Разделы: Обзор |

Кардиоваскулярная диабетическая невропатия

M. Schönauer1, A. Thomas2, S. Morbach3 et al.

1 Academic Practice of University of Leipzig, Germany.
2
Medtronic GmbH, Pirna, Germany.
3 Marienkrankenhaus Soest gGmbH Widumgasse 5 59494 Soest, Germany.

Автономная диабетическая невропатия (АДН) представляет собой частое и серьезное осложнение сахарного диабета (СД). Протекая явно или субклинически, это состояние затрагивает все органы и системы, в частности гастроинтестинальный, мочеполовой тракты и сердечно-сосудистую систему [1]. Тем не менее, мультиорганная АДН встречается редко. Клинические симптомы со стороны разных органов гетерогенны, что может приводить к их неверной интерпретации [2, 3]. В 50% случаев пациенты с АДН имеют сенсомоторную диабетическую невропатию, о чем также следует помнить [4]. Известна связь АДН с другими осложнениями СД, такими как нефро- и ретинопатия [5].

Кардиоваскулярная АДН (КАДН) является наиболее частым вариантом АДН. Самый ранний симптом – снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР), которое определяется на субклинической стадии [5, 7, 8] и четко выявляется во время глубокого дыхания.

Прочие симптомы становятся явными на поздних стадиях. Первично повреждается блуждающий («пневмогастральный») нерв, что приводит к тахикардии покоя вследствие преобладания симпатических импульсов. После примерно пяти лет латентного течения происходит регрессия тахикардии в результате повреждения симпатических нервных волокон [9]. Тем не менее, у таких людей частота сердечных сокращений выше, чем у здоровых лиц [10]. Дополнительные симптомы, такие как непереносимость физических нагрузок, ортостатическая гипотензия и нарастающее ограничение ВСР, представляют собой признаки прогрессирующего нарушения автономного баланса [5]. Часто нарушается восприятие кардиальной боли по причине страдания сенсорных нервных волокон. Это приводит к тому, что пациенты игнорируют «предупреждающие» симптомы кардиальной ишемии и, соответственно, не лечат ее. В результате метаанализа 12 исследований, проведенный Vinik et al., выявлено, что пациенты с КАДН имеют примерно вдвое больший риск перенести бессимптомную миокардиальную ишемию по сравнению с пациентами, не страдающими КАДН [2].

Эпидемиология и патогенез КАДН

Сравнение эпидемиологических исследований диабет-ассоциированной невропатии является трудной задачей по причине неточных и неоднозначных определений, методов исследования и отбора пациентов, вследствие чего получают совершенно разные результаты. В трайле DCCT из 1 441 пациента с СД 1-го типа 6,2% имели ограничение ВСР [11]. Также Kennedy et al. выявили автономную дисфункцию у 90% пациентов, стоящих в очереди на трансплантацию поджелудочной железы [12, 13]. В 1992 г. для исследования Zinger et al. были отобраны 524 пациента с СД 2-го типа в 22 центрах Австрии, Германии и Швейцарии [4]. В этом трайле более двух из шести тестов автономной функции были патологичны у 34,3% пациентов.

Возможные патологические механизмы диабетической невропатии
1. Нарушение метаболизма высокомолекулярных спиртов. Повышение аккумуляции сорбитола → внутриклеточный дефицит миоинозитола, снижение активности протеинкиназы С и Na/K-АТФазы.
2. Нарушение метаболизма жирных кислот. Аккумуляция линоевой кислоты и вытеснение линолиниевой кислоты → изменения мембранных свойств и уменьшение синтеза васкулоактивных субстанций, что приводит к гипоперфузии нервов.
3. Накопление гликированных протеинов. Неферментное гликирование протеинов → формирование конечных продуктов гликирования с изменением структуры, функции и иммунологических свойств протеина.
4. Эндоневральная ишемия/гипоксия. Снижение эндоневрального кровообращения →локальная ишемия.
5. Оксидативный стресс. Формирование кислородных свободных радикалов и деструкция антиоксидантных механизмов → повреждение тканей.
6. Деструкция факторов роста нервов и нарушение аксонального транспорта. Уменьшение количества факторов роста нервов и их рецепторов → нарушение синтеза невральных протеинов.
7. Иммунологические процессы. Аутоиммунные реакции, в том числе воспалительного характера.
Обсуждались разные теории, основные из которых указаны ниже [14]. Не исключается, что имеет место взаимодействие ряда факторов.

КАДН и смертность

Влияние КАДН на прогноз СД было определено еще в 1976 г. Ewing et al. [15]. Авторы показали, что 5-летняя смертность пациентов с СД с признаками АДН и нарушением ВСР составила 53% в сравнении с 15% при отсутствии СД [7]. Тесная связь КАДН и смертности верифицирована во множестве других публикаций. В популяционном исследовании HOORN пациенты с СД 2-го типа с нарушенной автономной функцией имели риск смерти почти в два раза выше, чем лица, не страдающие АДН [16]. Navarro et al. в 1996 г. описали повышение смертности более чем в 5 раз (28 против 5%) у пациентов с АДН в период 1-11,5 года [17].

В метаанализе 15 проспективных исследований, опубликованных в период с 1966 по 2000 г., подчеркивается существенное повышение относительного риска смерти среди пациентов с СД и хотя бы одним патологическим кардиальным тестом [6]. Более того, частота смертельных исходов у лиц с автономной невропатией явно выше, чем у пациентов с нормальной автономной функцией [18, 19].

Причина связи КАДН и риска смерти все еще не ясна. O'Brien et al. предположили, что причина кроется в том, что пациенты с АДН реже распознают гипогликемические эпизоды и нарушение механизмов регуляции [20]. В противоположность этому другие авторы предполагают, что причинами являются автономные эффекты КАДН и неблагоприятный профиль кардиоваскулярного риска у пациентов с КАДН [22-24]. При сравнении 160 больных СД 1-го типа и 163 случайно отобранных лиц без СД в возрасте 30-55 лет была выявлена связь снижения ВСР и кардиоваскулярных факторов риска, таких как повышение содержания гликозилированного гемоглобина (HbA1C) и уровня триглицеридов, артериальная гипертензия и высокий индекс массы тела в обеих группах [25]. Более того, среди участников исследования с ограниченной ВСР достоверно чаще встречалась кальцификация коронарных артерий.

Сегодня известно, что повышение симпатической активности, которая встречается при КАДН, приводит к повышению значимости гемодинамических и гомеостатических факторов риска и поэтому повышает кардиоваскулярный риск [26, 27].

Клинический диагноз

Клинический диагноз КАДН может быть установлен путем анализа ВСР. Анализ ВСР при помощи тестов, представленных в таблице 1, считается важным методом диагностирования КАДН и расценивается как индекс автономной регуляции сердечного ритма [7, 28].

ВСР представляет собой естественный механизм регулирования в ответ на различные воздействия. Ее колебания обусловлены взаимодействием кратко- и долгосрочных регуляторных кардиоваскулярных механизмов. Высокая вариабельность является признаком адаптативности и встречается у здоровых людей, а ограничение ВСР представляется признаком расстройства этого регуляторного механизма [30]. О том, что ограничение ВСР является предиктором внезапной сердечной смерти, было известно в Китае еще в III веке. Выдержка из старинных текстов гласит: «Если сердце пациента сокращается так же ритмично, как стучит дятел или как капли дождя бьют по крыше, то он умрет в течение четырех дней».

Суть измерения ВСР состоит в том, чтобы определить автономные влияния на синоатриальный узел, который способен вызывать колебания в нормальной длительности сокращений [29]. После продолжительной регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) анализируют интервалы RR и строят тахограмму: по оси Х откладывают количество интервалов RR, а по оси Y – частоту сердечных сокращений соответственно [32].

В клинической практике ВСР обычно оценивается при помощи суточного ЭКГ-мониторинга. Этот метод доступен и широко применяется, но имеет некоторые недостатки в качестве базового – большая длительность исследования и невозможность стандартизации по той же причине.

Стандартизированные тесты автономной функции (глубокое дыхание, прием Вальсальвы и ортостатические тесты) базируются на оценке промежутков времени, то есть анализе временных отличий сердечного ритма. Во время этой процедуры определяют средние значения и меру дисперсии статистического распределения только лишь интервалов RR. Это можно сделать как для конкретных временных сегментов, так и для всего периода измерения [32].

Кроме того, возможен анализ частотных промежутков. Для этого каждая секция ЭКГ дифференцируется на частоты, на которых она (ЭКГ) основывается при помощи математического алгоритма (быстрая трансформация Фурье) [35] и затем наносится на график [34]. Область под кривой соответствует анализу одной секции ЭКГ и обозначается как спектральная величина. Множественные секции ЭКГ образуют трехмерную структуру, объем которой соответствует кумулятивной спектральной величине [36].

Чтобы правильно выполнить спектральный анализ, требуется сигнал без помех. По этой причине необходимо корригировать артефакты и экстрасистолы. Поскольку такая коррекция влечет за собой потерю данных, то в каждом случае вариабельность интервала RR недооценивается [37]. Другим недостатком является то, что по причине различных технических свойств приборов для регистрации ВСР со спектральным анализом требуется сбор специфических референтных значений [38].

В целом, определяемый спектр делят на четыре частотных интервала, что позволяет оценивать симпатические и парасимпатические влияния на сердечный ритм [28, 39]. Клинические наблюдения показали, что высокочастотные компоненты в большей мере обусловлены влиянием блуждающего нерва [40, 41].

Некоторые авторы считают, что низкочастотный компонент модулируется симпатическими нервами [41-43]. Однако многочисленные публикации указывают на то, что имеют место и парасимпатические импульсы [30, 40, 44-45]. Физиологические корреляты ультранизких частотных регионов спектра все еще не изучены, хотя они составляют наибольшую часть (общей силы или мощности) [28]. В этот процесс могут быть вовлечены терморегуляторные механизмы, вазомоторные влияния и гуморальные процессы [49, 50]. Раньше изменение соотношения LF/HF объяснялось симпатическими влияниями и рассматривалось как прогностически неблагоприятный признак. В 1992 г. Bigger et al., изучив данные 715 пациентов, перенесших инфаркт, показали, что снижение мощности в зонах ULF и VLF и общего вольтажа (силы) связано с повышенным риском смерти [51].

Пока не ясно, какая из двух процедур предпочтительнее – стандартизированные тесты автономной функции по Ewing или спектральный анализ. Свою роль играют различные критерии, например временной фактор, особенности, связанные с госпитализацией и комплаенсом пациентов, и чувствительность методов для обнаружения КАДН. В экспериментах, сравнивающих спектральный анализ и стандартизированные тесты автономной функции, выявлена высокая корреляция полученных результатов (83%) [38]. Отличия, видимо, обусловлены большей чувствительностью спектрального анализа, который выявляет расстройства на ранних стадиях [51]. Кроме того, спектральный анализ является более простым и быстрым, менее стрессогенным методом для ежедневного рутинного использования. Результат несущественно зависит от желания пациента сотрудничать [38].

Клиническое значение уменьшения ВСР

Связь уменьшения ВСР и повышения заболеваемости, смертности не вызывает сомнений [52-54]. Ряд исследований выявил такую корреляцию с инфарктом миокарда [55] и хронической сердечной недостаточностью: уменьшение ВСР связывают с повышенной кардиальной смертностью, в частности вследствие фатальных аритмий [51, 56-61]. Более того, в большом проспективном исследовании с участием 808 постинфарктных пациентов была доказана связь ограниченной ВСР и неблагоприятного прогноза [57]. Смертность пациентов со средней девиацией сердечного ритма (СДСР) < 50 мс более чем в 5 раз превышала аналогичный показатель в группе лиц с СДСР > 100 мс. В контексте КАДН была показана связь уменьшения ВСР и повышенной смертности больных СД [6, 10, 15]. Тем не менее, сегодня достигнуто согласие касательно измерения ВСР лишь в двух клинических ситуациях – как предиктор риска после инфаркта и как ранний признак диабетической нейропатии [5, 28, 62].

Четкая патофизиологическая связь уменьшения ВСР и повышения смертности еще не вполне изучена. Видимо, нарушение автономного равновесия играет существенную роль. Исследования показали, что повышенная активность симпатической нервной системы связана с увеличением частоты сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть [27]. Подобным образом учащенный сердечный ритм при КАДН, возникающий вследствие раннего повреждения парасимпатических волокон, считается неблагоприятным прогностическим фактором [9]. Эта теория поддерживается исследованиями на животных, у которых парасимпатическая стимуляция существенно снижала кардиоваскулярный риск [63].

Как очень ранний и чувствительный индикатор неблагоприятного прогноза измерение ВСР применяется во многих некардиологических областях медицины [64-67]. В спортивной медицине ВСР используют для оценки физических возможностей и для оптимизации тренировок. Существенное снижение сердечного ритма связывают со значительным увеличением ВСР в высокочастотном диапазоне, что было показано в исследовании 13 здоровых, нетренированных лиц в течение 8-недельной фазы тренировок на велоэргометре [68]. Аналогичным образом пловцы, у которых ВСР была ниже во время тренировок, имели на соревнованиях худшие результаты [69].

ВСР подвержена влиянию ряда факторов. С возрастом способности автономной нервной системы ухудшаются, поэтому по мере старения снижаются соответствующие показатели кардиоваскулярных тестов [38, 70, 71]. Более того, ВСР колеблется в зависимости от сердечного ритма: днем компоненты LF и VLF являются доминирующими, а вечером вагусная активность доминирует в зоне HF [45]. Половые отличия противоречивы. Так, в исследовании Agelink [70], а также Evans et al. [72] парасимпатическая активность у женщин была выше, а симпатическая – ниже, чем у мужчин. Напротив, Ziegler et al. не смогли выявить каких-либо половых отличий при анализе временных и частотных факторов [71]. Стресс, эмоции, боль и другие субъективные факторы, равно как и уровень физической подготовки, влияют на ВСР [29, 68]. Это также справедливо в отношении целого ряда препаратов, действующих на автономную нервную систему (табл. 2).

Большое разнообразие факторов влияет на ВСР и ее измерение: это крайне чувствительный метод, но он не является селективным. При оценке ВСР следует, по возможности, избегать потенциально влияющих на нее факторов. Качественная подготовка пациентов и благоприятные условия для измерения являются частью этого процесса. Устройства, обеспечивающие удобную установку электродов и телеметрическую передачу информации, просто идеальны, так как позволяют помещать больных в отдельную тихую комнату.

Прогрессирование КАДН

На момент постановки диагноза уменьшение ВСР обычно явно выявляется у лиц с СД 2-го типа, что отражает асимптомный преддиабетический процесс, который развивался годы [3, 73]. Ни возраст, ни тип СД не являются лимитирующими факторами [3, 73-75].

Связь автономной невропатии и длительности течения СД до сих пор полностью не ясна [2]. В свете прогрессирующего течения заболевания симптомы и признаки автономной дисфункции у многих пациентов с СД 1-го и 2-го типов могут быть стабильными в течение нескольких лет [7, 11, 76]. Это подчеркивает необходимость методов надежной и объективной оценки, что позволило бы оценивать раннюю стратификацию риска [76].

Терапевтические подходы

Важной предпосылкой терапевтической интервенции является как можно более раннее выявление пациентов с КАДН, поскольку, вероятно, кардиоваскулярная денервация может быть обратимой на ранних стадиях [77].

Оптимизация метаболизма

На сегодняшний день оптимизация метаболизма является единственным эффективным лечением КАДН. Во Фремингемском исследовании было показано, что ограничение ВСР связано с существенным повышением гликемии натощак [78]. Этот феномен наблюдался как у больных СД, так и у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [79].

Более того, в трайле DCCT показано, что интенсивный контроль гликемии замедляет прогрессирование КАДН [11]. При сравнении пациентов, получающих интенсивную инсулинотерапию, с теми, которые получают обычную, выяснилось, что в последней группе сниженная ВСР встречается в два раза чаще (7 против 14%, р < 0,004). Однако в этом исследовании не определялся пороговый уровень HbA1C, который связан с риском развития осложнений СД [79]. Еще большее снижение риска достигалось путем мультифакторной интервенции. В связи с этим риск автономной невропатии может быть снижен на 60% путем интенсивного лечения гипергликемии, гипертензии и дислипидемии [81].

Другие подходы к лечению

Другие подходы к лечению в настоящее время дали лишь небольшой успех. Примером могут служить антиоксиданты, ингибиторы альдозоредуктазы и иАПФ.

Во время исследования с участием 73 пациентов с СД 2-го типа наблюдалось улучшение ВСР, определяемое автономными тестами после четырех месяцев терапии α-липоевой кислотой [82]. Напротив, позитивное влияние на ВСР оказывали лишь ингибиторы альдозоредуктазы – толрестат и эпелрестат [83, 84]. Также изучалось влияние иАПФ на ВСР, но результаты несколько неубедительны. В одном исследовании у пациентов наблюдалось существенное увеличение парасимпатической активности на фоне приема квинаприла, в другом – никаких значимых изменений после годичной терапии трандолаприлом [84, 85].

Использование кардиоселективных β-блокаторов может позитивно влиять на существующую вегетативную дисфункцию [2]. Например, дополнительный прием метопролола пациентами с СД 1-го типа на фоне терапии рамиприлом является высокоэффективным [86].

Клиническая важность мультифакторного влияния в улучшении кардиоваскулярных исходов у больных СД 2-го типа была показана в исследовании Steno-2 [87]. В этом трайле 160 пациентов с СД 2-го типа и персистирующей микроальбуминурией (ранний симптом микроваскулярного осложнения – нефропатии) получали интенсивную или обычную терапию в среднем в течение 7,8 года с последующим наблюдением в среднем в течение 5,5 года. Интенсивное лечение комбинацией препаратов и модификация образа жизни имели существенный благоприятный эффект в отношении сосудистых осложнений, смертей от всех причин и кардиальной патологии в частности. Как дополнение к противодиабетической терапии с большим успехом применялись иАПФ, статины, аспирин и β-блокаторы.

Результаты трайла EURODIAB указывают на то, что факторы риска развития диабетической (микроваскулярной) невропатии те же, что и макроваскулярных осложнений [88].

Перспективы

В пилотном проекте ETAPP (обследовано 895 пациентов с СД) показана возможность определения высокого кардиоваскулярного риска путем измерения ВРС [89]. Был произведен спектральный анализ ВСР во время выполнения модифицированного ортостатического теста (пациент 5 минут лежит, затем 5 минут стоит, затем опять 5 минут лежит). Плотность спектральной силы расценивалась в качестве анализируемого параметра [38]. Как и ожидалось, подтвердились данные Ziegler et al., согласно которым ВСР уменьшается с возрастом независимо от пола [71].

В интервенционном субисследовании ETAPP BMI выявлено, что гликемия натощак и уровень HbA1C существенно отличались в группах пациентов без нарушения ВСР, с незначительным и выраженным ее нарушением [90].

Howorka et al. для сопоставления спектральной силы и степени нарушения ВСР использовали зависимые от возраста, заранее определенные реферативные значения [37]. После анализа выяснилось, что 61% пациентов с СД имел нормальную ВСР, 33% – среднетяжелую, а 6% – тяжелое нарушение ВСР.

Важность оценки ВСР очевидна, но она редко используется для базовой оценки индивидуального кардиоваскулярного риска у пациентов с первично диагностированным СД 2-го типа. Основная проблема метода – это его цена. Разработка новых карманных компьютеров и дешевых устройств для диагностики АДН помогла бы существенно увеличить число пациентов, обследуемых на предмет значимых диабетических осложнений [91].

Далее предлагается диагностический алгоритм для пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа (рисунок).

В случае сниженной ВСР или при подозрении на ишемическую болезнь сердца необходимо кардиологическое обследование для того, чтобы опровергнуть (или верифицировать) этот диагноз и, если необходимо, назначить лечение. Такие пациенты относятся к группе высокого риска. Они требуют тщательного врачебного контроля и должны строжайшим образом соблюдать существующие рекомендации по лечению, особенно в отношении артериального давления, уровней липидов и HbA1C.

Выводы

Несмотря на то что КАДН хорошо изучена, она редко учитывается в клинической практике при стратификации сердечно-сосудистого риска. Тем не менее, исследования, такие как ETAPP, показали необходимость оценки пациентов, в особенности тех, которые не страдают нарушением гликемии и диабетической невропатией. Использование стратификации риска путем скрининга на предмет КАДН способствует ранней и успешной интервенции даже в отношении самой КАДН [92].

Литература

1. American Diabetes Association, American Academy of Neurology. Consensus statement: Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy // Diabetes Care 1988. – 11. – Р. 592-7.
2. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D. et al. Diabetic autonomic neuropathy // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – Р. 1553-79.
3. Pfeifer M.A., Weinberg C.R., Cook D.L. et al. Autonomic neural dysfunction in recently diagnosed diabetic subjects // Diabetes Care. – 1984. – 7. – Р. 447-53.
4. Ziegler D., Dannehl K., Mu..hlen H. et al. Prevalence of cardiovascular autonomic dysfunction assessed by spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses at various stages of diabetic neuropathy // Diabet Med. – 1992. – Vol. 9. – Р. 806-14.
5. Haslbeck M., Luft D., Neundo..rfer B. et al. Diagnose, Therapie und Verlaufskontrolle der autonomen diabetischen Neuropathie. Evidenzbasierte Diabetes-Leitlinie DDG. Deutsche Diabetes-Gesellschaft. 1. Auflage 2002.
6. Maser R.E., Mitchell B.D., Vinik A.I. et al. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes. A meta-analysis // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – Р. 1895-901.
7. Ewing D.J., Campbell I.W., Clarke B.F. The natural history of diabetic autonomic neuropathy // Q J Med. – 1980. – Vol. 49. – Р. 95-108.
8. Watkins P.J., Mackay J.D. Cardiac denervation in diabetic neuropathy // Ann Intern Med. – 1980. – Vol. 92. – Р. 304-07.
9. Schro..dter D. Diabetes mellitus. eine kardiovaskula..re Erkrankung. 1. Auflage. UNI-MED, Bremen 2002.
10. Ewing D.J., Campbell I.W., Clarke B.F. Heart rate changes in diabetes mellitus // Lancet. – 1981. – Vol. 317. – Р. 183-6.
11. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) // Diabetologia. – 1998. – Vol. 41. – Р. 416-23.
12. Kennedy W.R., Navarro X., Goetz F.C. et al. Effects of pancreatic transplantation on diabetic neuropathy // N Engl J Med. – 1990. – Vol. 322. – Р. 1031-7.
13. Kennedy W.R., Navarro X., Sutherland D.E. Neuropathy profile of diabetic patients in a pancreas transplantation program // Neurology. – 1995. – Vol. 45. – Р. 773-80.
14. Luft D. Praxisleitfaden der diabetischen Polyneuropathie. 1. Auflage. UNI-MED Verlag, Bremen 2000.
15. Ewing D.J., Campbell I.W., Clarke B.F. Mortality in diabetic autonomic neuropathy // Lancet. – 1976. – Vol. 1. – Р. 601-03.
16. Gerritsen J., Dekker J.M., TenVoorde B.J. et al. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease. The HOORN Study // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24. – Р. 1793-8.
17. Navarro X., Kennedy W.R., Aeppli D. et al. Neuropathy and mortality in diabetes: influence of pancreas transplantation // Muscle Nerve. – 1996. – Vol. 19. – Р. 1009-16.
18. Katz A., Liberty I.F., Porath A. et al. A simple bedside test of 1-minute heart rate variability during deep breathing as a prognostic index after myocardial infarction // Am Heart J. – 1999. – Vol. 138. – Р. 32-8.
19. Valensi P., Sachs R.N., Harfouche B. et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24. – Р. 339-43.
20. O’Brien I.A., O’Hare J.P., Lewin I.G. et al. The prevalence of autonomic neuropathy in insulin-dependent diabetes mellitus: a controlled study based on heart rate variability // Q J Med. – 1986. – Vol. 61. – Р. 957-67.
21. Clarke B.F., Ewing D.J., Campbell I.W. Diabetic autonomic neuropathy // Diabetologia. – 1979. – Vol. 17. – Р. 195-212.
22. Maser R.E., Pfeifer M.A., Dorman J.S. et al. Diabetic autonomic neuropathy and cardiovascular risk. Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study III // Arch Intern Med. – 1990. – Vol. 150. – 1218-22.
23. Cohen J.A., Jeffers B.W., Faldut D. et al. Risks for sensorimotor peripheral neuropathy and autonomic neuropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) // Muscle Nerve. – 1998. – Vol. 21. – P. 72-80.
24. Spallone V., Maiello M.R., Cicconetti E. et al. Autonomic neuropathy and cardiovascular risk factors in insulin-dependent and non-insulindependent diabetes // Diabetes Res Clin Prac. – 1997. – Vol. 34. – Р. 169-79.
25. Colhoun H.M., Francis D.P., Rubens M.B. et al. The association of heartrate variability with cardiovascular risk factors and coronary artery calcification: A study in type 1 diabetic patients and the general population // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24. – Р. 1108-14.
26. Simonson D.C. Etiology and prevalence of hypertension in diabetic patients // Diabetes Care. – 1988. – Vol. 11. – Р. 812-27.
27. Muller J.E., Tofler G.H., Stone P.H. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease // Circulation. – 1989. – Vol. 79. – Р. 733-43.
28. The Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing Electrophysiology [ESC and NASPE]. Heart rate variability . standards of measurement, physiological interpretation and clinical use // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – Р. 1043-65.
29. Esperer H.D. Physiologische Grundlagen und pathologische Aspekteder Herzfrequenzvariabilitat beim Menschen // Herzschr Elektrophys. – 1994. – Vol. 5 (suppl 2). – Р. 1-10.
30. Karemaker J.M., Lie K.I. Heart rate variability: a telltale of health or disease // Editorial Eur Heart J. – 2000. – Vol. 21. – Р. 435-7.

Полный список литературы, включающий 92 пункта, находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

Впервые опубликована в журнале Diabetes Vase Dis. Res, 2008, 5 : 3, 336-44.

Поделиться с друзьями: