Разделы: Обзор

Антиатерогенные эффекты телмисартана

О.Н. Ковалева, С.В. Виноградова, Харьковский национальный медицинский университет

Сартаны, в их числе телмисартан (ТС), относятся к блокаторам рецепторов ангиотензина II (AT II) 1-го типа (AT1R). AT II является мощным вазоконстриктором. В 1999 г. блокаторы AT1R были включены Всемирной организацией здравоохранения и Международным обществом по артериальной гипертензии в число препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертензии (АГ).

В соответствии с химической структурой сартаны делятся на три группы: бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан), небифениловые тетразолы (эпросартан, ТС), негетероциклические соединения (валсартан).

Как показано современными экспериментальными и клиническими исследованиями, наряду с антигипертензивным эффектом сартаны обладают позитивным действием на метаболизм глюкозы и липидов [15]. Среди сартанов выгодно отличается ТС. В трайле ONTARGET показано, что ТС замедлял прогрессирование атеросклероза. Современными исследованиями также показано, что ТС, наряду с достаточной антигипертензивной эффективностью, имеет ряд дополнительных фармакологических характеристик, влияющих на факторы, регулирующие метаболизм углеводов и липидов, атерогенез, возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии [21, 45, 57]. В настоящее время активно изучаются механизмы этих эффектов.

Как показывают многочисленные экспериментальные и клинические исследования, некоторые сартаны способны влиять на рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR). PPAR относятся к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов и являются факторами, регулирующими транскрипцию генов при активации их лигандами. Свое название они получили в результате экспериментальных исследований, показавших, что PPAR стимулируют пролиферацию пероксисом. В настоящее время показано, что их физиологическая роль значительно шире. Выделяют три типа PPAR: PPARα, PPARβ/δ, PPARγ. Они различаются по локализации в различных органах и тканях. PPAR образуют гетеродимеры с ретиноидными рецепторами Х (RXR). При активации лигандами этот димер модулирует уровень экспрессии путем связывания со специфической последовательностью в промоторной области гена-мишени – элементом, распознающимся пролифератором пероксисом (PPARЕ). Контроль гетеродимером PPAR/RXR уровня транскрипции требует также взаимодействия с корегуляторами (активаторами или ингибиторами). Таким образом, действие каждого из трех типов PPAR in vivo является результатом взаимодействия между уровнем экспрессии каждого из них и RXR, афинности к PPARЕ и доступностью лигандов и кофакторов. Следует отметить, что ТС проявляет максимальную активность PPARγ по сравнению с другими препаратами этого ряда [2, 46], а также обладает свойствами агониста PPARα [9].

Рецепторы PPAR не только регулируют метаболизм глюкозы и липидов, но влияют также на процессы воспаления и пролиферации, играющие важную роль в атерогенезе. Это определяет интерес исследователей к препаратам, активирующим PPAR, как потенциальным антиатерогенным средствам. Среди них выгодно выделяется ТС, который может влиять на атерогенез не только как селективный агонист PPARγ, но и как блокатор AT1R, передающих сигналы AT II, который также является медиатором воспаления. Самый высокий риск сердечно-сосудистых осложнений имеют больные с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Высокий уровень холестерина (ХС), низкий уровень адипонектина плазмы и другие нарушения липидного обмена, инсулинорезистентность (ИР) и повышенный уровень маркеров воспаления являются важными факторами риска развития атеросклероза, что и определяет интерес исследователей к ТС как средству, способному корректировать эти нарушения. В статье будут рассмотрены данные современных экспериментальных и клинических исследований по применению ТС и механизмы его противовоспалительных и антиатерогенных эффектов.

Гиполипидемический и гипогликемический эффекты ТС

В клиническом исследовании Luknar et al. изучался эффект от применения ТС 50 пациентам с МС и АГ в возрасте 55 ± 12 лет, перенесших пересадку сердца [30]. Суточная доза ТС составила 80 мг, лечение длилось 20 ± 5 недель. Обнаружено достоверное снижение уровней глюкозы натощак (с 6,7 до 5,6 ммоль/л, р < 0,02), иммунореактивного инсулина (с 8,8 до 8,5 ЕД/л), индекса НОМА (с 7,3 до 5,8 ммоль/л х мкЕД/л,) и С-пептида (с 4,0 до 3,3 нг/мл, р < 0,02). Влияния ТС на ожирение, уровень липидов плазмы и системное воспаление не отмечено.

Показано, что ТС снижал уровень триглицеридов (ТГ) у лиц с АГ [13, 34, 39]. Derosa et al. в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании изучали влияние применения ТС (1 раз в день в дозе 40 мг) и эпросартана (суточная доза – 600 мг) на метаболизм глюкозы и липидный профиль у 119 пациентов с мягкой эссенциальной гипертензией (уровень диастолического артериального давления [АД] 91-104 мм рт. ст.) и СД 2-го типа [13]. В группе пациентов, получавших ТС, через 6 месяцев лечения наблюдалось достоверное снижение уровня общего ХС плазмы. Через 12 месяцев отмечалось достоверное снижение плазменных уровней общего ХС (p < 0,01), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (p < 0,01) и ТГ (p < 0,05) по сравнению с исходными. Влияния эпросартана на липидный профиль не отмечено. Снижение уровня липидов в группе ТС было достоверно больше, чем в группе эпросартана (p < 0,05).

Negro et al. также отмечают влияние ТС на метаболические параметры у пациентов с АГ [39]. В исследование вошли 64 пациента с АГ, ожирением, ИР, но без СД, которых разделили на две равные группы: одна получала ирбесартан в суточной дозе 150 мг, другая – ТС в дозе 80 мг/день. В начале и в конце исследования измерялись уровни адипонектина, глюкозы, инсулина, ХС, ТГ, свободных жирных кислот, АД. Через 6 месяцев лечения было отмечено повышение чувствительности к глюкозе в обеих группах и повышение уровня адипонектина, при этом в группе ТС улучшение метаболических параметров было более выраженным.

В исследовании Miura et al. 18 пациентов с СД 2-го типа получали валсартан (80 мг/день) или кандесартан (8 мг/день) в течение шести месяцев [34]. К концу лечения не было отмечено улучшения метаболических параметров, и эти препараты были заменены на ТС (40 мг/ день). Через 12 недель лечения ТС наблюдалось достоверное снижение уровня инсулина натощак (с 10,7 ± 3,8 до 8,6 ± 2,7 мкЕД/л, р < 0,01). Уровни глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина также снижались, но эти изменения не достигали уровня достоверности. Уровень ТГ достоверно снизился (с 133,6 ± 51,1 до 118,7 ± 48,1 мг/дл, р < 0,05). Незначительно повысился уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и достоверно вырос уровень адипонектина плазмы (с 6,95 ± 2,91 до 7,97 ± 3,48 мкг/мл, р < 0,005). При этом наблюдалось снижение уровня С-реактивного протеина (СРП) (с 0,154 ± 0,155 до 0,109 ± 0,120 мг/дл, р < 0,05). Авторы отмечают реципрокную связь между уровнем адипонектина и СРП (r = -0,53, р < 0,01).

Экспериментальными и клиническими исследованиями показано влияние ТС на функцию адипоцитов и уровень адипонектина. Адипонектин – гормон, секретируемый адипоцитами, продукция которого регулируется PPARγ, является ключевым регулятором ИР и МС [10]. В ряде клинических исследований отмечается положительный эффект приема ТС на уровень адипонектина у пациентов с АГ, ИР и ожирением [39], СД 2-го типа и МС [14], у больных СД 2-го типа и АГ [35]. В исследовании Chujo et al. отмечался эффект от приема ТС больными с АГ (из низ 14 – с МС) в течение 24 недель: достоверно снижалось количество висцерального жира (с 103,1 ± 7,9 до 93,3 ± 8,4 см2, р < 0,01), повышались уровни адипонектина плазмы (с 8,27 ± 0,76 до 9,13 ± 0,81 мкг/мл, р < 0,05) и ХС ЛПВП (р < 0,05) [7]. Авторы сделали вывод, что применение ТС может предупреждать развитие атеросклероза путем снижения уровня висцерального жира и воспаления сосудов, а также повышения уровня плазменного адипонектина, особенно у пациентов с МС.

В работе Yano et al. проводилось сравнение применения ТС и валсартана у пациентов с МС [56]. Тридцать пациентов получали ТС и 21 – валсартан. Только в группе ТС наблюдалось достоверное повышение уровня адипонектина (с 4,6 до 5,0 мкг/мл, р = 0,024).

В работе Hitsumoto et al. показано влияние ТС на уровень липопротеинлипазы (ЛПЛ), которая играет важную роль в развитии атеросклероза [19]. ЛПЛ является ключевым ферментом гидролиза ТГ в циркулирующих ЛПНП и хиломикронах. ЛПЛ вырабатывается главным образом адипоцитами и клетками скелетной мускулатуры и, как предполагают, транспортируется к поверхности эндотелиальных клеток. Исследованиями с использованием моноклональных антител к ЛПЛ показано ее присутствие в прегепариновой плазме – прегепариновая масса ЛПЛ (ПГМ-ЛПЛ). Как показано рядом клинических трайлов, низкий уровень ПГМ-ЛПЛ тесно связан с прогрессированием коронарного атеросклероза [18, 41], и в настоящее время повышение уровня ПГМ-ЛПЛ рассматривается как важная цель лекарственной терапии для предупреждения кардиоваскулярных событий [44].

PPARγ является важным фактором, активирующим адипозную ткань и выработку ЛПЛ [24]. Троглитазон, агонист PPARγ, увеличивал уровень ПГМ-ЛПЛ у лиц с СД 2-го типа [50]. В работе Hitsumoto et al. изучалось влияние приема ТС на уровень ПГМ-ЛПЛ у больных с АГ [19]. Пациенты (n = 50) получали ТС в дозе 40 мг/день в течение 12 недель. Больные были разделены на 2 группы – с нормальным и низким уровнем ПГМ-ЛПЛ. Базальный уровень АД между группами не отличался. Показано, что низкий уровень ПГМ-ЛПЛ тесно связан с патогенезом ИР и наличием коронарного атеросклероза. К концу лечения у лиц с низким базальным уровнем ПГМ-ЛПЛ ее уровень повышался с 46 ± 12 до 54 ± 14 нг/мл (р = 0,001). Повышение уровня ПГМ-ЛПЛ коррелировало с изменениями уровней ТГ, ХС ЛПВП и индексом HOMA как показателя ИР. Кроме того, показано, что количество висцерального жира было достоверно больше у лиц с низким базальным уровнем ПГМ-ЛПЛ. Таким образом, ТС может предупреждать коронарные события у пациентов с АГ, повышая уровень ПГМ-ЛПЛ [19]. Связаны ли эти эффекты ТС с его способностью активировать PPARγ, могли бы прояснить исследования с использованием других сартанов, не влияющих на PPARγ.

В работе Shimabukuro et al. отмечается, что применение ТС достоверно снижало количество висцерального жира у лиц с МС, что установлено с помощью компьютерной томографии [49].

В исследовании Yoshida et al. показана возможность применения ТС для коррекции ИР печени [61]. В эксперименте на клетках печени Нер3В показано, что AGE (advanced glycation end products) усиливают фосфорилирование субстрата-1 инсулинового рецептора (IRS-1) в остатке Ser-370. Помимо этого, снижается также фосфорилирование тирозина IRS-1 и соответственно ослабляется ассоциация субъединицы р85 фосфатидилинозитол-3-киназы с IRS-1, а также тормозится синтез гликогена клетками Нер3В при экспозиции инсулином. Оба этих процесса ингибировались ТС. Эта способность ТС в значительной степени блокировалась ингибитором PPARγ GW9662. Кандесартан не влиял на индуцированное AGE фосфорилирование Ser-370 IRS-1. Таким образом, ТС может корректировать ИР печени при СД, улучшая чувствительность к инсулину путем ингибирования фосфорилирования Ser-370 IRS-1, что по крайней мере частично обусловлено активацией PPARγ [61].

Таким образом, благоприятные метаболические эффекты ТС проявляются в его способности снижать уровни глюкозы [30] и ТГ плазмы [13, 34, 39], корректировать ИР [34, 39, 61] и ожирение [7, 49], повышать уровень адипонектина [7, 14, 34, 35, 39, 56] и активность ЛПЛ [19].

Продолжение читайте в следующем номере.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 8 (27), 2009

  1. К.Г. Кремец, В.А. Яцик

  2. Е.И. Чуканова

  3. Л.А. Шевченко, В.А. Евдокимов

  4. С.П. Московко, С.М. Стаднік, М.І. Пирогова

  5. Н.С. Гончарова, О.М. Моисеева, В.А. Алмазова

Содержание выпуска 6-2, 2009

  1. Н.П. Копица, Л.Т. Малой

  2. Б.И. Голобородько

  3. О.Н. Лазаренко, П.Л. Шупика, А.О. Лазаренко и др.

  4. А.И. Дядык, А.Э. Багрий

  5. В.И. Целуйко, Н.Е. Мищук

  6. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, М.І. Пирогова

  7. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  8. Н.П. Копица, Н.В. Титаренко, Н.В. Белая и др.

  9. В.И. Савченко

  10. В.И. Савченко

  11. Е.Б. Волошина, Е.А. Филиппова

Содержание выпуска 1 (20), 2009

  1. Л.К. Соколова

  2. Л.А. Бокерия, А.Г. Полунина, Н.П. Лефтерова и др.

  3. О.Н. Ковалева, А.В. Демиденко

  4. Н.А. Шаповалов, И.Т. Котилевская, А.А. Баранишин и др.

  5. Ю.О. Войціцький, С.О. Чемерис

  6. В.М. Зелений, В.І. Лавський, М.Є. Саніна та ін.

  7. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, Б.А. Аляви

  8. Л.Б. Новикова, Г.Н. Аверцев

Содержание выпуска 1-1, 2009

  1. Т.С. Мищенко

  2. З.А. Суслина, А.В. Фонякин, М.А. Пирадов

  3. З.А. Суслина

  4. В.А. Яворская

  5. О.Г. Компаниец

  6. Л.А. Гераскина, А.В. Фонякин, З.А. Суслина

  7. Р.С. Акчурин, А.А. Ширяев, Э.Е. Власова и др.

  8. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, З.А. Суслина

  9. Е.А. Широков

  10. В.Б. Симоненко

  11. С.М. Кузнецова, В.В. Кузнецов, Д.В. Шульженко

  12. В.А. Яворская, О.Б. Бондарь, Н.В. Долог и др.