Нарушения процессов микроциркуляции: актуальность в педиатрии и перспективы лечения

А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Т.С. Мороз, Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца

Система кровообращения – сложно организованная многоуровневая система. При функциональном единстве, согласованности и взаимообусловленности отделов системы выделяют три уровня осуществляемых ею процессов: 
• системную гемодинамику – обеспечивает процессы циркуляции крови в организме; 
• органное кровообращение – обеспечивает кровоснабжение органов и тканей в зависимости от их функциональной потребности; 
• микрогемодинамику (микроциркуляция) – обеспечивает транскапиллярный обмен, то есть поддержание постоянства внутренней среды организма (гомеостаз).
Непосредственно контактируя с клетками и тканями, сосуды микроциркуляторного русла выполняют обменную, регуляторную, дренирующую, теплообменную, сигнальную и многие другие функции. Известно, что функциональное состояние микроциркуляторного русла напрямую зависит от постоянства внутренней среды организма, работы внутренних органов, эндокринных желез, сердца, сосудов и отражает общее состояние здоровья в целом. 
В последнее время как в Украине, так и во всем мире отмечается рост числа заболеваний, в основе которых лежит нарушение микроциркуляции. Так, уровень заболеваемости со стороны кардиоваскулярной системы в 2006 г. достиг показателя 23 913 210 человек, то есть каждый второй украинец имеет проблемы со стороны сердечно-сосудистой системы. Количество инфарктов миокарда (ИМ) возросло до 46-49 тыс. случаев в год. 
Заболеваемость в Украине мозговыми инсультами в 2007 г. составила более 8131,7 случаев. За 7 лет этот показатель увеличился в 1,5 раза. Достаточно острой остается проблема сахарного диабета. Ежегодно число заболевших сахарным диабетом увеличивается на 5-7%, при этом риск развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений возрастает в 2-4 раза. В свою очередь это отражается на повышении показателей инвалидизации и смертности вследствие данных заболеваний. 
Анализируя данные литературы (Ю.М. Белозеров, 1998; С.К. Евтушенко, 2003; Л.В. Царегородцева, 2004; А.П. Волосовец; С.П. Кривопустов, 2006), можно сделать вывод, что в последние годы отмечается «помолодение» данных заболеваний в популяции. Так, в детском и подростковом возрасте встречаются типичные формы нарушения мозгового кровообращения (ишемический, геморрагический инсульт, транзиторные ишемические атаки), некогда характерные только для лиц пожилого возраста. 
Частота инсульта у детей (С.К. Евтушенко, 2003) составляет 2,5-4,2 случая на 100 тыс. детского населения. Немаловажное значение при этом имеет наличие врожденных микро- и макроаномалий сосудов головного мозга, особенно у недоношенных детей с перинатальной патологией, артериальной гипертензией (АГ), врожденными пороками развития (врожденные пороки сердца). Значительно «помолодели» такие заболевания, как АГ и атеросклероз, что сделало возможным развитие ИМ у детей и подростков. Однако, в отличие от взрослых, у детей ИМ чаще обусловлен врожденными аномалиями коронарных артерий (аномалии устья, отхождения, числа коронарных артерий, гипоплазия), коронаритами, травмами сердца, врожденными пороками сердца.
Все это не только подтверждает значимость этой проблемы, но и обусловливает дальнейшие научные исследования и разработки в данной области.
В целом расстройства кровообращения могут носить как местный, так и общий характер. Проявлением нарушения регуляции тонуса сосудов могут быть сосудистые (ангиодистонические) кризы – острые преходящие дисфункции системной гемодинамики или регионарного кровотока, обусловленные нарушением сосудистого тонуса: гипертонией, гипотонией артерий или вен, дисфункцией тканевых артериовенозных анастомозов. 
Расстройства кровообращения возникают при заболеваниях, сопровождающихся нарушением сосудистого тонуса (заболевания центральной нервной и эндокринной системы, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение местной гуморальной регуляции сосудистого тонуса), поражении стенок сосудов или ее рецепторного аппарата (васкулит, атеросклероз, тромбоз). Большое значение в патогенезе ангиодистонии имеет изменение функции мембран сосудистых гладких мышц и проницаемости их кальциевых каналов, функциональная активность эндотелия. Сосудистые кризы подразделяют на регионарные и системные. 
Клинические проявления заболевания зависят от типа ангиодистонии. Так, гипертензия артериол (до ангиоспазма) характеризуется ишемией вследствие нарушения потока питательных веществ и кислорода к тканям; гипотензия артериол – локальным повышением температуры, отеком вследствие избыточного притока крови; патологическое открытие шунтов – ишемией тканей при нормальном или увеличенном притоке (феномен обкрадывания); гипотензия вен – местным застоем крови в капиллярах и перикапиллярным отеком тканей. Указанные нарушения микроциркуляции лежат в основе развития ишемической болезни сердца (ИМ), инсульта, облитерирующего эндартериита, гемикрании, болезни Рейно, ангиотрофоневроза.
Общие (системные) расстройства характеризуются патологическим изменением общего периферического сопротивления или общей емкости периферических вен. Системные кризы могут проявляться повышением или падением артериального давления, недостаточностью кровообращения. 
Морфологические преобразования, возникающие в микроциркуляторном русле при различных патологических состояниях, неспецифичны. Они проявляются прежде всего расширением сосудов, неровностью контуров, извилистостью. При этом наиболее реактивными являются посткапилляры и венулы, более устойчивыми – артериолы. Учитывая важность микроциркуляторного звена для поддержания постоянства внутренней среды организма, транспорта питательных веществ, процессов тканевого обмена, коррекция нарушений микроциркуляции имеет огромное прогностическое значение. 
С целью коррекции нарушений микроциркуляции широко используются препараты различных групп: антиагреганты, антиоксиданты, антикоагулянты, антигомотоксические препараты. Все они направлены на улучшение реологических свойств крови, питания 
сосудистой стенки, регуляцию тонуса сосудов, то есть нормализацию функции эндотелия. Учитывая причины развития дисфункции эндотелия, к препаратам, улучшающим функциональное состояние эндотелия, также можно отнести и донаторы оксида азота (нитраты), статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Таким образом, лечение нарушений микроциркуляции заключается в том числе и в медикаментозной коррекции дисфункции эндотелия. 
В последнее время активно проводятся генетические исследования воздействия на сосудистую стенку, целью которых является устранение и препятствие возникновению в ней патологических изменений. 
Одно из таких направлений – торможение пролиферативных изменений сосудов (профилактика рестеноза, атерогенеза) путем воздействия на структуры-мишени. Такими мишенями в организме могут быть: ген основного фактора роста фибробластов (basic FGF), на который воздействуют с помощью введения антисмысловых конструкций, гены c-myc, циклинзависимой протеинкиназы, ретинобластомы, цитозиндезаминазы, NO-синтазы (NOS) и др. В этой области активно ведутся исследования на лабораторных животных. В частности, моделируется введение соответствующих генетических конструкций в спинномозговую жидкость при спазматических заболеваниях сосудов головного мозга у крыс. 
Следует отметить, что эндотелиальная клетка является идеальным примером клетки-мишени в генной терапии. С одной стороны, эндотелиальная клетка является доступной для генетических манипуляций, с другой – именно клетки эндотелия непосредственно принимают участие в возникновении и развитии различных патологических состояний, таких как воспалительный процесс, аллергия, опухолевый рост, аутоиммунизация, реакция отторжения трансплантатов. Доказано, что дисфункция эндотелия лежит в основе ишемической болезни сердца, АГ, нарушений сердечного ритма и проводимости, а также многих других заболеваний.
Активно изучается роль полиморфизма генов АПФ, ангиотензина II (АТ II), NOS 1, 2, 3-го типа в развитии дисфункции эндотелия. Особый интерес представляет собой изучение полиморфизма NOS3 (эндотелиальная фракция). Описаны и изучаются четыре полиморфных маркера гена NOS3: интрон 18 локус А27С; интрон 23 локус G10T; полиморфизм интрона 4 eNOS4а/b и полиморфизм аксона 7 Glu298Asp (структурный). 
Полиморфизм интрона 4 не является структурным и представлен двумя аллелями: b (имеет пять повторяющихся фрагментов 27bp, более распространен в европейской популяции) и а (имеет только четыре повтора). При чем гомозиготы аа характеризуются достаточным уровнем базального NO, гомозиготы bb имеют в два раза ниже уровень базальной секреции NO, а гетерозиготы занимают промежуточное положение. 
Также хорошо изучен структурный полиморфизм аксона 7 (замена гуанина тимидином в 894-й позиции гена NOS3, что приводит к замене глутамина аспарагином в 298-й позиции самого фермента). Показана связь данной мутации с вазоспастической стенокардией, ИМ. Ведутся исследования полиморфизма гена NOS3 интронов 13, 18 и 23, а также гена NOS2 (индуцибельной). Показано, что у гипертензивных крыс линий Вистар-Киото и сольчувствительных крыс мутации гена NOS2 в локусе 46сM встречаются чаще, чем у нормотензивных. 
Не меньший интерес представляет собой изучение рецепторов АТ II. В настоящее время описано 4 основных вида рецепторов АТ II. Наиболее интересными для нас являются рецепторы АТ II 1-го типа, расположенные на эндотелии сосудов и опосредующие все основные сердечно-сосудистые эффекты АТ. При воздействии на этот рецептор увеличивается секреция тромбоцитарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов, антипролиферативного фактора – трансформирующего фактора роста β1. Последние исследования показали, что АТ II вызывает также индукцию эндотелина-1 и инсулиноподобного фактора роста. 
Изменения экспрессии или структуры рецептора АТ II 1-го типа за счет полиморфизма его гена могут приводить к изменениям регуляции сосудистого тонуса или пролиферации элементов сосудистой стенки. Существуют данные о влиянии полиморфизма гена Ат2Р1 на развитие гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), а также связь с распространенностью атеросклероза, толщиной комплекса интимы-медии и сосудодвигательной функцией эндотелия. Таким образом, ген рецептора АТ II 1-го типа рассматривается как один из генов, ответственных за развитие заболеваний сердечно-сосудистой системы.
На сегодняшний день доказана связь между развитием ИМ, гипертонии, гипертрофии ЛЖ, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической ангиопатии и полиморфизмом гена АПФ, который локализован в хромосоме 17q23. За полиморфизм гена АПФ принимают делецию/вставку (D/I) 287bp фрагмента гена в интроне 16. При этом гомозиготы с генотипом DD имеют максимальный уровень АПФ крови, у гомозигот II уровень АПФ крови в два раза ниже, гетерозиготы занимают промежуточное положение. 
Имеется ряд работ, в которых установлена связь гена D АПФ с развитием гипертрофии миокарда ЛЖ. Некоторые исследователи находят связь между полиморфизмом гена АПФ и процессами ремоделирования сосудистой стенки, атерогенезом, дисфункцией эндотелия. Так, у гомозиготных лиц с генотипом DD отмечается более высокий базальный уровень NO и меньшие резервные возможности, больший уровень конверсии АТ I в АТ II и более выраженные нарушения эндотелийзависимой вазодилатации, а также повышение уровня фактора Виллебранда и тромбомодулина (маркеры эндотелиальной дисфункции) по сравнению с лицами, имеющими генотип II или ID. То есть больные с генотипом DD имеют большую степень дисфункции эндотелия. 
В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных по изучению атерогенеза как мощного пускового фактора развития многих заболеваний сердечно-сосудистой системы хорошие результаты показало введение в организм мышей гена липопротеидлипазы – фермента, вызывающего разрушение липопротеидов, а также гена рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с целью нормализации уровня ЛПНП в крови. Ведутся разработки по введению гена, кодирующего белок калликреин.
Также изучаются вмешательства в процесс ангиогенеза коронарных сосудов (new vessels for the old heart). При этом генетические конструкции, воздействующие на гены из семейств факторов роста фибробластов (FGF-1, VEGF), эндотелия и их рецепторов, вводят как в сосуды пораженного миокарда, так и путем прямой инъекции в ткани поврежденного сердца. Также проводится локальный синтез тромбоэмболических факторов и антикоагулянтов в сосудах. 
Следует отметить, что изучение процессов ангиогенеза имеет огромное значение не только с позиций восстановления микроциркуляции и, соответственно, функций органов и тканей. Принципиально другим направлением является изучение процессов ингибиции ангиогенеза, что имеет огромное значение в онкологической практике. Ведется поиск новых антиангиогенных препаратов – моноклональных антител, низкомолекулярных белков и пептидов (например, IFN-α и IL-12), ингибиторов пролиферации эндотелиальных клеток, препятствующих образованию новых сосудов, и таким образом оказывающих противоопухолевое действие.
К перспективным направлениям лечения нарушений микроциркуляции различной локализации можно отнести и клеточную терапию. Существуют данные об эффективном использовании стволовых клеток при лечении инсулинзависимого сахарного диабета, гепатитов и цирроза печени, заболеваний опорно-двигательного аппарата (с целью репарации костей, костной пластики, при лечении миопатий). Стволовые клетки с успехом можно использовать в гематологии, офтальмологии, косметологии, геронтологии. Особый интерес представляет их введение при лечении цереброваскулярных заболеваний (инсульта, инфаркта мозга), комах, а также при последствиях травм и нейродегенеративных заболеваниях.
При ИМ в острый период введение стволовых клеток проводится с целью восстановления поврежденных тканей. Считается, что наибольшим потенциалом обладают стволовые клетки костного мозга. Их введение в организм стимулирует мио- и ангиогенез, значительно улучшает гемодинамику. Существует несколько способов доставки стволовых клеток в очаг повреждения: хирургический (непосредственно в периинфарктную зону), терапевтический (создание в крови высокой концентрации стволовых клеток), путем стимуляции костного мозга введением специфических ростовых факторов. 
Клиницисту необходимо помнить, что нарушение процессов микроциркуляции лежит в основе развития заболеваний различных органов и систем. Изучение микроциркуляции на всех уровнях (органном, клеточном, молекулярном, биохимическом) позволяет понять сложность и универсальность данных процессов, а также открывает новые пути в лечении и профилактике. 

Литература
1. Bredt D.S., Snyder D.S. Nitric oxide: a physiologic messenger molecule // Annu Rev Biochem. – 1994. – Vol. 63. 
2. Jonson G., Tsai P.S., Lefer A.M. Cardio-protective effects of authentic nitric oxide in myocardial ischemia with reperfusion // Crit Care Med. – 1991. – Vol. 19 (2). 
3. Moncada S., Higgs E.A. Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide // FASEB J. – 1995. – 9.
4. Reckeweg H.H. Homoepathia antigomotoxica. – Baden-Baden: Aurelia Verlad. – 1991. 
5. Vanhoutte P.M. Other endothelium-derived vasoactive factors // Circulation. – 1993. – Vol. 87 (Suppl. V: V9-V17).
6. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов // Биохимия. – 1997. – Т. 62, № 6. 
7. Братусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма // Укр. ревматолог. журн. – 2003. – № 4. 
8. Белозеров Ю.М. Инфаркт миокарда у детей // Рос. вестник перинатол. и педиатр. – 1996. – № 3. 
9. Евтушенко С.К., Евтушенко О.С., Перепечаенко Ю.М., Москаленко М.А. Инсульты у детей и их причины // Журнал неврологии и психиатрии. – 2003. – Т. 103, № 8.
10. Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Іорданова С.В., Марценюк Ю.О. Досвід застосування антигомотоксичних препаратів в педіатричній кардіології / Тези доповідей науково-практичної конференції «Актуальные вопросы лечения и профилактики различных заболеваний у детей с помощью антигомотоксических препаратов». – К., 2003. 
11. Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Остапчук Т.С. Сучасні погляди на проблему дисфункції ендотелію та можливості її корекції засобами антигомотоксичної терапії // Практична ангіологія. – 2005. – № 1 (01). 
12. Затейшикова А.А., Затейшиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. – 1998. – Т. 38, № 9. 
13. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция – важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов // Тер. арх. – 1997. – № 6. 
14. Кривопустов С.П. Антигомотоксическая терапия в практике современной педиатрии // Здоров'я України. – 2005. – № 4 (113). 
15. Кривопустов С.П., Шамугия Б.К. Антигомотоксическая терапия распространенных заболеваний у детей. Ч. 1. – К.: Книга плюс, 2005.
16. Малая Л.Г. Микроциркуляция и кардиология. – Харьков: Вища школа, 1977.

Полный список литературы, включающий 26 пунктов, находится в редакции.

Поделиться с друзьями: