. Необходимо подчеркнуть, что проспективные исследования продемонстрировали, что среди лиц с высоким нормальным АД наблюдается большее количество случаев СС осложнений по сравнению с лицами с нормальным или оптимальным уровнем АД [7, 11, 33]. К тому же риск развития АГ выше у пациентов с высоким нормальным давлением, чем у лиц с нормальным или оптимальным АД с дополнительным увеличением риска, если, как это часто встречается, присутствуют конкурирующие множественные факторы риска и МС [31, 32, 69]. Наконец, появление впервые выявленной АГ может быть отсрочено на некоторое время при приеме антигипертензивного препарата [476]. С этими потенциально благоприятными аргументами не согласуются отрицательные результаты исследования DREAM [464], которое показало, что использование рамиприла у пациентов с метаболическими расстройствами (преимущественно с высоким нормальным АД или АГ 1-й и 2-й степени) достоверно не снижало риск начала СД и не сокращало частоту сердечно-сосудистых событий, несмотря на снижение АД. К сожалению, исследование DREAM не имело достаточной статистической мощности для оценки влияния на СС события, поэтому для освещения этой важной проблемы необходимы более значимые исследования. До того времени пациентам с высоким СС риском вследствие наличия других факторов, за исключением СД, но с уровнем АД все еще в диапазоне высокого нормального, необходимо советовать прибегать к интенсивным мерам по изменению образа жизни, в том числе прекратить курение, а АД должно быть под тщательным контролем из-за высокой вероятности развития у этих лиц АГ [31, 32], что будет требовать медикаментозного лечения. Как бы там ни было, врачи и пациенты могут принять решение о начале антигипертензивной терапии, особенно с использованием препаратов, которые обладают эффективным органопротекторным эффектом, предупреждают развитие АГ и впервые выявленного СД. Меры по изменению образа жизни и тщательный мониторинг АД обязательны для пациентов с нормальным АД и низким или умеренным уровнем дополнительного риска.

5.2 Цели лечения
Первоначальной целью лечения пациента, страдающего гипертензией, является достижение максимального сокращения общего суммарного риска СС заболеваемости и смертности. Требуется лечение всех обратимых выявленных факторов риска, в том числе курения, дислипидемии, абдоминального ожирения или диабета, а также сопутствующих клинических состояний вместе с лечением повышенного АД как такового (per se).

Итоговые положения: цели лечения
Для больных АГ первичной целью лечения является достижение максимального уменьшения суммарного риска развития СС осложнений.
Лечения требует как повышение АД самого по себе, так и связанные с ним все обратимые факторы риска.
АД должно быть снижено, как минимум, до уровня ниже 140/90 мм рт. ст. (САД/ДАД) и даже ниже, если больной АГ переносит его удовлетворительно.
Уровень АД должен быть менее < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с СД с высоким или очень высоким риском, а также у тех, у кого имеются сопутствующие клинические осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, нарушение функции почек, протеинурия).
Несмотря на использование комбинированного лечения, снижение САД до уровня < 140 мм рт. ст. может оказаться трудным, особенно если целевое значение < 130 мм рт. ст. Дополнительные трудности следует ожидать при лечении пациентов пожилого возраста и больных с СД, а также лиц с имеющимися СС осложнениями.
Для более легкого достижения целевого АД антигипертензивное лечение необходимо проводить прежде чем начнут развиваться клинические проявления поражения СС системы.

5.2.1 Целевое АД в общей популяции больных АГ
Согласно Рекомендаций ESH/ESC (2003) [3], снижать АД ниже 140/90 мм рт. ст. необходимо у всех пациентов. В то же время признано, что к этой рекомендации нужно подходить с осторожностью, поскольку данные исследований о пользе, полученной от достижения этой цели, ограничены результатами, полученными у пациентов с СД или с предшествующими СС осложнениями, а также в ретроспективном анализе данных исследования HOT [311], которое показали, что самое низкое число событий отмечено при уровне АД около 138/83 мм рт. ст. В дополнении к указанным данным, рассмотренным в Рекомендациях ESH/ESC (2003) [3], дальнейшие косвенные доказательства, поддерживающие точку зрения о необходимости снижения АД < 140 мм рт. ст., были получены в ретроспективном анализе данных исследований VALUE и INVEST. В исследовании VALUE [477] пациенты с АГ, у которых АД контролировалось лечением (< 140/90 мм рт. ст.), имели достоверно более низкое количество инсультов, ИМ, СН, а также СС заболеваемости и смертности по сравнению с теми, кто оставался «бесконтрольным» независимо от антигипертензивных режимов, которые были им назначены. Также меньшее количество нефатальных и фатальных СС событий отмечено в группе «контролируемых» в сравнении с группой «бесконтрольных» пациентов с АГ в исследовании INVEST [478]. Все эти данные согласуются с тем, что сообщалось в исследованиях, проведенных у больных с АГ в клинической практике, у которых после лечения наблюдалось следующее: у пациентов с АД < 140/ 90 мм рт. ст. наблюдалась более низкая частота СС осложнений и смертности по сравнению с теми, которые лечились, но уровень давления оставался «бесконтрольным» [479]. Общеизвестно, что данные, полученные вне анализа «намерения лечить» рандомизированных исследований, должны быть интерпретированы с осторожностью. Однако следует отметить, что рекомендации по достижению целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. сейчас основываются на прямых данных, поскольку недавнее исследование FEVER [301] показало, что у больных АГ, рандомизированных к активному лечению, было достигнуто значение АД 138,1/82,3 мм рт. ст., наблюдалось снижение на 28% количества инсультов, коронарных событий и СС смертности в сравнении с теми, которые были рандомизированы в группу плацебо и у которых значения АД оставались 141,6/83,9 мм рт. ст.
Имеются также аргументы в пользу попытки достичь значений ниже 90 мм рт. ст. для ДАД и 140 мм рт. ст. для САД, то есть уровня максимально приближенного к оптимальному АД, если оно хорошо переносится пациентом:
1. Результаты исследования HOT [311] показали, что у пациентов, рандомизированных в группу самого низкого целевого АД, не наблюдалось увеличения сердечнососудистого риска. Этот результат подходит для условий реальной клинической практики, потому что стремление к достижению цели более интенсивного снижения АД позволило бы большему количеству пациентов достичь, как минимум, уровня традиционных целей.
2. По данным обсервационных исследований, показана прямая линейная зависимость частоты развития СС событий и величины САД и ДАД, начиная с уровня 115-110 и 75-70 мм рт. ст. соответственно: доказательства существования в пределах этого ряда значения давления J-образной кривой отсутствуют [7, 11].
3. Данные о том, как достижение более низких целевых значений АД на фоне лечения может увеличить защиту у пациентов с АГ и высоким риском, приведены ниже.

5.2.2 Целевое АД у пациентов с СД и у больных с очень высоким или высоким риском
Для того чтобы максимизировать протекторный эффект для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД, рекомендовано более интенсивное антигипертензивное лечение, а уровень целевого АД снизить до < 130/80 мм рт. ст. Есть убедительные доказательства благоприятного воздействия (снижение частоты макро- и микрососудистых осложнений) более интенсивного снижения АД в сравнении с менее интенсивным у лиц с СД 2-го типа, что отмечено в исследованиях HOT и UKPDS [311, 427] и подтверждено данными исследования ABCD [319, 422]. Недавний метаанализ доступных исследований у больных СД определил снижение количества сердечно-сосудистых событий (особенно инсульта) с более интенсивным в сравнении с менее интенсивным контролем АД, с разницей между группами в уровне САД и ДАД, составляющего в среднем 6,0 и 4,6 мм рт. ст. соответственно [296]. Однако данные о пользе достижения жесткого целевого уровня < 130/80 мм рт. ст. более ограничены. В нескольких рандомизированных исследованиях показана польза снижения ДАД к значениям очень близким или даже ниже 80 мм рт. ст. [311, 319, 422, 427], но имеется очень мало доступных данных о благоприятном воздействии целевого САД < 130 мм рт. ст. Тем не менее в исследовании ABCD [319, 422] у больных СД как с АГ, так и с нормальным АД, у которых достигнуто значение САД 132 и 128 мм рт. ст. соответственно, наблюдалось меньшее число конечных точек (комбинированная точка, включавшая смертность и инсульт), чем в группах с менее жестким контролем АД (САД 138 и 137 мм рт. ст. соответственно), и по данным проспективного исследования, в пределах программы UKPDS, продемонстрирована достоверная зависимость между достигнутым уровнем САД и снижением количества макро- и микрососудистых осложнений у пациентов с СД со стойким увеличением количества осложнений для значений АД > 120 мм рт. ст. [429].
Доказательства, показывающие пользу целевого снижения АД у пациентов, у которых состояние высокого риска обусловлено недиабетическими факторами, имеют различную силу. Наиболее очевидные данные касаются пациентов с предшествующим инсультом или транзиторной ишемической атакой. Так, в исследовании PROGRESS [283] у больных с церебрально-васкулярным заболеванием в анамнезе, у которых вследствие лечения АД снизилось с 147/86 до 138/82 мм рт. ст., наблюдалось снижение количества случаев повторного инсульта на 28% и уменьшение частоты основных сердечно-сосудистых событий на 26% по сравнению с группой плацебо, где снижение АД было недостаточным. Значимая польза отмечена также у пациентов с нормальным уровнем АД, у которых его цифры на фоне лечения снизились до 127/75 мм рт. ст. В недавнем ретроспективном анализе данных исследования PROGRESS показано прогрессивное снижение количества повторных инсультов (особенно геморрагических), когда достигнутые значения САД составляли около 120 мм рт. ст. [480]. Более слабые уровни доказательности имеются для других групп больных с высоким риском. В ретроспективном анализе подгрупп в исследовании HOT [481] более значимое снижение ДАД и САД (82 в сравнении с 85 мм рт. ст. и 142-145 в сравнении с 145-148 мм рт. ст.) ассоциировались с большей пользой у больных с высоким или очень высоким суммарным СС риском (50% пациентов), но такая польза от лечения отсутствовала у лиц с более низким уровнем риска. В контролируемых плацебо исследованиях у больных, выживших после ИМ, применение β-блокаторов или иАПФ [482, 483] уменьшали частоту повторных ИМ и смерти даже при исходно нормальном уровне АД. Однако из-за общепризнанного протекторного эффекта этих препаратов как таковых снижение АД редко рассматривается как возможный механизм, и часто о нем не сообщают, хотя, как отмечено выше, его уровень был более низким в группе активного лечения по сравнению с плацебо. Все же, как отмечено в разделе 5.1, в большинстве контролируемых плацебо исследований у больных стенокардией или ИБС [302, 304, 305] данные о снижении частоты СС событий были получены в условиях, когда уровень АД был доведен до довольно низких значений (EUROPA – 128/78 в сравнении с 133/80 мм рт. ст.; ACTION – подгруппа с АГ 137/77 и 144/81 мм рт. ст.; CAMELOT – 124/76 и 130/77 мм рт. ст.). В то же время имеются данные другого исследования у пациентов со стенокардией, когда подобное целевое снижение АД (129/74 мм рт. ст. в сравнении с 132/76 мм рт. ст.) не показало дополнительных преимуществ [306].
Нет убедительных данных результатов исследований о влиянии на сердечно-сосудистые конечные точки, исходя из которых можно рекомендовать целевое снижение АД больным с недиабетическим заболеванием почек, но имеется достаточное количество доказательств, хотя не полностью убедительных, что значения АД ниже чем 130/80 мм рт. ст. могут оказать благоприятное воздействие на почечную функцию, особенно при наличии протеинурии (раздел 4.5.4).

5.2.3 Целевой уровень АД при домашнем и амбулаторном мониторировании
Растущее количество доказательств прогностической значимости домашнего и амбулаторного АД для оценки эффективности лечения делает эти измерения все более и более распространенными. Для амбулаторного мониторирования АД подход, основан на доказательствах, показывающих, что для достигнутых при лечении одинаковых значений офисного АД достигнутое более низкое суточное АД сопровождалось уменьшением частоты развития сердечно-сосудистых осложнений [88]. Тем не менее пока еще отсутствуют четкие данные о том, какие значения домашнего и амбулаторного АД следует рассматривать в качестве оптимальных целевых. Уровни домашнего и амбулаторного АД на несколько мм рт. ст. ниже, чем офисного (табл. 6), но эти отличия пропорциональны рекомендуемому значению офисного АД [484], то есть они обычно больше, если офисное целевое АД более высокое и меньше при более низких целевых значениях офисного АД [77]. Большее снижение АД в результате лечения в клинике, по данным клинического исследования, сопровождается сопоставимым снижением 24-часового АД [485], что свидетельствует о том, что оптимальные значения целевого АД не так уж и различаются при измерении как в кабинете врача, так и вне его.

5.2.4 Выводы
На основании имеющихся доказательств следует рекомендовать снижение АД, как минимум, до уровня ниже 140/90 мм рт. ст. для всех больных АГ, а желательно и до более низкого уровня, если оно нормально переносится. Антигипертензивное лечение должно быть более агрессивным у больных СД, для которых оправданным является целевой уровень АД < 130/80 мм рт. ст. Подобные значения давления следует рекомендовать для больных с церебрально-васкулярными заболеваниями в анамнезе и требуют проведения лечения у больных ИБС. Хотя могут существовать индивидуальные отличия между отдельными пациентами, тем не менее риск гипоперфузии жизненно важных органов остается очень низким, исключая эпизоды постуральной гипотонии, которые нужно избегать особенно у больных пожилого возраста и с диабетом. Существование J-образной кривой, связывающей результаты лечения с достигнутым уровнем АД, все еще считается подтвержденным результатами ретроспективных анализов [486-490], в которых, однако, показано увеличение числа событий только при достаточно низких уровнях ДАД. Дополнительные доказательства того, что уменьшение риска осложнений может произойти при уровнях АД намного ниже, чем целевые значения, дают результаты интенсивной терапии антигипертензивными препаратами, которые применяли в рандомизированных исследованиях у больных ИМ или у пациентов с хронической СН, у которых назначение β-блокаторов или иАПФ приводило к уменьшению случаев СС событий, несмотря на то, что снижение АД проходило дополнительно к уже достигнутым достаточно низким значениям в начале исследования [482, 491].
Следует подчеркнуть, что, несмотря на широкое использование комбинированной терапии многими препаратами, в большинстве исследований достигнутая средняя величина САД сохранялась выше 140 мм рт. ст. [492], и даже в исследованиях, где среднее значение АД достигло < 140 мм рт. ст., контроль включал не более 60-70% из включенных пациентов. У больных СД на фоне лечения средние значения АД < 130 мм рт. ст. достигнуты не были [492], за исключением ветви исследования ABCD, в котором участвовали пациенты с изначально нормальным или высоким нормальным АД [319]. Достижение целевого уровня АД, рекомендованного выше, может быть затруднительным, и трудности будут больше, если начальный уровень АД будет более высоким, а также у пациентов пожилого возраста, поскольку с возрастом повышение САД строго зависит от увеличения фиброза аорты и ее жесткости. Данные исследований также показывают, что при таком же или даже более частом использовании комбинированного лечения достигнутое в результате САД остается обычно выше у больных СД, чем без него [249, 428, 493].

5.3 Соотношение затрат и пользы антигипертензивной терапии
Некоторые исследования показали, что у пациентов с высоким или очень высоким риском лечение АГ экономически очень выгодно, то есть уменьшение случаев сердечно-сосудистых заболеваний и смерти в значительной степени возмещает стоимость лечения, несмотря на его продолжительность в течение всей жизни [494]. Очевидно, что реальная выгода даже больше, чем та, которая вычислена на основании количества событий, предотвращенных в течение года лечения, и выраженная так называемым числом пациентов, которых необходимо пролечить за год для предотвращения развития события (NNT) [495]. Это происходит потому, что:
1. В некоторых контролируемых плацебо исследованиях значительное количество пациентов, рандомизированных в группу плацебо, получали лечение, а ряд пациентов, рандомизированных в группу активного лечения, фактически прекратили терапию, в то время как исходно их относили к первоначальной группе, согласно принципу «намерения лечить» [273].
2. Некоторые исследования показывают, что разница в частоте событий между группами лечения и плацебо прогрессивно возрастает в течение нескольких лет наблюдения, что увеличивает эффективность более продолжительного протекторного эффекта снижения АД.
3. У пациентов молодого возраста с АГ с низким риском, когда может показаться, что польза от лечения будет небольшой, если проводить оценку за 5-летний период, реальная польза может оказаться более значимой, если учитывать дополнительные годы жизни в сравнении с лицами пожилого возраста, страдающими АГ с высоким риском [274]. Это может означать, что у лиц молодого возраста, возможно, информация о страховых случаях может обеспечить более правильную оценку пользы, чем данные, полученные в исследованиях [496].
Для молодых пациентов целью лечения является не предотвращение маловероятных заболеваний или фатальных событий в последующие несколько лет, а, скорее, предотвращение возникновения и/или развития ПОМ, ведь по прошествии определенного периода времени пациент с низким риском переходит в разряд с более высоким риском. Несколько исследований эффективности антигипертензивной терапии, прежде всего HDFP [312] и HOT [497], показали, что, несмотря на интенсивное снижение АД, частота сердечно-сосудистых событий у больных АГ высокого риска или у пациентов с осложнениями остается намного выше, чем у больных с исходно низким или умеренным риском. Это свидетельствует о том, что изменить некоторые из главных СС рисков очень трудно и что существующие ограничения антигипертензивной терапии для пациентов с высоким или очень высоким риском являются стратегией далекой от оптимальной. Наконец, стоимость медикаментозного лечения АГ часто противопоставляется мерам по изменению образа жизни, которые, как считается, не имеют стоимости. Однако реальное выполнение рекомендаций по изменению образа жизни, а, следовательно, и его эффективности требует поведенческой поддержки, советов и подкрепления принятой стратегии, а стоимость таких мер может быть весьма значительной [498, 499].

6. Стратегии лечения
6.1 Изменение образа жизни
Изменение образа жизни необходимо рекомендовать всем пациентам, в том числе тем, кто имеет высокое нормальное АД, и тем, кому необходимо медикаментозное лечение. Цель принятых мер – снижение АД для контроля других факторов риска и клинических состояний, сокращение количества и дозы антигипертензивных препаратов, которые пришлось бы впоследствии применять. Изменение образа жизни, как известно, снижает АД, а также СС риск, и поэтому всем пациентам следует:
• прекратить курение;
• снизить массу тела до нормального уровня;
• ограничить употребление спиртных напитков;
• усилить физическую активность;
• сократить потребление соли;
• увеличить потребление фруктов и овощей, снизить потребление насыщенных жиров и жира вообще [500].
Всем пациентам следует настоятельно рекомендовать перейти на здоровое питание. Тем не менее пока не доказано, что изменение образа жизни ведет к предотвращению сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ, а приверженность к длительному их выполнению, как показывает практика, является низкой [501]. Поэтому нельзя слишком долго откладывать начало медикаментозного лечения, особенно у пациентов с повышенными уровнями риска.

6.1.1 Прекращение курения
Курение вызывает немедленное повышение АД и частоты сердечных сокращений и сохраняется в течение более 15 минут после выкуривания одной сигареты [502]. Вероятно, механизм такого явления – стимулирование симпатической нервной системы на центральном уровне и в нервных окончаниях, а эта система отвечает за возрастание концентрации в плазме катехоламинов и определяет повышение АД [503, 504]. Как это ни парадоксально, несколько эпидемиологических исследований показали, что уровни АД среди курильщиков были такими же или ниже, чем у некурящих [505]. Однако исследования с мониторингом амбулаторного АД показали, что и у больных АГ, которым не проводилось лечение, и у нормотензивных курильщиков наблюдаются более высокие значения АД, чем у некурящих [506-508], и повышение АД особенно заметно у заядлых курильщиков [502]. Также показано, что курение является прогностическим фактором для будущего повышения САД [509]. Тем не менее независимое хроническое воздействие курения на АД не было отмечено ни в одном из исследований [510], а прекращение курения не снижает АД [511].

Итоговые положения: модификация образа жизни
Изменение образа жизни следует рекомендовать всем пациентам, включая тех, которым необходимо медикаментозное лечение. Цель данных изменений – снизить АД, уменьшить влияние других факторов риска и сократить количество и дозу антигипертензивных препаратов, которые будут применяться в дальнейшем.
Изменение образа жизни целесообразно при лечении пациентов с высоким нормальным АД и дополнительными факторами риска, в том числе для того, чтобы снизить риск развития АГ.
Изменение образа жизни помогает понизить АД или сократить СС риск и включает:
• прекращение курения;
• уменьшение и стабилизацию массы тела;
• уменьшение чрезмерного употребления алкоголя;
• регулярные физические упражнения;
• сокращение потребления соли;
• увеличение в ежедневном рационе потребления фруктов и овощей, уменьшение потребления насыщенных жиров.
Рекомендации в отношении изменения образа жизни не должны остаться пустыми словами, а подкреплены адекватной экспертной поддержкой как с точки зрения образовательных, так и поведенческих факторов, а также необходима мотивационная поддержка пациента.
Поскольку долгосрочная приверженность к изменению образа жизни остается низкой, а ответ АД на такие изменения значительно варьирует, пациенты с нефармакологическим лечением должны тщательно наблюдаться с учетом возможной необходимости назначения медикаментозного лечения.

Курение является мощным фактором СС риска [512], а прекращение курения, вероятно, – одна из наиболее эффективных мер модификации образа жизни для предотвращения широкого ряда СС заболеваний, в том числе инсульта и ИМ [512-514]. Данный вывод согласуется с такими наблюдениями: пациенты, которые прекратили курение до достижения среднего возраста, обычно имеют такую же продолжительность жизни, как и некурящие [515, 516]. Поэтому курильщикам с АГ следует рекомендовать прекращение курения.
При необходимости нужно прибегать к никотинзаместительной [517] или бупропион-терапии, поскольку они облегчают процесс отказа от курения [518]. Варениклин является новым избирательным частичным агонистом никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, который особенно подходит для облегчения процесса отказа от курения. Доказана его краткосрочная и длительная эффективность в сравнении с плацебо [519]. В настоящее время известно, что пассивное курение способно увеличить риск коронарных и других заболеваний, связанных с курением [520, 521]. Воздействие пассивного курения может быть снижено в тех странах, в которых введены правила защиты некурящих, и прекративших курение от табачного дыма. Желательно, чтобы такая практика стала обыденным явлением во всей Европе.

6.1.2 Ограничение потребления алкоголя
Много исследований показали U- или J-образные связи смертности с потреблением спиртных напитков: смертность ниже у лиц, умеренно употребляющих алкоголь, по сравнению с неупотребляющими, тогда как при злоупотреблении показатели смерти выше [522]. Однако, по данным метаанализа доступных данных, такое представление о взаимоотношении поддано сомнению [523]. В популяции существует линейная связь между потреблением спиртных напитков, уровнем АД и распространенностью АГ [524]. Кроме того, чрезмерное злоупотребление алкоголем ассоциируется с высоким риском инсульта [525]. Алкоголь ослабляет эффективность антигипертензивной медикаментозной терапии, но она частично восстанавливается, как минимум, на 80% в пределах 1-2 недель при переходе к умеренному его потреблению [526]. Чем больше потребление спиртного (пять стандартных доз в день или более), тем вероятнее повышение АД, и если пациент пережил застолье с неумеренным употреблением алкоголя, весьма вероятно, что у него будет диагностирована АГ. Исследования с ограничением потребления спиртного показали значимое снижение САД и ДАД [500]. Больным АГ, употребляющим алкогольные напитки, следует рекомендовать ограничение их потребления до уровня не более 20-30 г чистого этилового спирта в день для мужчин, и не более 10-20 г в день для женщин. Их нужно предостеречь от повышенного риска инсульта, связанного с чрезмерным употреблением алкоголя.

6.1.3 Ограничение потребления натрия хлорида
Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что потребление соли с пищей способствует повышению АД и увеличивает распространенность АГ [527, 528]. Рандомизированные контролируемые исследования [500] показывают, что у больных АГ уменьшение потребления натрия хлорида до 80-100 ммоль/день (4,7-5,8 г пищевой соли) от исходного около 180 ммоль (10,5 г пищевой соли) приводит к снижению АД в среднем на 4-6 мм рт. ст. [529-533], хотя имеются значительные колебания между показателями отдельных пациентов. Ограничение потребления натрия хлорида может иметь больший антигипертензивный эффект в комбинации с другими рекомендациями по питанию [500] и, возможно, позволит сократить дозы и количество антигипертензивных медикаментов, применяющихся для контроля АД. Воздействие ограничения употребления соли на АД больше проявляется у представителей черной расы, пациентов среднего и старшего возраста, а также у больных АГ в сочетании с СД или хроническим заболеванием почек, то есть у тех пациентов, у которых наблюдается меньший ответ ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [534], и эта активация, вместе с активацией симпатической нервной системы [535, 536], может нейтрализовать эффект снижения АД, который вызван ограничением употребления соли. Для ограничения потребления соли пациентам следует рекомендовать избегать ее дополнительного использования и пересоленной пищи (особенно готовых продуктов), а есть свежеприготовленную пищу непосредственно из естественных ингредиентов, содержащих больше калия [537]. Чрезмерное потребление соли может являться причиной, резистентной АГ. Рекомендованная ежедневная физиологическая норма потребления натрия хлорида недавно была снижена со 100 до 65 ммоль/день (3,8 г/день пищевой соли). В настоящий момент, возможно, тяжело достичь такого порога, однако достижимой рекомендуемой дозой является потребление менее чем 5 г/день пищевой соли (85 ммоль/день) [538].

6.1.4 Другие изменения пищевого рациона
За прошлое десятилетие в мире увеличилось потребление калия и появились диетические продукты, приготовленные на основе диеты DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension), включающей много фруктов, овощей и обезжиренной молочной продукции с уменьшенным содержанием пищевого холестерина, насыщенных и ненасыщенных жиров) [539], которые также внесли вклад в снижение АД. Несколько небольших клинических исследований и их метаанализы показали, что высокие дозы омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (рыбьего жира) в виде добавок могут снизить АД у больных АГ, хотя такой эффект обычно заметен только при использовании относительно высоких доз (> 3 г/день) [500, 540, 541]. У пациентов с АГ среднее снижение САД и ДАД составило 4,0 и 2,5 мм рт. ст. соответственно [542]. Что же касается увеличения потребления только клетчатки [543, 544], то данных пока недостаточно для того, чтобы рекомендовать такую диету для снижения АД. В качестве средств, понижающих АД, были предложены добавки кальция или магния [500, 545, 546], но полученные в исследованиях данные противоречивы, и поэтому должны быть проведены дополнительные исследования для того

Поделиться с друзьями: