Разделы: Рекомендации |

Руководство по диагностике и лечению острой тромбоэмболии легочной артерии Европейского общества кардиологов (2008)

Окончание. Начало в «Практичній ангіології» № 7-8 (18-19), 2008.

Прогностическая оценка

Клиническая оценка состояния гемодинамики

Шок и гипотония являются главными признаками высокого риска ранней смерти при развитии острой ТЭЛА.

Показатели дисфункции ПЖ

Нарушение работы ПЖ связано с увеличением риска ранней смерти при остром течении ТЭЛА. Возможность прогностической оценки признаков нарушения работы ПЖ ограничена в связи с отсутствием универсальных критериев (в некоторых исследованиях они расцениваются как изолированные показатели гипертензии в ЛА).

Эхокардиография. Согласно проведенному исследованию, риск смерти у пациентов с ТЭЛА в два раза выше при наличии ЭхоКГ-признаков дисфункции ПЖ. Очень важно отметить, что у пациентов с нормальными показателями на ЭхоКГ был хороший исход лечения. Уровень внутригоспитальной смертности, связанной с ТЭЛА, составил < 1% в большинстве исследований.

К сожалению, ЭхоКГ-признаки дисфункции ПЖ противоречивы в разных исследованиях. К ним относятся дилатация ПЖ, гипокинез, увеличение соотношения диаметров левого и правого желудочков и увеличение скорости выброса при регургитации на трикуспидальном клапане. Поскольку не существует универсального определения дисфункции ПЖ, только нормальное ЭхоКГ может расцениваться как показатель низкого уровня риска развития ТЭЛА. Это очень важно, поскольку в некоторых исследованиях ЭхоКГ-признаки перегрузки давлением ПЖ (повышение пикового градиента недостаточности трикуспидального клапана и уменьшение времени ускорения кровотока в ПЖ) считают достаточными для того, чтобы классифицировать больного в группу пациентов с дисфункцией ПЖ.

При проведении ЭхоКГ можно определить два специфических показателя (каждый из них удваивает риск развития ТЭЛА) – шунт справа налево через ООО и наличие тромба в правых отделах сердца.

Компьютерная томография. Контрастная ЭКГ, не синхронизированная со спиральной КТ, используется наряду с ангиографией ЛА. Она позволяет оценить соотношение размеров правого и левого желудочков, но не дает четкой информации о функции ПЖ.

После того как во внимание были приняты результаты исследований с участием небольших групп пациентов, большинство ученых пришло к выводу, что КТ помогает провести стратификацию риска у пациентов с подтвержденным диагнозом ТЭЛА. Наибольшая ценность данного метода – это возможность определения пациентов с низким уровнем риска (в связи с отсутствием дилатации ПЖ). Другие индексы, которые можно определить при проведении КТ, не имеют такой прогностической ценности (форма межжелудочковой перегородки, размеры ЛА, индекс обструкции сосудов).

Мозговой натрийуретический пептид. Дисфункция желудочка связана с увеличением растяжения миокарда, что ведет к увеличению секреции натрийуретического белка. Существует предположение, что при острой ТЭЛА уровень натрийуретического белка или N-терминального пронатрийуретического белка (NT-proBNP) отображает тяжесть течения ТЭЛА и гемодинамической декомпенсации. Последние исследования показали, что содержание натрийуретического белка и NT-proBNP можно использовать как дополнительные прогностические показатели. Хотя их повышенное содержание связано с худшим прогнозом, положительная прогностическая ценность данного исследования очень низкая (12-26%). С другой стороны, низкое содержание натрийуретического белка и NT-proBNP используется в качестве благоприятного прогноза для показателей ранней смертности и осложненного течения (отрицательная прогностическая ценность – 94-100%).

Другие показатели дисфункции ПЖ. Расширение яремной вены у пациентов с ТЭЛА можно расценивать как показатель дисфункции ПЖ, если нет признаков тампонады сердца или опухоли средостения. Другие клинические признаки, такие как шум при регургитации в правое предсердие и ритм галопа, более субъективны и поэтому менее показательны. Изменения на ЭКГ, указывающие на нарушение в ПЖ, инверсия Т зубца в отведениях V1-V4, зубец QR в отведении V1, классическая модель S1Q3T3 и признаки полной или неполной блокады правой ножки пучка Гиса можно использовать для диагностики дисфункции ПЖ, однако они обладают ограниченной чувствительностью. Катетеризация правых отделов сердца позволяет непосредственно оценить давление при наполнении ПЖ и объем сердечного выброса, однако не рекомендуется использовать данный метод для стратификации риска при остром течении ТЭЛА.

Признаки повреждения миокарда

Повреждение миокарда у пациентов с ТЭЛА можно обнаружить с помощью определения содержания уровней сердечных тропонинов Т и I. Положительные результаты данных анализов связаны со средним риском развития ранней смерти при остром течении ТЭЛА. Проведение прогностической оценки признаков повреждения миокарда ограничено в связи с отсутствием универсальных критериев. Определение новых маркеров повреждения миокарда и одновременное определение маркеров нарушения работы ПЖ может помочь в стратификации риска у пациентов с острым течением ТЭЛА.

Сердечные тропонины. При вскрытии пациентов, умерших из-за массивной формы ТЭЛА, был обнаружен трансмуральный ИМ при интактных коронарных артериях. Согласно данным нескольких исследований, было зафиксировано повышение уровня сердечных тропонинов у пациентов с ТЭЛА, которое связано с ухудшением прогноза, при этом источником этих маркеров не всегда являлся миокард ПЖ.

Проведение последнего метаанализа данных показало, что повышение содержания сердечных тропонинов в крови в подгруппе пациентов со стабильной гемодинамикой связано с повышением уровня смертности.

Новые показатели повреждения миокарда. Существует несколько статей о прогностической ценности других биомаркеров повреждения миокарда для пациентов с острым течением ТЭЛА.

Миокардиальный белок, связывающий жирные кислоты, является более ранним маркером повреждения миокарда, чем тропонин или миоглобин, и используется для стратификации риска при развитии ТЭЛА. Содержание миокардиального белка, связывающего жирные кислоты > 6 нг/мл, имеет положительную и отрицательную прогностическую ценность в развитии ранней смерти (23-37% и 96-100% соответственно).

Комбинация маркеров повреждения миокарда и нарушения работы ПЖ

Одновременное определение содержания тропонина и NT-proBNP помогает проводить более четкую стратификацию риска у пациентов с нормальным АД с подозрением на развитие ТЭЛА. Уровень смертности в первые 40 дней в группе пациентов с повышенным уровнем сердечных тропонинов и NT-proBNP составил 30%. У пациентов с изолированным повышением NT-proBNP уровень смертности составил 3,7%. Низкий уровень содержания этих маркеров является показателем хорошего прогноза.

Еще одним методом исследования является комплексное определение сердечных тропонинов и проведение ЭхоКГ. В одном из исследований содержание тропонина I > 0,1 нг/л и соотношение ПЖ/ЛЖ > 0,9 было связано с увеличением уровня смертности в первые 30 дней до 38%. Отсутствие признаков повреждения миокарда и нарушения работы ПЖ гарантировало благоприятный прогноз.

Дополнительные маркеры риска

При проведении стандартных клинических исследований некоторые показатели также имеют прогностическую ценность для пациентов с ТЭЛА. Некоторые из них больше связаны с ранее существовавшими состояниями и сопутствующими заболеваниями у каждого отдельного пациента, чем с тяжестью течения ТЭЛА.

Было проведено несколько стандартных клинических исследований, по результатам которых предложены шкалы риска, которые используются для выявления пациентов с низким уровнем риска (кандидаты на раннюю выписку и амбулаторное лечение) или высоким (которым необходима интенсивная терапия).

Женевская шкала вероятности ТЭЛА – это 8-балльная система, в которой учитывается шесть показателей неблагоприятного исхода: наличие онкозаболеваний, гипотонии (100 мм рт. ст.) – по 2 балла; сердечной недостаточности, предшествующего ТГВ, артериальной гипоксемии (РаО2 < 8кРа), доказанный с помощью ультразвукового исследования ТГВ – по 1 баллу. Мужской пол, тахикардия, гипотермия, измененное состояние сознания и низкая сатурация являются также клинически прогностическими показателями и используются в клинической модели для оценки риска. В этой шкале риска 11 клинических показателей используются для распределения пациентов на 5 степеней риска по отношению к уровню смертности в течение первых 30 дней, начиная с самой низкой степени и заканчивая самой высокой.

Повышение уровня сывороточного креатинина также обладает прогностической ценностью для пациентов с острым течением ТЭЛА. В другом исследовании уровень D-димера < 1500 нг/л обладал 99% отрицательной прогностической ценностью относительно уровня смертности в течение первых трех месяцев.

Большое количество данных стандартных клинических исследований можно использовать для прогнозирования терапии и исходов при острой форме ТЭЛА. При проведении окончательной стратификации риска следует принимать во внимание предшествующие факторы риска.

Лечение

Респираторная и гемодинамическая поддержка

Пациентам с ТЭЛА и недостаточностью ПЖ следует назначать поддерживающее лечение, поскольку острая недостаточность ПЖ со слабым сердечным выбросом является одной из главных причин смерти. Изопротеренол – инотропный препарат, который вызывает вазодилатацию (расширение) легочных артерий, однако одновременно с этим расширяются и периферические сосуды. Вызванная гипотензия может привести к ухудшению перфузии ПЖ и ишемии.

Норэпинефрин благодаря своему прямому положительному инотропному эффекту улучшает перфузию коронарных артерий путем стимуляции периферических α-адренорецепторов и повышает АД. К сожалению, нет данных о действии норэпинефрина у пациентов с ТЭЛА, также следует ограничить назначение данного препарата пациентам с гипотонией.

Согласно данным небольших исследований, пациентам с ТЭЛА, которые нуждаются в лечении в отделении интенсивной терапии, назначают добутамин, который увеличивает объем сердечного выброса, транспорт кислорода и оксигенацию тканей при постоянном значении РО2. В другом исследовании у 10 пациентов с ТЭЛА с низким сердечным индексом и нормальным АД отмечалось увеличение сердечного индекса на 35% при внутривенном введении добутамина без значительного увеличения частоты сердечных сокращений, системного АД и давления в ЛА. Возможно назначение добутамина или дофамина пациентам с ТЭЛА с низким сердечным индексом и нормальным АД. Однако если сердечный индекс превышает физиологические значения, может ухудшиться вентиляционная диссоциация путем перераспределения кровотока из закупоренных сосудов в открытые.

Эпинефрин обладает свойствами норэпинефрина и добутамина без вазодилатирующего эффекта последнего. Возможно применение эпинефрина у пациентов с ТЭЛА и шоковым состоянием.

Вазодилататоры снижают давление в легочных артериях и сопротивление в легочных сосудах у животных и в меньшей степени у пациентов с ТЭЛА. Единственным недостатком этих препаратов является их низкая специфичность к легочным сосудам при внутривенном введении. Чтобы избежать перечисленных ограничений, следует вводить вазодилататоры ингаляционным путем. Согласно данным небольших клинических исследований, ингаляционное введение оксида азота может улучшить состояние гемодинамики и газообмен у пациентов с ТЭЛА. Существуют некоторые данные об использовании простациклина (в ингаляционной форме) для лечения легочной гипертензии (вторичной по отношению к ТЭЛА).

Предварительные данные исследования показывают, что левосимендан восстанавливает работу ПЖ и легочной артерии при острой форме ТЭЛА с помощью расширения ЛА и увеличения сократительной способности ПЖ.

Возрастает интерес к использованию антагонистов эндотелина и ингибиторов фосфодиэстеразы-5 при ТЭЛА. В экспериментальных исследованиях антагонисты рецепторов эндотелина влияют на степень тяжести легочной гипертензии, вызванной массивной формой ТЭЛА. Силденафил также влияет на давление в ЛА.
Гипоксемия и гипокапния часто встречаются у пациентов с ТЭЛА, их степень варьирует в зависимости от тяжести состояния. ООО может усиливать степень гипоксии за счет шунта слева направо. Гипоксемию часто можно устранить с помощью подачи кислорода через маску и только в редких случаях проводят механическую вентиляцию легких. Потребление кислорода можно уменьшить путем устранения жара и возбуждения, а также при недостаточности внешнего дыхания возможно проведение механической вентиляции, при этом следует ограничить ее влияние на гемодинамику. В частности, положительное внутригрудное давление может снизить венозный возврат и усилить недостаточность ПЖ у пациентов с массивной формой ТЭЛА. Поэтому вентиляцию с положительным давлением на выдохе следует проводить с осторожностью. Для поддержания положительного давления на выдохе на уровне 30 см вод. ст. необходимо вводить малые объемы (приблизительно 6 мл/кг массы тела).

Таким образом, респираторная и гемодинамическая поддержка необходима пациентам в шоковом состоянии или с гипотонией при подозрении на развитие ТЭЛА.

Тромболизис

Данные рандомизированных исследований показали, что проведение тромболитической терапии быстро устраняет обструкции и благоприятно влияет на гемодинамику. В ранних небольших исследованиях отмечалось, что через 72 часа после введения стрептокиназы наблюдалось увеличение сердечного индекса на 80% и снижение давления в ЛА на 40%. При проведении итальянского мультицентрового исследования активатора плазминогена на нескольких ангиограммах отмечалось снижение обструкции сосудов на 12% при введении 100 мг рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) в течение 2 часов по сравнению с данными, полученными при введении гепарина. Этот препарат снижал среднее давление в ЛА на 30% и повышал сердечный индекс на 15%. Данные одного из самых крупных исследований по тромболизису продемонстрировали значительное снижение размера ПЖ в конце диастолы (на ЭхоКГ) через 3 часа после введения rt-PA.

При проведении исследования USPET (влияние урокиназы и стрептокиназы на течение ТЭЛА) была доказана равноценность действия этих тромболитических препаратов при их введении в течение 12-24 часов. В последних рандомизированных исследованиях отмечалось, что введение 100 мг rt-PA в течение 2 часов значительно улучшает гемодинамику и ангиографическую картину по сравнению с урокиназой, которую вводят в период между 12 и 24 часами в расчете 4 400 МЕ/кг/ч, однако после инфузии результаты не отличались. Введение rt-PA в течение 2 часов также положительно влияет на состояние пациента, чем введение стрептокиназы в течение 12 часов (100 тыс. МЕ/ч), при этом не отмечалось никакой разницы в действии при введении стрептокиназы в течение 2 часов. В двух исследованиях сравнивалось действие 100 мг rt-PA при введении его в течение 2 часов и в течение 15 минут (0,6 мг/кг), при этом наблюдались незначительные расхождения в результатах. Частота кровотечений была немного выше при введении rt-PA в течение 2 часов. Действие при прямом местном введении rt-PA с помощью катетера в ЛА (уменьшенной дозы) значительно не отличалось от действия при внутривенном введении. Данного метода следует избегать, поскольку он повышает риск кровотечения из места прокола.

Удовлетворительные результаты по улучшению состояния гемодинамики были получены при двойном болюсном введении ретеплазы, 2 инъекции (10 ед.) в течение 30 минут. Предварительные неконтролируемые данные указывают на эффективность и безопасность введения тенектеплазы при острой ТЭЛА. Не следует вводить гепарин одновременно с урокиназой или стрептокиназой, но возможно одновременное введение с альтеплазой.

Согласно полученным клиническим данным и данным ЭхоКГ, приблизительно 92% пациентов чувствительны к проведению тромболизиса в течение первых 36 часов. Наиболее явный эффект наблюдается в начале лечения в период 48 часов от начала проявлений симптомов, однако можно проводить тромболизис у пациентов, у которых наличие симптомов отмечалось в течение 6-14 дней.

При тромболизисе следует учитывать, что препараты действуют быстро, однако только в течение нескольких дней. Через неделю после проведения лечения не отмечается значительной разницы в степени обструкции сосудов и нарушения работы ПЖ у пациентов, которым назначался гепарин, и у пациентов, которым назначали тромболитические препараты.

При проведении тромболитической терапии следует учитывать высокий риск развития кровотечений, особенно если есть предрасполагающие факторы и сопутствующие заболевания. Данные рандомизированных исследований показывают повышение частоты развития массивных кровотечений на 13% и внутричерепных – на 1,8%. В последних исследованиях случаи жизнеугрожающих кровотечений отмечались редко. Уровень кровотечений при проведении тромболизиса значительно меньше, если для диагностики ТЭЛА используются неинвазивные методы (последние 10 лет они используются все чаще).

Трудно оценить эффект тромболитических препаратов на клинический исход. Все исследования данных средств не направлены на отдаленные клинические исходы. Следует оценивать степень риска развития кровотечения и возможные преимущества назначения тромболитических препаратов, а также учитывать этиопатогенез и прогноз заболевания. Противопоказания к проведению тромболитической терапии, которые считаются абсолютными при ИМ (например, оперативное вмешательство за последние 3 недели или желудочно-кишечное кровотечение за 1 месяц до настоящих событий), при ТЭЛА могут стать относительными (жизнеугрожающее состояние, высокий риск летального исхода).

Таким образом, тромболитическая терапия является методом лечения первой линии для пациентов с высоким риском летального исхода с кардиогенным шоком и постоянной артериальной гипотонией, с несколькими абсолютными противопоказаниями. Стандартное использование тромболитических препаратов у пациентов с маловероятным развитием ТЭЛА не рекомендуется. Возможно проведение данной терапии у пациентов со средним риском развития ТЭЛА, учитывая все состояния, которые повышают риск развития кровотечения. Не следует проводить тромболитическую терапию у пациентов с низкой степенью риска.

Эмболэктомия

Традиционно эмболэктомию проводят у пациентов с ТЭЛА, которые нуждаются в сердечно-легочной реанимации. Также лицам с противопоказаниями к проведению тромболизиса, неадекватной реакцией на него и пациентам с ООО и внутрисердечным тромбом.

При помощи портативного аппарата искусственного кровообращения и катетеризации бедренной артерии в критических ситуациях можно обеспечить циркуляцию и оксигенацию крови, а также установить окончательный диагноз. В некоторых случаях эмболэктомию проводили у пациентов с ТЭЛА и нарушением работы ПЖ без постоянной гипотонии или шокового состояния.

В медицинских центрах со стандартной кардиохирургической помощью эмболэктомия считается простой операцией. После быстрого проведения анестезии и срединной стернотомии устанавливается кардиопульмональный шунт. При внутрисердечном тромбе или ООО не следует проводить пережатие аорты и необходимо избегать остановки сердца. При рассечении легочного ствола и дополнительной артериотомии правой ЛА можно удалить тромбы из легочных артерий с помощью тупых инструментов под контролем зрения. До восстановления нормальной работы ПА может потребоваться продолжительное кардиопульмональное шунтирование и постепенное отключение механической вентиляции. Одной из проблем послеоперационного периода может быть кровотечение вследствие проведения предоперационного тромболизиса. Предшествующий тромболизис не является противопоказанием к проведению эмболэктомии. Остается не выясненной проблема установки фильтра в нижнюю полую вену.

Раньше результаты эмболэктомии расценивались как плохие из-за высокого уровня ранней смертности. При более широком спектре показаний к проведению эмболэктомии у пациентов с нарушением работы ПЖ и отсутствием острого шокового состояния уровень ранней смертности составил 6-8%.

Пациенты с эпизодом острой ТЭЛА, который сопровождается длительным диспноэ и тяжелой формой легочной гипертензии, скорее всего, страдают от хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Таким пациентам не следует проводить эмболэктомию, им выполняют эндартерэктомию в специальных медицинских центрах.

Благодаря современной хирургической технике эмболэктомия – доступный метод лечения пациентов с высоким риском летального исхода и абсолютными противопоказаниями к проведению тромболизиса.

Чрескожная катетерная эмболэктомия и фрагментация

Техника чрескожного вмешательства для открытия частично закрытого легочного ствола или основных ветвей ЛА является в некоторых критических ситуациях у пациентов с ТЭЛА жизненно необходимой. Несмотря на то что данные о проведении этого метода ограничены, его можно использовать как альтернативу тромболизису при наличии абсолютных противопоказаний, как дополнительный метод лечения, если проведение тромболизиса не улучшило гемодинамику, или как альтернативу хирургическому лечению, если невозможно провести немедленный доступ.

Всасывающий эмболэктомический катетер Гринфилда был создан в 1969 г. и остается единственным прибором, одобренным Федеральным управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Фрагментацию и дисперсию тромба проводят с помощью специальных сердечных катетеров или специально сконструированных катетеров с ротационными или режущими приборами. Их начали использовать с 80-х гг. При использовании этих приборов отмечаются положительные результаты, однако никаких клинических исследований данного метода лечения не проводились.

Использование некоторых приборов, которые вводятся с помощью катетера диаметром 6-11 F, требует определенной ловкости при введении их в легочные артерии, особенно если правая основная ЛА закрыта. Не следует использовать катетеры для фрагментации тромба в мелких ветвях легочных артерий, поскольку возможны повреждение сосудов и перфорация.

Изменение гемодинамики может быть осложнением после успешно проведенной фрагментации тромба. Манипуляцию следует сразу же прекратить при изменении гемодинамики, несмотря на данные ангиографии. Значительное изменение кровотока в легочных артериях на ангиограмме может проявляться скудной симптоматикой.

К осложнениям при проведении чрескожных манипуляций относятся местные повреждения в месте прокола (в бедренной вене), перфорация структур сердца, тампонада и аллергическая реакция на контраст. Кровоток в подвздошной и полой венах можно оценить с помощью ангиографии, довольно редко встречается обструкция оставшимся тромбом.

Таким образом, катетерная эмболэктомия и фрагментация тромба в проксимальных отделах ЛА может использоваться как альтернативный метод лечения при абсолютных противопоказаниях к проведению тромболизиса.

Первичная антикоагулянтная терапия

Антикоагулянтная терапия занимает значительное место в лечении пациентов с ТЭЛА. Согласно данным исследования, проводившегося в 60-х гг., которое продемонстрировало преимущества использования нефракционированного гепарина (НФГ) и необходимость в проведении немедленной антикоагуляции у пациентов с ТЭЛА. Целью первичной антикоагулянтной терапии является предотвращение развития смерти и рецидивов с контролем частоты случаев кровотечения.

Быстрого антикоагулянтного эффекта можно достигнуть при помощи парентерального введения: например, НФГ – внутривенно, низкомолекулярный гепарин (НМГ) – подкожно, фондапаринукс – подкожно.

После парентерального введения антикоагулянтов следует назначить перорально антагонисты витамина К. В рандомизированном контролируемом исследовании сравнили действие антагонистов витамина К в комбинации с гепарином и действие только антагонистов витамина К. При назначении только антагонистов витамина К наблюдалось увеличение частоты случаев повторного развития венозной тромбоэмболии. Если назначается внутривенное введение НФГ после инфузионного в дозе 80 ед./кг, следует болюсно ввести 18 ед./кг для фиксирования дозы гепарина. Дозы НФГ необходимо регулировать значением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с целью быстрого достижения его необходимого значения и поддержания на определенном уровне (1,5-2,5). АЧТВ следует измерять через 4-6 часов после болюсного введения и через 3 часа после каждого регулирования дозы, когда достигнута терапевтическая доза 1 раз в день.

Следует отметить, что АЧТВ не является идеальным показателем интенсивности антикоагуляционного действия гепарина. Поэтому если нет необходимости повышать скорость инфузии до 1 667 ед./ч (что соответствует 40 тыс. ед./день), уровень антифактора Ха составляет 0,35 МЕ/мл, даже если АЧТВ ниже терапевтического уровня.

НМГ следует с осторожностью назначать пациентам с ПН и регулировать его дозы в зависимости от уровня антифактора Ха. Пациентам с острой почечной недостаточностью (ОПН) следует назначать внутривенное введение НФГ (клиренс креатинина < 30 мл/мин), так как он не выводится почками. У пациентов с высоким риском развития кровотечения при внутривенном введении НФГ можно быстро остановить антикоагуляционное действие. Во всех остальных случаях острой формы ТЭЛА НФГ можно заменить НМГ (подкожное введение с контролем показателей).

В некоторых исследованиях сравнивались эффективность и безопасность подкожного введения НМГ и НФГ.

В таблице 3 указаны НМГ, которые были одобрены для назначения при лечении острой формы ТЭЛА. Другие НМГ используются при лечении ТГВ, иногда – острой формы ТЭЛА. Нельзя рекомендовать НМГ пациентам с ТЭЛА высокой степени риска и нестабильной гемодинамикой, поскольку данная группа пациентов не принимала участия в рандомизированных исследованиях безопасности и эффективности этих препаратов. Активность антифактора Ха можно не измерять постоянно, если пациент получает НМГ, но ее следует учитывать у пациентов с ОПН и во время беременности. Анализы для определения антифактора Ха проводят через 4 часа утром после введения НМГ, когда уровень антифактора Ха наиболее высокий. При введении дважды в день уровень должен составлять 0,6-1 МЕ/мл, при однократном введении – 1-2 МЕ/мл.

При назначении НФГ или НМГ следует постоянно контролировать количество тромбоцитов в связи с риском развития гепарин-спровоцированной тромбоцитопенией. Подкожное введение фондапаринукса (селективного ингибитора фактора Ха) без мониторинга является достойной альтернативой НМГ. В связи со временем полураспада 15-20 часов фондапаринукс можно назначать 1 раз в день (табл. 3). При проведении открытого исследования, в котором принимали участие 2 213 пациентов с острой формой ТЭЛА и без показаний для проведения тромболитической терапии. При назначении фондапаринукса частота повторной венозной тромбоэмболии (3,8 против 5% в первые 3 месяца) и массивных кровотечений (1,3 против 1,1%) были аналогичны полученным при внутривенном введении НФГ. В связи с тем, что не было зафиксировано ни одного случая тромбоцитопении, спровоцированной фондапаринуксом, не обязательно контролировать количество тромбоцитов. Введение фондапаринукса противопоказано при ОПН с клиренсом креатинина < 20 мл/мин.

Антикоагулянтную терапию с помощью НФГ, НМГ и фондапаринукса необходимо проводить в течение 5 дней. Данные двух рандомизированных исследований показали, что эффективность НФГ, который назначался в течение 5-7 дней, аналогична эффективности НФГ, который назначался в течение 10-14 дней при условии, что затем проводилась адекватная длительная антикоагулянтная терапия. Антагонисты витамина К следует назначать как можно раньше, предпочтительнее в тот же день, что и первичную антикоагулянтную терапию. Парентеральное введение антикоагулянтов следует прекратить при уровне МНО 2,0-3,0 в течение 2 дней. Если используется варфарин, начальная доза должна составлять 5-7,5 мг. Данные двух исследований, в которых участвовали госпитализированные пациенты, показали, что назначение варфарина в дозе 5 мг вызывает менее выраженное антикоагуляционное действие по сравнению с назначением 10 мг. Стартовая доза варфарина для пациентов в возрасте < 60 лет должна составлять 10 мг, для более пожилых и госпитализированных – 5 мг. Следует регулировать дозу гепарина для поддержания значения МНО на уровне 2,5 (диапазон – 2,0-3,0).

Нет достоверных данных о преимуществе иммобилизации для пациентов с эмболией ЛА. При проведении последних исследований ученые обнаружили, что частота развития новых тромбоэмболий (согласно данным сцинтиграфии легких) при ранней выписке и компрессионном действии на ногу была такой же, как и при иммобилизации пациента. В Кокрановском обзоре, в котором собраны данные всех последних исследований, указано, что использование компрессионных чулок значительно снижает частоту и распространенность посттромботического синдрома у пациентов с тромбозом проксимального отдела глубоких вен через 2 года после события (OР 0,3; 95% ДИ 0,2-0,5).

В последних исследованиях рассматривалась возможность лечения пациентов с ТЭЛА на дому (амбулаторно), но ни в одном из них не были специально отобраны пациенты с ТЭЛА для того, чтобы провести лечение на дому. Возможно, подобный метод можно предложить пациентам с ТЭЛА с низкой степенью риска.

Быстродействующие пероральные антикоагулянты могут заменить парентеральное введение при первичном лечении венозной тромбоэмболии. В настоящее время проводятся клинические исследования новых пероральных антикоагулянтов.

Таким образом, антикоагулянтную терапию (назначение НФГ, НМГ и фондапаринукса) следует проводить пациентам с подтвержденным диагнозом ТЭЛА и лицам с высокой степенью клинической вероятности ее развития во время проведения диагностики без промедления. Как первичное лечение всем пациентам следует назначать подкожное введение НМГ или фондапаринукса, кроме больных с высоким риском развития кровотечения и ОПН.

Терапевтические стратегии

ТЭЛА высокой степени риска

У пациентов с ТЭЛА в шоковом состоянии или с гипотонией (раньше данный случай рассматривался как клинически массивная форма ТЭЛА) наиболее приемлемой формой первичного лечения является внутривенное введение НФГ (действие НМГ и фондапаринукса не исследовалось в случаях гипотонии и шокового состояния).

Согласно данным 5 исследований, у пациентов с ТЭЛА высокой степени риска отмечается значительное снижение частоты смерти и рецидива ТЭЛА после тромболизиса. Поэтому всем пациентам с высокой степенью риска необходимо проводить тромболизис при отсутствии абсолютных противопоказаний. Согласно неконтролируемым данным одного из исследований, ученые предположили, что проведение тромболизиса может быть эффективной и безопасной альтернативой хирургическому вмешательству у пациентов с ТЭЛА и свободным тромбом в правых отделах сердца.

У пациентов с абсолютными противопоказаниями к проведению тромболизиса и пациентов с нестабильной гемодинамикой, несмотря на предпринятые меры, эмболэктомия является методом выбора. Если ее на данный момент нельзя провести, проводится катетерная эмболэктомия или фрагментация тромба, хотя безопасность и эффективность данного метода недостаточно изучены.

ТЭЛА низкой степени риска

У пациентов с нормальным АД с низкой степенью риска краткосрочный прогноз благоприятный. В большинстве случаев пациентам с ТЭЛА низкой степени риска острого нарушения функции почек препаратом выбора является НМГ или фондапаринукс (подкожное введение) без контроля количества тромбоцитов. Согласно данным 6 исследований, в данной группе пациентов проведение тромболизиса не дает никаких клинических преимуществ.

К пациентам со средней степенью риска относятся больные со стабильной гемодинамикой, но с вероятностью развития дисфункции ПЖ или повреждения миокарда. В рандомизированном исследовании, в котором участвовали 256 пациентов с ТЭЛА средней степени риска без относительных противопоказаний к проведению тромболизиса, сравнивали использование гепарина или rt-PA. В группе пациентов, которым проводился тромболизис, частота случаев смерти и клинических событий, которые требуют интенсивного лечения, была значительно меньше, чем в группе больных, которым был назначен гепарин. Это было связано с тем, что пациентам, которым был назначен гепарин, требовалось проведение вторичного тромболизиса во время пребывания в госпитале. Соотношение риска и преимущества показывает, что пациентам с ТЭЛА средней степени риска следует проводить тромболизис, учитывая отсутствие повышенного риска развития кровотечения. В настоящее время проводится большое международное исследование, чтобы решить все противоречия, связанные со стратегией лечения в этой группе пациентов.

Диагноз ТЭЛА низкой степени риска устанавливается пациентам при отсутствии основных факторов риска, связанных с ТЭЛА. Такие больные подлежат ранней выписке, если будет предоставлена надлежащая амбулаторная помощь и антикоагулянтная терапия. Следует всегда учитывать существующие факторы риска и риск развития кровотечения

Длительная антикоагулянтная терапия и вторичная профилактика

Длительная антикоагулянтная терапия проводится с целью предотвращения фатальных и нефатальных повторных эпизодов венозной тромбоэмболии. Антагонисты витамина К назначают большинству пациентов, в то время как НМГ может быть безопасной и эффективной альтернативой антагонистам витамина К у пациентов с онкологическими заболеваниями. Антагонисты витамина К следует назначать в дозах, достаточных для поддержания МНО на уровне 2,5 (2,0-3,0).

В большинстве исследований по проведению длительной антикоагулянтной терапии при венозной тромбоэмболии принимали участие пациенты с ТГВ и только в одном из них были включены пациенты с ТЭЛА. Показания при лечении ТГВ и ТЭЛА практически одинаковы, единственное отличие заключается в том, что повторные эпизоды ТЭЛА встречаются в три раза чаще, чем при ТГВ.

Необходимость назначения длительной антикоагулянтной терапии при лечении венозной тромбоэмболии была подтверждена во всех рандомизированных исследованиях. Согласно данным одного из исследований, при отсутствии назначения длительной антикоагулянтной терапии частота рецидивов у пациентов с тромбозом вен голени в течение первых 3 месяцев составила 20%. В другом исследовании была доказана меньшая эффективность НМГ по сравнению с антагонистами витамина К после тромбоза проксимального отдела глубоких вен. В последующих исследованиях уменьшение продолжительности лечения до 4-6 недель было связано с увеличением частоты рецидивов по сравнению с частотой при продолжительности лечения 3-6 месяцев.

Клинические исследования, в которых оценивалась разная продолжительность антикоагулянтной терапии, можно разделить на три категории:
• краткий курс вместо курса средней продолжительности;
• разные курсы средней продолжительности;
• средняя продолжительность вместо курса неограниченной продолжительности.

Результаты исследований были такие:
• продолжительность антикоагулянтной терапии не должна ограничиваться 4-6 неделями у пациентов с неспровоцированной венозной тромбоэмболией;
• риск рецидивов при продолжительности антикоагулянтной терапии 6 или 12 месяцев такой же, как и при продолжительности 3 месяца;
• при терапии неограниченной продолжительности риск рецидивов венозной тромбоэмболии снижается на 90%, однако возрастает риск массивных кровотечений.

Назначение антагонистов витамина К эффективно для предотвращения рецидивов венозной тромбоэмболии во время лечения, но они не устраняют риск рецидивов после прекращения лечения. Продолжительность антикоагулянтной терапии у каждого пациента представляет собой баланс (соотношение) между риском рецидивов при прекращении лечения и риском развития кровотечений при его продолжении. Дополнительным фактором было также неудобство при лечении антагонистами витамина К, поскольку оно требовало постоянного контроля МНО.

Рак в активной стадии является основным фактором риска в развитии рецидивов венозной тромбоэмболии, в течение первых 12 месяцев после эпизода частота рецидивов составила 20%. Как фактор риска рецидивов рак противостоит всем остальным факторам риска. Поэтому пациенты с онкологическими заболеваниями являются кандидатами на проведение антикоагулянтной терапии с неограниченной продолжительностью после первого эпизода ТЭЛА. В рандомизированном исследовании пациентам с ТГВ и раком назначался НМГ (дальтепарин) в дозировке 200 ед./кг однократно в течение 4-6 недель и в следующие 6 месяцев – 75% стартовой дозы (это было более эффективно, чем назначение варфарина для предотвращения рецидива венозной тромбоэмболии). Для пациентов с венозной тромбоэмболией и раком рекомендуется назначать НМГ в течение 6 месяцев, и далее до тех пор, пока болезнь находится в активной стадии.

Кроме пациентов с раком, риск рецидива венозной тромбоэмболии после прекращения лечения связан с особенностями события. При проведении исследования, в котором принимали участие пациенты с первым эпизодом ТЭЛА, частота рецидивов после прекращения лечения составила приблизительно 2,5% (при ТЭЛА, вызванной обратимыми факторами риска) и 4,5% – у пациентов с идиопатической ТЭЛА. Такие же наблюдения были получены при проведении исследования пациентов с ТГВ. К обратимым факторам риска венозной тромбоэмболии относятся хирургическое вмешательство, травма, заболевания, прием эстрогенов и беременность. Для пациентов с вторичной ТЭЛА антагонисты витамина К следует назначать в течение 3 месяцев, кроме пациентов с тромбозом дистального отдела глубоких вен. Не рекомендуется назначать антагонисты витамина К более чем на 3 месяца, учитывая то, что фактор риска был устранен.

Стратификация риска для пациентов с идиопатической ТЭЛА остается не решенной проблемой. Следующие факторы риска могут помочь в определении пациентов с высокой степенью длительного риска рецидива венозной тромбоэмболии (ОР 1,5-2):
• один предыдущий эпизод венозной тромбоэмболии или более;
• синдром антифосфолипидных антител;
• наследственная тромбофилия;
• мужской пол;
• остаточный тромбоз в проксимальных венах.

Дополнительным фактором риска рецидива венозной тромбоэмболии у пациентов с ТЭЛА является постоянная дисфункция ПЖ при выписке (по данным ЭхоКГ). С другой стороны, отрицательный результат анализа по определению уровня D-димера после отмены антагонистов витамина К является благоприятным фактором (ОР 0,4).

Кандидатами на проведение постоянного лечения после первого эпизода неспровоцированной венозной тромбоэмболии являются пациенты с дефицитом протеина С или S, лица, гомозиготные по V фактору Лейдена или по фактору РТG20210А, носители молекулярной тромбофилии, пациенты с красной волчанкой. Вероятность клинического преимущества длительного назначения антикоагулянтов пациентам, которые являются гетерозиготными носителями по V фактору Лейдена или по фактору РТG20210А.

Кроме риска рецидива, при определении длительности антикоагулянтной терапии следует также учитывать риск развития кровотечения. К факторам риска развития кровотечений относятся:
• пожилой возраст (> 75 лет);
• предшествующие желудочно-кишечные кровотечения;
• предшествующий неишемический инсульт, хронические заболевания печени или почек;
• сопутствующее назначение антитромбоцитарной терапии (следует избегать);
• тяжелые острые или хронические заболевания;
• плохой контроль при проведении антикоагулянтной терапии;
• некачественное проведение анализов.

Основываясь на предыдущих заключениях, пациентам с неспровоцированной ТЭЛА следует назначать антагонисты витамина К в течение 3 месяцев. При назначении постоянного курса антикоагулянтов следует оценить соотношение риска и преимущества данного лечения. Постоянный курс антикоагулянтной терапии рекомендуется пациентам с первым эпизодом неспровоцированной ТЭЛА или ТГВ низкой степени риска развития кровотечения, а также всем пациентам со вторым эпизодом неспровоцированной ТЭЛА или ТГВ.

Назначение сниженных доз антагонистов витамина К пациентам с идиопатической ТЭЛА было более эффективным и безопасным по сравнению с плацебо, но менее эффективным и безопасным по сравнению с антикоагулянтной терапией. Данный метод следует использовать только в особенных случаях.

Эффективность курсов длительной антикоагулянтной терапии разной продолжительности в предотвращении развития хронической тромбоэмболической легочной гипертензии неизвестна.

Для длительного лечения ТЭЛА необходимо создание пероральных антикоагулянтов без необходимости проведения контроля. В настоящее время проводится исследование двух пероральных антикоагулянтов для длительного лечения ТЭЛА – селективный ингибитор тромбина дабигатран и ингибиторы фактора Ха – ривароксабан и апиксабан.

Венозные фильтры (кава-фильтры)

Венозные фильтры устанавливаются в инфраренальном отделе нижней полой вены. Если тромб находится в нижней полой вене выше почечных вен, венозные фильтры следует установить выше.

Постоянные венозные фильтры создают длительную защиту от ТЭЛА, однако могут возникнуть осложнения (поздний рецидив, посттромботический синдром, повторное развитие ТГВ).

Осложнения при установке постоянных венозных фильтров возникают часто, но очень редко приводят к летальному исходу. Ранние осложнения (тромбоз в месте введения) возникают в 10% случаев. Поздние осложнения встречаются чаще, рецидив ТГВ – в 20%, посттромботический синдром – в 40%. Окклюзия нижней полой вены возникает в 22% случаев у пациентов в течение 5 лет, в 33% – в течение 9 лет, несмотря на использование антикоагулянтов и продолжительность лечения. Другие венозные фильтры разработаны таким образом, чтобы через некоторое время их можно было удалить. Рекомендуется удалять временные фильтры через 2 недели после имплантации. Имеются данные, что временные фильтры оставались на более продолжительное время, с частотой поздних осложнений 10%, учитывая тромбоз фильтра и его смещение. Трудно определить соотношение риска и преимущества для венозных фильтров, поскольку наблюдения за пациентами были непостоянными в большинстве исследований и при рецидиве не проводились объективные исследования для подтверждения ТЭЛА. Результаты наблюдений, полученные за последние 8 лет, продемонстрировали, что у пациентов с постоянным венозным фильтром риск развития ТЭЛА снизился, но риск рецидива ТГВ повысился.

У большинства пациентов с венозной тромбоэмболией не рекомендуется проведение систематической установки венозных фильтров. С другой стороны, венозные фильтры можно использовать при абсолютных противопоказаниях к проведению антикоагулянтной терапии, при высокой степени риска рецидива венозной тромбоэмболии в период после больших оперативных вмешательств и нейрохирургических операций. Также возможна установка фильтра беременным женщинам, у которых может развиться тромбоз за несколько недель до родов. При отмене противопоказаний следует назначить антикоагулянты и удалить временный венозный фильтр. Однако в настоящее время нет данных об оптимальной продолжительности использования венозного фильтра.

Нет данных об эффективности постоянного использования венозных фильтров пациентам с флотирующими тромбами в проксимальном отделе глубоких вен. Согласно данным исследования, частота рецидива ТЭЛА у таких пациентов при назначении адекватной антикоагулянтной терапии был низкий (3,3%). Плановый тромболизис не является показанием для профилактической установки венозного фильтра.

С полным текстом рекомендаций можно ознакомиться на сайте www.escardio.org

Поделиться с друзьями: