Разделы: Зарубежный опыт |

Фондапаринукс в руководствах Европейского и Американских обществ в терапии острого коронарного синдрома без элевации сегмента ST

J.-P. Bassand

Целью лечения острого коронарного синдрома (ОКС) без элевации сегмента ST является немедленное устранение ишемии миокарда и предотвращение развития тяжелых последствий (смерти или повторного инфаркта миокарда [ИМ]) [1, 2]. Лечение ОКС включает в себя назначение антиишемических и антитромботических препаратов, проведение инвазивных манипуляций (например, ангиографии и чрескожного коронарного вмешательства [ЧКВ] для реваскуляризации коронарных сосудов) в зависимости от состояния пациента. На практике разнообразные терапевтические подходы осуществляются согласно руководствам, созданным на основании опыта экспертов и данных клинических исследований. Недавно Европейское общество сердца (ESC) и Американская коллегия кардиологов/Американская ассоциация кардиологов (АСС/АНА) издали новые рекомендации по диагностике и лечению пациентов с ОКС без элевации сегмента ST [1, 2]. Некоторые манипуляции и методы лечения были поделены на классы и уровни доказательности (табл. 1). Классы рекомендаций отвечают шкале клинического эффекта лечения от самого высокого (класс І) до неблагоприятного (класс ІІІ). Уровни рекомендаций, от А (высокого) до С (низкого), созданы для оценки достоверности эффекта лечения, базируются на соотношении количества и качества. Однако существует небольшая разница в определении уровня вероятности в руководствах ESC и АСС/АНА. В частности, количественная оценка метода хорошо демонстрируется в руководствах ESC (согласно двойному слепому исследованию, данным большого исследования, которые ценятся выше, чем мета-анализ нескольких), а определение степени риска среди населения согласно регистрам используется в руководствах АСС/АНА [1, 2]. Еще одной существенной разницей в рекомендациях этих обществ является то, что в руководствах ESC оценивается соотношение эффективности и безопасности препаратов и методов лечения, а не только эффективность.
Назначение комбинации антитромботических препаратов и антикоагулянтов пациентам с ОКС без элевации сегмента ST проводится для достижения оптимального антитромботического эффекта. Данные последних регистров и больших исследований продемонстрировали, что кровотечения у пациентов с ОКС значительно влияют на исход заболевания [3, 4]. Поэтому при разработке новых режимов дозировок антикоагулянтов и при использовании новых препаратов основное внимание уделялось снижению частоты случаев развития кровотечения при использовании этих препаратов и в тоже время сохранению их эффективности (и их способности снижать смертность). Со времени выхода последних руководств ESC и АСС/АНА в 2002 г. было проведено два больших высокорезультативных исследования (ACUITY и OASIS-5) по тестированию новых синтетических антикоагулянтов. В первом – сравнивали бивалирудин (селективный прямой ингибитор фактора IIа) и нефракционированный гепарин (НФГ) [7], а во втором – фондапаринукс (первый селективный ингибитор фактора Хагемана) и эноксапарин [8]. Ежедневный однократный прием 2,5 мг фондапаринукса оказывал такое же кратковременное действие, как ежедневный прием эноксапарина по 1 мг/кг дважды в день, однако при приеме фондапаринукса снижались частота случаев развития кровотечений на 48% и смертность в течение первых 30 дней на 17%.

Назначение антикоагулянтов пациентам с ОКС без элевации сегмента ST
Активация системы коагуляции играет главную роль в возникновении ОКС без элевации сегмента ST. У пациентов с этим заболеванием высокая концентрация маркеров тромбообразования, поэтому данная патология хорошо поддается лечению антикоагулянтами [2]. Конечной целью их применения является прекращение тромбообразования и его активности. Некоторые антикоагулянты (действующие на разных уровнях каскада системы свертываемости) использовались для лечения пациентов с ОКС без элевации сегмента ST: НФГ, низкомолекулярный гепарин (НМГ), прямые ингибиторы тромбина и фондапаринукс (табл. 2).

Гепарины: НФГ и эноксапарин
НФГ ингибирует некоторые активированные факторы свертываемости (в том числе фактор ІІа) с помощью плазменного антитромбина. Его основные ограничения связаны с фармакокинетическими особенностями [1]. В связи со слабой биодоступностью в малых дозах и коротким периодом полураспада при внутрикожном введении, НФГ вводится внутривенно (длительно) пациентам с ОКС без элевации сегмента ST. При прекращении лечения может возникнуть реактивация процесса свертываемости, что повышает риск повторного развития клинической картины ишемии. Эноксапарин (НМГ) является гепарином выбора у пациентов с ОКС без элевации сегмента ST. Он в основном ингибирует фактор Хагемана и фактор ІІа. Его назначают подкожно с предсказуемым соотношением доза-эффект [1]. Максимальная плазменная концентрация при подкожном введении наступает через 3-5 часов, поэтому в ургентных ситуациях эноксапарин вводят внутривенно [9]. При лечении пациентов с ОКС без элевации сегмента ST его назначают в дозировке в зависимости от веса пациента дважды в день каждые 12 часов для предотвращения неадекватной плазменной концентрации. Контроль плазменной концентрации следует проводить у пациентов с ожирением или с почечной недостаточностью. Назначение НФГ и эноксапарина связано с риском развития иммуноаллергической тромбоцитопении.

Прямые ингибиторы тромбина: бивалирудин
Бивалирудин – это синтетический аналог гирудина, который ингибирует тромбин, присоединяясь прямо к молекуле [1]. Препарат вводится внутривенно, активность антикоагулянта можно определить с помощью измерения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени тромбообразования. В отличие от НФГ, действие бивалирудина более предсказуемо, так как препарат не присоединяется к белкам плазмы. В настоящее время данный препарат рекомендуется использовать в случае проведения неотложного или факультативного ЧКВ.

Ингибиторы фактора Ха: фондапаринукс
Фондапаринукс – это первый чистый ингибитор фактора Ха, который используется в клинической практике. Это синтетический пентасахарид, который выборочно ингибирует фактор Ха с помощью плазменного антитромбина. Фактор Ха играет главную роль в каскаде системы свертываемости, процессе связывания и наружных процессах. При подкожном введении 2,5 мг фондапаринукса достигается стопроцентная биодоступность с очень быстрым началом действия препарата (половина пика плазменной концентрации наступает через 25 мин, а пик – через 2 часа), период полувыведения наступает через 17 часов. Поэтому фондапаринукс является оптимальным для однократного ежедневного введения [10]. Максимальная плазменная концентрация достигается быстрее при внутривенном болюсном введении, однако период полураспада остается таким же, как и при подкожном введении [11]. Фондапаринукс не присоединяется к другим белкам плазмы (кроме антитромбина), это объясняет низкую интра- и интеробъектную изменчивость и отсутствие взаимодействия с другими препаратами. В терапевтических дозах фондапаринукс не влияет на стандартные показатели гемостаза (в том числе АЧТВ и активированное время тромбообразования). Также препарат не влияет на тромбоциты, поэтому не требуется проводить контроль их количества, риск развития иммуноаллергической тромбоцитопении незначителен [12]. Фондапаринукс прост в использовании: однократное ежедневное введение 2,5 мг без коррекции дозировки, без дополнительных лабораторных исследований у всех пациентов с ОКС.
Важно, что эноксапарин, бивалирудин и фондапаринукс выводятся с мочой, поэтому они противопоказаны всем пациентам с острой почечной недостаточностью.

Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии
Пациенты с ОКС без элевации сегмента ST входят в состав гетерогенной группы (по риску сердечной смерти и несмертельных случаев ишемии), поэтому их лечение связано с возможностью появления последующих нарушений. Следовательно, более интенсивная антитромботическая терапия (с назначением антитромбоцитарных препаратов) рекомендуется пациентам с риском развития ишемических осложнений. Несомненно, ее проведение может быть проблематичным, так как данный метод связан с возможностью появления кровотечений (у пациентов с высоким риском развития ишемических осложнений и кровотечений, особенно больных пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек) [1, 2]. Последние данные показали, что в основном развитие кровотечений влияет на исход заболевания [7, 8]. Например, в исследовании OASIS-5 у пациентов с ОКС без элевации сегмента ST массивные кровотечения были независимым фактором, влияющим на отсроченную смертность, частоту развития ИМ и инсульта (рисунок) [13]. Такие данные показывают, что следует отменить антитромботическое лечение при развитии кровотечения. К другим факторам относятся воспалительные реакции, активация системы свертывания, гемодинамические последствия кровотечения и возможное пагубное влияние переливания крови. Анемия, которая встречается у 5-10% пациентов с ОКС без элевации сегмента ST, также неблагоприятно влияет на прогноз [1]. Поэтому создатели руководств Европейского общества кардиологов настаивают на том факте, что, кроме оценки риска развития ишемических событий, следует также оценивать риск развития кровотечений при принятии решения о дальнейшем лечении. Также рекомендуется проводить все необходимые исследования для того, чтобы предотвратить развитие кровотечений при анемии (класс І, уровень доказательности В). Предотвращение развития кровотечений также важно, как и исключение возможности ишемических событий, это может значительно снизить смертность, риск развития ИМ и инсульта. При разработке рекомендаций по проведению антикоагулянтной терапии принимались во внимание эффективность и безопасность препарата в отношении риска появления кровотечений. Создатели отдавали предпочтение препаратам с низким риском развития кровотечений (класс І, уровень доказательности В).

Стратегии лечения
Тип терапевтической стратегии, необходимость инвазивного вмешательства, время его проведения влияют на выбор и дозировку антикоагулянта (табл. 3). Некоторые методики определения риска (вычислитель риска TIMI, шкала риска PURSUIT, вычислитель GRACE) могут помочь врачу выбрать наиболее адекватную терапевтическую стратегию. Проводить консервативное лечение рекомендуется при низком риске, инвазивное лечение – при высоком. В руководствах Европейского общества кардиологов представлены определения «неотложная инвазивная терапия», которая проводится в течение 2 часов от начала проявления симптомов, и «ранняя инвазивная терапия», которая проводится в течение 72 часов от начала проявления симптомов. Выбор зависит от состояния пациента. В этом контексте решение о времени проведения катетеризации должно приниматься в зависимости от нарастания клинической картины и появления новых данных. В руководствах АСС/АНА лечение подразделяется на инвазивную терапию (объединяются понятия неотложной и ранней инвазивной терапии), первичную консервативную терапию и избирательное инвазивное лечение. Последнее используется, если проведение консервативного лечения не принесло успеха и существует вероятность развития ишемии.

Руководства ESC по проведению антикоагулянтной терапии
В руководствах ESC назначение антикоагулянтов рекомендовалось всем пациентам одновременно с антитромбоцитарной терапией (класс І, уровень доказательности А). Было указано, что выбор препарата зависит от риска развития кровотечений и ишемических событий (класс І, уровень доказательности В) (табл. 4) [1].
Фондапаринукс рекомендуется как базисный препарат при раннем инвазивном и консервативном лечении в связи с наиболее хорошим соотношением эффективность/безопасность (класс І, уровень доказательности А). Использование эноксапарина возможно только при низком риске развития кровотечений (класс ІІa, уровень доказательности В). Необходимо назначать фондапаринукс и эноксапарин до выписки пациента из госпиталя (класс І, уровень доказательности В). Не рекомендуется назначать НФГ (или НМГ) одновременно с фондапаринуксом, так как неизвестно их взаимное соотношение эффективность/безопасность.
Пациентам, которым должны провести ЧКВ, следует назначать антикоагулянт (эноксапарин [класс ІІa, уровень доказательности В], НФГ [класс І, уровень доказательности С], бивалирудин [класс І, уровень доказательности В]) до проведения процедуры и продолжать в течение всей процедуры. При назначении фондапаринукса желательно дополнительное введение 50-100 ед./кг внутривенно болюсно НФГ во время проведения ЧКВ (класс ІІa, уровень доказательности С).
При проведении неотложного инвазивного лечения в течение первых 2 часов от начала проявления симптомов создатели руководства рекомендуют немедленно начинать введение бивалирудина (класс І, уровень доказательности В), НФГ (класс І, уровень доказательности С) и эноксапарина (класс ІІа, уровень доказательности В). Назначение фондапаринукса в этой ситуации не рекомендуется. Антикоагулянтную терапию можно прекратить через 24 часа после проведения инвазивной процедуры (класс ІІа, уровень доказательности С).

Руководства АСС/АНА по проведению антикоагулянтной терапии
В руководствах АСС/АНА рекомендуется начинать антикоагулянтную терапию одновременно с антитромбоцитарной и как можно скорее (класс І, уровень доказательности А) (табл. 4) [2].
Пациентам, которым проводится консервативное лечение, необходимо назначать эноксапарин или НФГ (класс І, уровень доказательности А) или фондапаринукс (класс І, уровень доказательности В). Создатели руководств считают, что если в течение 24 часов не запланировано проведение аортокоронарного шунтирования (АКШ) (при данной процедуре вводится НФГ), следует назначать эноксапарин и фондапаринукс (класс ІІа, уровень доказательности В). Они также настаивают, что пациентам с высоким риском развития кровотечений предпочтительнее назначать фондапаринукс, а не эноксапарин и НФГ (класс І, уровень доказательности В). Они не рекомендуют использовать бивалирудин, так как он не применялся при неинвазивном лечении. Пациенты, которым не проводились ангиография и стресс-тест, должны принимать НФГ в течение 48 часов, а фондапаринукс и эноксапарин – вплоть до выписки из госпиталя, в течение 8 дней (класс І, уровень доказательности А).
Пациентам, которым будет проводится инвазивное лечение, эксперты АСС/АНА рекомендуют ряд антикоагулянтов класса I, однако они подчеркивают, что сложно определить один антитромботический препарат. Предпочтительными препаратами являются: НФГ (класс І, уровень доказательности А), эноксапарин (класс І, уровень доказательности А), фондапаринукс (класс І, уровень доказательности В) и бивалирудин (класс І, уровень доказательности В). При использовании фондапаринукса рекомендуется дополнительное болюсное введение НФГ (50 ед./кг). Если при проведении ангиографии не было обнаружено значительной обструкции коронарных артерий, то назначение антикоагулянтов проводится по решению лечащего врача (класс І, уровень доказательности С). Если обнаружено – рекомендуется продолжать прием антикоагулянта, который использовался до проведения диагностической ангиографии (например, НФГ в течение 48 часов или до выписки [класс І, уровень доказательности А], эноксапарин [класс І, уровень доказательности А] или фондапаринукс [класс І уровень доказательности В]) до выписки, в течение 8 дней. Если до проведения диагностической ангиографии использовался бивалирудин, его можно отменить или продолжать введение в течение 72 часов по решению лечащего врача (класс І, уровень доказательности В). Если пациенту было проведено ЧКВ, авторы руководства рекомендуют прекратить введение антикоагулянтов после процедуры в неосложненных случаях (класс І, уровень доказательности В).
Если после диагностической ангиографии было принято решение о проведении АКШ, следует продолжать введение НФГ (класс І, уровень доказательности В). Эксперты рекомендуют прекратить введение эноксапарина, фондапаринукса или бивалирудина за 12-24 часа, 24 часа или за 3 часа до проведения процедуры соответственно и назначить введение НФГ (класс І, уровень доказательности В).

Специфические результаты проведения антикоагулянтной терапии
Нарушение функции почек, которое часто встречается у пациентов пожилого возраста с заболеванием коронарных сосудов, значительно влияет на исход заболевания [1]. Оно также является независимым фактором риска развития кровотечений: чем тяжелее нарушение функции почек, тем выше риск появления кровотечений [1]. Также наличие данной патологии затрудняет использование препаратов с преимущественным выведением с мочой. Эксперты ESC считают, что следует назначать адекватные дозы антитромботических препаратов в зависимости от степени почечной дисфункции (табл. 5) [1]. Что касается антикоагулянтов, эксперты рекомендуют использовать НФГ (так как он практически не выводится с мочой) при учете АЧТВ у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин (класс І, уровень доказательности С) [1]. Однако в больших дозах НФГ выводится с мочой, а при использовании НФГ у больных с дисфункцией почек не предотвращает развития кровотечений [1, 2]. Пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) противопоказано введение НМГ, фондапаринукса и бивалирудина или проводится снижение дозировки до отметок, принятых в каждой отдельной стране. Эксперты Европейского общества кардиологов отметили, что в данной ситуации препаратом выбора может быть фондапаринукс, так как он снижает риск развития кровотечений (в том числе у пациентов с дисфункцией почек) в отличие от эноксапарина. Согласно данным исследования OASIS-5, назначение 2,5 мг фондапаринукса ежедневно пациентам с острой почечной недостаточностью снизило риск развития кровотечений по сравнению с эноксапарином (даже после того, как была снижена дозировка до 1 мг/кг 1 раз в сутки вместо 1 мг/кг дважды в сутки согласно стандартам США) [8, 9, 14]. Использование фондапаринукса также снижает смертность (табл. 6) [14].
Во время лечения у пациентов с ОКС без элевации сегмента ST может возникнуть тромбоцитопения. Это может быть связано с использованием НФГ или НМГ, которые вызывают развитие иммуноаллергической тромбоцитопении. В этом случае эксперты ESC рекомендуют немедленно прекратить введение гепарина (класс І, уровень доказательности С) [1]. В то же время эксперты АСС/АНА настаивают немедленно прекратить все введения данного препарата (в том числе того, который используется для промывания внутривенных линий) при малейшем подозрении на развитие тромбоцитопении, вызванной использованием гепарина [2]. Эксперты ESC отмечают, что для предотвращения развития тромбоцитопении следует использовать другие антикоагулянты, лишенные этого риска, такие как фондапаринукс или бивалирудин, или назначать гепарин на короткий период времени (класс І, уровень доказательности В) [1].

Роль фондапаринукса в руководствах ESC и АСС/АНА
Фондапаринукс занимает важное место в рекомендациях класса I в руководствах ESC, АСС/АНА [1, 2]. В первых – при проведении раннего инвазивного или консервативного лечения рекомендуется использование фондапаринукса (класс І, уровень доказательности А) в связи с его соотношением безопасность/эффективность [1]. Согласно руководствам АСС/АНА, фондапаринукс следует назначать пациентам с высоким риском развития кровотечений при неинвазивном лечении. Использование антикоагулянтов (предпочтение от самого эффективного и безопасного): фондапаринукс, эноксапарин и НФГ [2].
При проведении инвазивного лечения с использованием фондапаринукса рекомендовалось одновременное болюсное внутривенное введение НФГ в дозировке 50-100 ед./кг (класс І, уровень доказательности В в руководствах АСС/АНА и класс ІІа, уровень доказательности С – ESC) [1, 2]. Исследование OASIS-5 продемонстрировало, что одновременное назначение фондапаринукса и НФГ в этой ситуации не увеличивает риск развития кровотечений (исследовалась большая группа пациентов для подтверждения безопасности этого сочетания) [1, 8, 15].
В руководствах ESC не рекомендуется использовать фондапаринукс при проведении неотложной инвазивной терапии (в течение 2 часов от начала проявления симптомов) в связи с тяжелым состоянием больного [1].
Также эксперты ESC подчеркнули ценность фондапаринукса для пациентов с дисфункцией почек или иммуноаллергической тромбоцитопенией [1].

Заключение
Выбор антикоагулянтов для пациента с ОКС без элевации сегмента ST очень важен. Со времени публикации последних руководств ESC, АСС/АНА было издано два важных набора данных. В первом – содержатся данные о связи риска развития кровотечений с ишемическими событиями и смертностью. Во втором – содержались данные исследований ACUITY и OASIS-5. Риск развития кровотечений является решающим фактором при выборе антикоагулянта. Кроме НФГ и эноксапарина следует принять во внимание и два новых антикоагулянта: фондапаринукс и бивалирудин. Согласно данным исследования OASIS-5, фондапаринукс был так же эффективен, как и эноксапарин, однако он значительно снизил риск развития кровотечений и смертность в течение первых 30 дней. Кроме того, в отличие от всех предыдущих антикоагулянтов, эффект от лечения фондапаринуксом поддерживался длительное время. В результате назначение фондапаринукса пациентам с ОКС без элевации сегмента ST в руководствах ESC, АСС/АНА классифицировалось как рекомендация класса I. Кроме того, эксперты считают, что по сравнению с другими антикоагулянтами, фондапаринукс является лучшим препаратом выбора, особенно у пациентов с высоким уровнем риска развития кровотечений. Поэтому можно ожидать, что при применении новых руководств на практике прогноз для пациентов с ОКС без элевации сегмента ST значительно улучшится.

Cписок литературы находится в редакции.

Eur Heart J. Supplements, 2008; 10 (Suppl. C): 22-29.

Статья печатается с разрешения редакции European Heart Journal Supplements.

Поделиться с друзьями: